药物中间体生产的GMP管理
GMP对生产管理的要求
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生产管理的几个术语
1、待包装产品：尚未进行包装但已完成所有其他加工工 序的产品。
2、待验：指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品 或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分， 在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行 决定的状态。
3、发运：指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操 作，包括配货、运输等。
10、物料：原料、辅料、包装材料、半成品和成品等。 11、物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际
产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。 12、污染：在生产、取样、包装或重新Байду номын сангаас装、贮存或运输
等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受 到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
4、这是现代药品质量的GMP概念，也是GMP所要达到的目 标，也正是解决药品质量不稳定的根本办法。
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生产管理的文件要求
1、GMP对生产管理的文件规定: 生产工艺规程、岗位SOP不得任意更改。如需更改时，应
按制定时的程序办理修订、审批手续。 2、生产工艺规程、岗位SOP的修订年限： 按公司《SMP DO 003公司各类文件起草、审核、批准、
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（二）工艺管理
（1）生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位SOP，不得 任意更改；
（2）称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字；
（3）生产过程中的中间体应符合质量标准作为上下工序 交接验收的依据。不合格品不得流入下一工序；
（4）生产过程应按工艺查证要求、质量监控点进行工艺 查证和监控，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录；
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02药品GMP检查指南---原料药
药品GMP检查指南原料药国家食品药品监督管理局药品安全监管司国家食品药品监督管理局药品认证管理中心一、机构与人员*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
1. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。
2. 独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人。
以文件形式规定的质量管理部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：2.1 所有原料药的放行和否决，外销的中间体的放行和否决；2.2 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；2.3 在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；2.4 确保各种重大偏差已进行调查并已解决；2.5 批准所有的质量标准和工艺规程；2.6 批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；2.7 确保进行内部审计（自检）；2.8 批准中间体和原料药的委托生产单位；2.9 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；2.10 审核并批准验证方案和报告；2.11 确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理；2.12 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；2.13 确保物料都经过适当的检测并有测试报告；2.14 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；2.15 对产品质量情况进行回顾及审核（ICH标准）。
3. 应以文件形式阐明的生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：3.1 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；3.2 按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；3.3 审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；3.4 确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；3.5 确保生产设施已清洁并在必要时消毒；3.6 确保进行必要的校准并有校准记录；3.7 确保厂房和设备的维护保养并有相应记录；3.8 确保验证方案、验证报告的审核和批准；3.9 对产品、工艺或设备的变更作出评估；3.10 确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。
中间体和原料药的指南
中间体和API的GMP技术规范ANVISA RDC n. 249, 2005 指南1. 范围1.1 中间体和API的生产厂家应保留当局授权和卫生许可证，巴西卫生监督局应定期对生产厂家的活动进行检查。
1.2 本规范提供了指导和规程，为确保质量，生产厂家应保证设施、方法、工艺、系统和控制适合中间体和API的生产，允许其用于药品的生产。
其包含适合于中间体和API的几种生产工艺的推荐，意味着化学合成、提取、发酵等的化学、物理和/或生物工艺将随着技术进步更新。
1.3 中间体和API的生产厂家应保证其产品为预期用途的产品，并符合已规定质量方针的鉴别、杂质和安全等的要求。
1.4 QA和QC的GMP方针和观念是相关联的，其强调对中间体和API生产和控制的根本的重要性。
1.5 生产厂家负责中间体和API的质量。
1.6 应有GMP实施的完整的证明，从工艺阶段开始，原料或中间体等能对最终产品质量产生重要的影响。
1.7 本规范适用于以下表格中突出步骤的生产工艺，但并不排除其他所述步骤特定控制的必要性。
（表1）2. 质量管理质量管理是规定和实施“质量方针”管理功能的一个方面，或是对质量的全球意向和相对方向，是公司上层管理表示和正式授权的。
2.1 总则2.1.1 质量应是公司全体员工的共同职责。
2.1.2 每个生产厂家应规定、记录、实施和坚持质量管理的有效体系，其涉及管理人员和适当的生产人员的积极参与。
2.1.3 质量管理体系应包含组织机构、程序、工艺和资源以及确保中间体和API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。
所有质量相关的事务应制度化和文件化。
2.1.4 质量部负责确保中间体和API 符合要求的质量标准并能用于预期目的。
表1 2.1.5 质量部必须独立于生产部，其职能包括质量保证（QA ）和质量控制（QC ）。
质量部可以由一个人或一个小组和部门组成，这取决于公司的结构和规模。
2.1.6 应授权专人负责中间体和API 的放行。
什么是医药中间体，几款重要的医药中间体
什么是医药中间体，几款重要的医药中间体什么是医药中间体医药中间体是一些用于原料药合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，不需要原料药的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于原料药的合成。
根据对最终原料药质量的影响程度，可分为非GMP中间体和GMP中间体。
非GMP中间体是指原料药起始物料之前的医药中间体；GMP中间体指在GMP （药品生产质量管理规范）要求下生产的医药中间体，即原料药起始物料之后的、在原料药合成步骤中产生的、在成为原料药前还会经历进一步的分子变化或者精制的一种物质。
几款重要的医药中间体1、1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性，使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线。
羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇。
国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品。
2、4-丙硫基邻苯二胺4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体，阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药，对人体和动物毒性低，是苯并咪唑类药物中药性最强地。
以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化;而水合肼还原易爆炸;因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可靠。
另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离。
3、α-亚甲基环酮α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活**物地活性中心，其含有α，β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体。
GMP药品生产质量管理规范
1967年WHO《国际药典》的附录中收载 1973年，日本提出了自己的GMP，1974年颁布试行 1977年第28届世界大会WHO确定GMP为法规
1978年，美国实施GMP
到目前为止，已有100多个 国家实行了GMP制度。
• 二、国内
过去“三检三把关”：
三检：自检、互检、专职检验
三把关：把好原、辅、包材关， 把好中间体质量关 把好成品质量关。
1988年 卫生部颁布《药品生产质量管理规范》
1993年中国医药工业公司修订《药品生产管理规范实施指南》
1995年，开始GMP认证工作。
湿件：人员
GMP—
硬件：厂房与设施、设备
软件：组织、制度、工艺、操作、卫生标准、
记 录、教育等。
GMP简史
一、国际
GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社会 发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。在此之 前，人类社会经历了12次较大药物灾难，特别是20世纪最大 的药物灾难“反应停”事件后引起公众的不安和对药品监督 的关心。
GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订
其主要的内容概括起来有以下几点： 训练有素的——生产人员、管理人员 合适的——厂房、设施、设备 合格的——原辅料、包装材料 经过验证的——生产方法
可靠的——监控措施
完善的——销后服务
• WHO指出：
•
GMP制度是药品生产全面质量管理的一个 重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差 错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程 度所规定的必要条件和最可靠的办法.。。
的GMP认证工作起到积极的推动作用。
药品生产质量必须符合的条件
药品生产质量管理规范
第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。 直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后 每年至少进行一次健康检查。
第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有 传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品 的生产。
人员卫生
第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质 量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、 更衣等事项进行指导。
第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工 作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气 洁净度级别要求相适应。
第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放
GMP的实施
药品生产质量管理规范（2010年修订）
中华人民共和国卫生部 令 第79号 2011年02月12日 发布 2011年03月01日 实施
GMP的实施
自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产 企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品生产质量管理 规范（2010年修订）》的要求。现有药品生产企业血液制 品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31 日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到《药品 生产质量管理规范（2010年修订）》要求。未达到《药品 生产质量管理规范（2010年修订）》要求的企业（车间）， 在上述规定期限后不得继续生产药品。
设计标准。 运行确认（OQ）：运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计
标准。 性能确认（PQ）：性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法
制药企业GMP实施指南
厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如 有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。
药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。 车辆的停车场应远离药品生产厂房。 生产废弃物的回收应独立设置。
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第三节 工艺布局及厂房
3.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用 于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的 通道。
4.人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁 净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁 净区空气洁净度的其他措施。
5.在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节 约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：
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第二节 药品生产区域的环境参数
（四）新鲜空气量
洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取
下列风量中的最大值：
① 非单向流洁净室总送风量的10%~30%，单向流洁净 室总送风量的2%~4%；
② 补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;
③ 保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40。
药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体 设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁 的生产环境的原则确定。
生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相 妨碍。
生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面 及运输不应对药品的生产造成污染。
药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。 对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和
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gmp是什么意思_gmp的含义及用法
gmp是什么意思_gmp的含义及用法GMP[,di:em'pi:]abbr. 药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice)【专业释义】药品生产质量管理规范【双语例句】Also support for arbitrary precision numbers will be added (using GMP), as the CLR has no support for them.同时，由于CLR并不支持任意精度的数字，因此还会增加这一功能(使用GMP)。
The world now has the means to rapidly diagnose malaria and treat it effectively” said Dr Robert Newman, Director of the WHO Global Malaria Programme (GMP).“当今世界掌握了快速诊断疟疾并对其进行有效治疗的方法，”世卫组织全球疟疾规划(GMP)主任RobertNewman博士表示。
The Moses Mabhid Stadium in Durban, designed by GMP Architekten, features an array of eco-worthy design features and it doesn’t hurt that it’s pretty amazing looking especially at night.德班的摩西马布达体育馆由GMP建筑师事务所设计，突出了一系列具生态价值的设计特色，同时并不影响它极为神奇的外观尤其在夜晚。
The main requirements that should be established in GMP of UHT plant are discussed in this paper.文章列举了超高温奶生产的GMP中的主要内容。
药品gmp管理制度
药品gmp管理制度一、总则为加强对药品生产过程的管理，保障药品质量安全，提高药品生产企业的GMP水平，制定本管理制度。
本制度适用于所有从事药品生产的企业，包括原料药、中间体、成品药等。
企业应当按照国家相关法律法规的要求，严格按照GMP要求制定相应的管理制度，确保药品质量符合相关标准。
二、组织体系1.企业应当建立健全质量管理组织机构，明确质量管理人员的职责和权限，确保质量管理人员具备相关的专业知识和技能。
2.企业应当建立质量管理部门，负责制定、执行和监督质量管理制度，负责质量管理文件的编制、审查和修订工作。
3.企业应当根据GMP要求建立相应的质量管理团队，确保相关人员具备专业知识和技能，能够正确有效地执行GMP要求。
三、场所建设1.企业应当建立符合GMP要求的生产场所，包括生产车间、仓库、实验室等，并根据GMP要求进行划分和布局。
2.企业应当建立相应的设施和设备，确保设施和设备的有效运行，保证生产过程的稳定性和可靠性。
3.企业应当建立相应的清洁和消毒程序，确保生产场所的清洁卫生，预防交叉污染。
四、人员管理1.企业应当建立健全人员管理制度，确保员工具有相关的专业知识和技能，能够正确有效地执行GMP要求。
2.企业应当加强员工培训，提高员工的质量意识和工作技能，确保员工能够正确有效地执行各项质量管理要求。
3.企业应当建立相应的奖惩制度，激励员工积极参与质量管理工作，确保员工的行为符合GMP要求。
五、质量管理1.企业应当建立健全质量管理手册，详细说明质量管理制度和相关程序，确保所有员工能够正确有效地执行GMP要求。
2.企业应当建立相应的质量控制程序，确保药品生产过程中每个环节的质量控制，包括原辅料的采购、生产过程的控制、成品的检验等。
3.企业应当建立相应的质量跟踪和溯源体系，确保药品生产过程的完整性和可追溯性，确保药品的质量安全。
六、记录管理1.企业应当建立完整的记录管理制度，确保药品生产过程中各个环节的记录完整、真实、准确。
药品生产质量管理规范(GMP)
药品生产质量管理规范(GMP)药品生产质量管理规范(GMP)根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，制定了本规范作为药品生产和质量管理的基本准则。
本规范适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。
机构与人员药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员职责应明确。
企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。
药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。
从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。
对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。
对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。
厂房与设施药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。
生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。
厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。
厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。
洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。
洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明，主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。