乳腺癌干细胞标志物的研究进展
乳腺干细胞与乳腺癌干细胞研究及其临床意义
・６・ 临床与实验病理学杂志Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２００８ Ｊ￣；２４（１）
乳腺干细胞与乳腺癌干细胞研究及其临床意义
张众，，李连宏，谢丰培
关键词：乳腺干细胞；乳腺肿瘤
中图分类号：Ｒ ７３７．９ 文献标识码：Ａ
文章编号：１００１—７３９９（２００８）ｏｌ一０ＯＯ６—０６
干细胞与癌干细胞分别是正常组织与癌组织中具自我
更新能力与级别（ｈｉｅｒａｒｃｈｙ）分化潜能的细胞。近年来这方
面所作研究的成果预示对干细胞与癌干细胞特性及其调控
机制的探明将使癌症临床诊断治疗发生革命性的变化。本
文就乳腺干细胞与乳腺癌干细胞研究及其临床意义作一简
要介绍。
１乳腺干细胞
１．１ 乳腺干／祖细胞的识别 现有对乳腺干／祖细胞识别的 方法包括：①超微分析：对啮齿类乳腺上皮的电镜分析所观
察到的小亮细胞（ＳＬＣ）被认为是干细胞和Ｉ级祖细胞，约占
上皮细胞总数的３％。②表型标记：列为正常乳腺干细胞免
疫组化标记的有Ｓｃａ一１，ＣＫ５／６，ＣＫ１９，Ｍｕｓａｓｈｉ，ｅｔ６ｉｎｔｅｇｒｉｎ（即
ＣＤ４９ｃｔ）．ＥＳＡ ／ＭＵＣＩ一，ＥＭＡ ／ＣＡＬＬＡ一，Ｂｍｉ一１及０ｃｔ４等。 这些标记阳性的细胞也包括非干细胞，如Ｓｃａ一１阳性细胞可
能含干细胞、祖细胞或许还有某些分化细胞。乳腺肌上皮前
体细胞与肌上皮也呈ＣＫ５阳性。③ＤＮＡ标记：注入标记
ＤＮＡ合成物前体的 Ｈ胸腺嘧啶核苷（ ＨＴｄＲ）或溴脱氧脲嘧
啶核苷（Ｂｒｄｕ）后，干细胞由于罕有核分裂，其ＤＮＡ可较长期
保留标记，以供脉冲追踪识别。如果间隔数周先后给小鼠注
射不同标记核苷，则可对保留首次标记核苷的干细胞与显示 第二次标记物的后代细胞加以辨别。④ｓＰ分析 ：细胞
膜上具有多药转运泵Ｂｃｒｐ的细胞可以排出外来有毒物质。 体外培养的乳腺干细胞由于表达Ｂｃｒｐ，能排除加入培养基中
的细胞毒性Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２而得以存活，它们与被毒杀的其它
细胞呈不同荧光着色。排除Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２的细胞被称之为
乳腺癌干细胞影响乳腺癌侵袭、转移的机制
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－８９７２．２０１３．１２．１１６ 乳腺癌干细胞影ｏｒ￣－％腺癌侵袭、转移的机制 程莉莉 中国医科大学七年制，辽宁沈阳１ １ ０００ 摘要 乳腺癌干细胞是乳腺癌组织中极少数具有自 我更新能力和多向分化潜能，能够提高肿瘤 发生几率的细胞亚群，在乳腺癌的发生发展 过程中发挥重要作用。手术、放化疗等传统 方法只能杀死非肿瘤干细胞，但而未被杀死 的乳腺癌干细胞仍具有高度的增殖和分化能 力，导致肿瘤的复发和转移。本文对乳腺癌 干细胞影响乳腺癌侵袭转移的机制做一综 述。 关键词 乳腺癌干细胞；侵袭；转移 乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿 瘤之一，其发病率和死亡率有逐年上升的趋 势，乳腺癌治疗后转移和复发是其治疗失败 的主要原因，这给乳腺癌的防治带来了极大 地挑战。随着研究的深入，人们提出了肿瘤 干细胞学说，认为肿瘤组织中仅有一小群细 胞具有无限自我更新能力和多向分化潜能， 产生不同表型的肿瘤细胞，在体内不断生长 并形成新的肿瘤。人类乳腺癌干细胞于２００３ 年首次得到分离…，更好的解释了乳腺癌的 侵袭及转移等问题。 １．乳腺癌干细胞概述 １．１乳腺癌干细胞的发现 ２００３年Ａｌ Ｈａｊｊ等…利用人类乳腺癌 细胞接种免疫缺陷动物模型首次在实体瘤 中证实了乳腺癌干细胞的存在。他们筛选 ＣＤ４４，ＣＤ２４作为乳腺癌细胞的表面标志， 利用流式细胞仪从ｌ例原发病灶，ｎ８例癌性 胸水中分离出不同表型的癌细胞，接种于免 疫缺陷（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）ｔ］，鼠体内，发现注射表 型为ＣＤ４４－或ＣＤ２４＋细胞的小鼠体内很 少有肿瘤形成，而具有ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ 标志的１００个乳腺癌细胞就可以在小鼠体内 形成肿瘤，并且新形成的肿瘤与原发肿瘤组 织病理学特征相似。 １．２乳腺癌干细胞的起源 乳腺癌干细胞究竟起源于何种细胞至 今仍无定论，人们普遍认为其起源于正常干 细胞 ，因为正常干细胞存在被激活的自我 更新机制，获得较少突变即有可能发生癌 变；而且干细胞生存周期长，容易积累致瘤 性基因突变。也有学者认为 乳腺癌干细胞 是已经分化的细胞在致癌因子作用下去分化 重新获得干细胞特性而形成的。另外一种学 说 认为，肿瘤干细胞可能是非肿瘤干细胞 经由上皮间质转换（ＥＭＴ）而来。Ｍａｎｉ等首 先证明ＥＭＴ和乳腺癌干细胞具有相关性， 他们发现诱导乳腺癌细胞ＥＭＴ可以使乳腺 上皮细胞获得干细胞特性，表现为ＥＭＴ细 胞中ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ样细胞数及体外培 养乳腺微球形成大量增加，表明ＥＭＴ可以 产生ＣＳＣ样细胞，体内试验也同样支持上 述结论。 １．３乳腺癌干细胞的表面标志 自从Ａｌ—Ｈ ａ Ｊ Ｊ首次分离鉴定出乳 腺癌干细胞以来，人们已经普遍接受 ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ作为乳腺癌干细胞的 生物学标志。乙醛脱氢酶１（ＡＬＤＨ１）也是 乳腺癌干细胞常用的识别标志。研究者 用 试剂标记乳腺癌细胞，并将其异种移植到 Ｎ０Ｄ／ＳＣＩＤ小鼠乳房中，发现ＡＬＤＨ１＋细 胞具有干细胞特性，只需５００个便可在小鼠 体内成瘤，而５万个ＡＬＤＨ１一细胞也不能形 成肿瘤。相对于普通乳腺癌细胞，高表达 ＡＬＤＨ １的ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ￣Ｌ腺癌细胞 致瘤眭更强。一管标记乳腺癌细胞表面标志 可以更加简便精准的筛选乳腺癌干细胞，但 是仍然有很多问题亟待解决。首先，并非所 有的乳腺癌都含有表达现有干细胞标志的细 胞亚群，那么，不含有已认知标志物的肿瘤 干细胞该如何识别？其次，有些表面标志广 泛存在于各种癌组织当中，乳腺癌干细胞缺 乏公认的特异性识别标志，不利于描述干细 胞在乳腺癌发生发展过程中的作用。 ２．乳腺癌干细胞的自我更新调控机制 参与乳腺干细胞自我更新调控的 信号途径主要包括ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ、 ＨｅｄｇｅｈｏｇｆｔｌＮｏｔｃｈ信号通路，他们与乳腺 癌的侵袭、转移密不可分。 Ｗｎｔ蛋白是一种能够影响细胞行为 的分泌性信号蛋白。无Ｗｎｔ信号时，胞 浆中的Ｄ—ｃａｔｅｎｉｎ与抑癌基因ＡＰＣ、ａｘｉｎ 及糖原合成酶激酶３（ＧＳＫ３）以复合物 形式存在。ＧＳＫ３能磷酸化ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ， 启动ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ的泛素化降解途径。Ｗｎｔ 蛋白与膜受体ｆｒｉｚｚ．１ｅｄ结合后激活Ｗｎｔ途 径， ＧＳＫ３活性受抑制，磷酸化Ｄ－ｃａｔｅｎｉｎ 能力下降，从而阻碍了ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ降解过 程，导致ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ大量累积。非磷酸化 的０一ｃａｔｅｎｉｎ进入细胞核与转录因子（如 ＴＣＦ／ＬＥＦ家族）相互作用，导致下游基因 （ｃ—Ｍｙｃ、 ｃｙｃｌｉｎＤ１等）的激活” 。一项 关于Ｗｎｔ信号途径在人类正常、癌前病变 及恶性乳腺上皮细胞基因表达的研究发现 ‘ ，Ｗｎｔ３ａ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ８／ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ４／ ＬＥＦ １／ｃ－Ｍｙｃ信号途径过表达在乳腺癌上 皮细胞恶性转化中发挥重要作用。 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号 传递受靶细胞膜上两 种蛋白受体Ｐｔｃ和Ｓｍｏ介导。当Ｈｈ蛋白与 Ｐｔｃｈ结合时，Ｐｔｃｈ活性受抑制，Ｓｍｏ被激 活，从而活化转录因子Ｇｌｉ蛋白，使其从蛋 白复合物中释放并转移到核内诱导目的基 因表达。研究者发现Ｈｈ信号途径在侧群 细胞ＳＰ及表型为ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ的乳 腺癌细胞群中ｍＲＮＡ＊Ｉ１蛋白水平呈高度表 达状态。而抑制Ｈｈ信号活性，ＳＰ细胞和 ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ￣ｍ胞增殖能力下降。这 表明Ｈｈ信号通路对于乳腺癌的发生发展具 有重大意义。 Ｎｏｔｃｈ信号途径与乳腺癌的发生和进展 也有着密切的关联。Ｍｉｎｇ Ｑｉｕ“ 等在对三 阴性乳腺癌小鼠的研究中发现，应用中和 抗体特异性抑制肿瘤Ｎｏｔｃｈｌ途径，可以明 １８４一 显抑制肿瘤生长。Ｎｏｔｃｈ信号对乳腺癌的调 控作用可能是通过诱导ＥＭＴ过程实现的， 研究表明激活上皮细胞Ｎｏｔｃｈ信号可以促 进ＥＭＴ发生，而下调Ｎｏｔｃｈ信号可以抑制 ＥＭＴ过程 。 ３．ｍｉｃｒｏＲＮＡ与乳腺癌干细胞 ｍｉＲＮＡ是一组非编码蛋白质的短序 列ＲＮＡ，通常的长度为２１—２３个核苷酸。 ｍｉＲＮＡ在转录后水平控制靶基因的表达， 功能性的ｍｉＲＮＡ蛋白复合体与靶ｍＲＮＡ 分子３’端非编码区域（３ｕ’ＴＲ）互补结合而干 扰该ｍＲＮＡ分子的正常翻译，从而调控大 多数生物学行为。５０％的ｍｉＲＮＡ基因位于 肿瘤相关的基因组区域或脆性位点，肿瘤细 胞与正常组织细胞的ｍｉＲＮＡ表达谱具有明 显差异“ 。２００４年，Ｃａｌｉｎ等首先报道了人 类乳腺癌染色体脆弱位点的ｍｉＲＮＡ表达发 生改变，表明ｍｉＲＮＡ在乳腺癌的发生发展 中有重要意义 。ｍｉＲＮＡ能够调控多种蛋 白质的表达，影响多个信号通路的活性，在 乳腺癌的侵袭转移过程中起到重要作用。 ３．１ ｍｉｃｒｏＲＮＡ调控肿瘤干细胞自我更 新 乳腺癌干细胞的自我更新调控机制涉 及许多信号通路，这些信号途径受到多种 ｍｉＲＮＡｓ的调节。研究发现 一 调ｍｉＲ一 １２５ｂ表达能够富集ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ￣Ｌ 腺癌干细胞，而抑￣ｉｌ］ｍｉＲ－１ ２５ｂ表达能够富 集非干细胞群。研究者使用ｐＭＳＣＶ质粒和 表达ｍｉＲ一１２５ｂ的ｐＭＳＣＶ—ｍｉＲ一１２５ｂ质粒 转染细胞系，结果发现含有ｍｉＲ一１２５ｂ的细 胞群中ＣＤ４４＋ＣＤ２４／ｌｏｗ细胞数量显著提 高，说明了ｍｉＲ－１２５ｂ￣ｇ够提高乳腺癌中肿 瘤干细胞的数量。并且ｍｉＲ一１ ２５ｂ能够增加 细胞群中乳腺微球体的形成。ｍｉＲ一１２５ｂ是 由Ｓｎａｉｌ（一种锌指转录因子，在乳腺癌干 细胞的ＥＭＴ过程中发挥重要作用）介导的 ｗｎｔ／Ｄ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ４途径转录激活的。 ｍｉＲ－１ ７—９２家族可以导致Ｈｈ信号途径 激活。ｍ 一１ ７—９２高表达调节Ｈｈ信号途径 已经在多种肿瘤中有所描述。Ｍ．Ｋａｓｐｅｒ等 在２００９年关于膀胱癌的研究中发现癌细胞中 高水平表达ｍｉＲ－１ ７－９２家族，并且Ｈｈ配体 基因￣ＮＧｌｉ诱导的靶基因（ＦＯＸＭ１，ＩＧＦ２， ＯＳＦ２，Ｈ１９，ａｎｄ ＳＰＰ１）表达上调“ 。几个 其他的ｔｂｍｉＲＮＡｓ涉及Ｈｈ信号途径的关键 调节部分，包括ｍｉＲ一３２６＊ｌｍｉＲ－３２４－５ｐ， 抑８１］Ｈｈ途径的跨膜蛋白受体ｓｍｏ，ｍｉＲ一 ３２４—５ｐ抑制Ｈｈ转录因子Ｇｌｉ一１蛋白” 。 ３．２ ｍｉｃｒｏＲＮＡ调控乳腺癌干细胞侵袭 转移 正常上皮依赖于细胞一细胞及细胞一细 胞外基质之间一群黏着分子的稳定表达而紧 密连接。癌细胞从原位向周围间质侵袭则需 下调这些粘附分子的表达，获得自由运动与 迁徒能力。一些ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣ｇ够抑制乳腺癌 细胞迁徙和向外侵袭，￣ＭｍｉＲ－２００家族。 ｍｉＲ一２００家族主要通过调控ＥＭＴ影响乳腺 癌干细胞的侵袭和转移过程。
Ki67在乳腺癌组织中的研究进展
２３５４ 河北医药２０１３年８月第３５卷第ｌ５期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，Ｖｏｌ ３５ Ａｕｇ Ｎｏ．１５
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０１３．１５．０６９
Ｋｉ６７在乳腺癌组织中的研究进展
闫山英 李海平 马力 张新计 张晓飞
【关键词】Ｋｉ６７；乳腺癌 【中图分类号】Ｒ ７３７．９ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１３）１５—２３５４－０３
乳腺癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）是在各种内外致癌因素的作用下，
乳腺导管上皮细胞失去正常特性而异常增生，超过自我修复的
限度，最后发生癌变的疾病。长期以来，肿瘤形态学是病理诊
断的“金标准”，是临床治疗的依据，但与细胞学相比，其诊断结
果受观察者主观因素的影响较大。近年来，随着分子生物学技
术的发展，乳腺癌的研究也取得了很大的进展，一些癌细胞标
志物已经应用于临床，他们具有很高灵敏度和特异度。分子标 记物的广泛的应用，使乳腺癌的生物学行为反映的更加清晰，
在良恶性疾病的鉴别及早期诊断、有效指导个体化治疗及准确
判断预后等方面发挥重要的作用。细胞的异常增殖与乳腺癌
的发生、发展有关，细胞核抗原Ｋｉ６７是增殖细胞相关的核抗
原，近年来人们已通过检测Ｋｉ６７来反映乳腺癌细胞的增殖活
性，从基因水平来研究乳腺癌的生物学特性。
１ Ｋｉ６７的发现及命名
Ｋｉ６７抗原是１９８３年由Ｇｅｒｄｅｓ等人确定的，他们首次利用
霍奇金淋巴系ＩＡ２８细胞核对小鼠进行免疫，制备出了Ｋｉ６７抗
体。由于当时的实验地点为德国的城市ｋｉｅｌ，并且由于Ｋｉ６７抗
体所用的组织培养板编号是６７号，故被命名为Ｋｉ６７…。
２ Ｋｉ６７的分子结构及定位
Ｋｉ６７是一种大分子蛋白质，存在于细胞核内，由两条肽链
组成，相对分子量分别为３４５ ｋＤａ和３９５ ｋＤａ。１９９３年，Ｓｃｈｌｕｔｅｒ
等 得出其氨基酸序列，发现他包含有４０个弱的和１Ｏ个强的
探讨乳腺癌干细胞的表型特征和生物学特性-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文
探讨乳腺癌干细胞的表型特征和生物学特性-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文
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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，也是女性病死率最高的肿瘤，占女性恶性肿瘤 人数的 14%。乳腺癌干细胞的存在使乳腺癌难以治愈。乳腺癌干细胞除具有癌细胞的特征外，还具有普通干细胞所具有的特征，如自我更新、多向分化、增生潜能等，并且具有高致瘤性、转移性、耐药性等特点。因此，探讨乳腺癌干细胞的表型特征和生物学特性，在此基础上建立针对乳腺癌干细胞的治疗技术和策略，对乳腺癌的治疗具有重要意义。
1 乳腺癌干细胞的表面分子标记
不同的肿瘤干细胞具有不同的表面分子标记，根据这些表面分子标记可以进行肿瘤干细胞的分选。乳腺癌干细胞的主要表面分子标记如下。
1． 1 CD44+CD24－ / lowCD44+CD24－ / low是目前乳腺癌干细胞公认的表面标记分子。2003 年 Al-Hajj 等用流式细胞仪首次从乳腺组织中分离出具有该特殊表面标志的细胞，将 100 个 CD44+CD24－ / low细胞注入非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺小鼠( nonobese
diabetic/severe combined immu-nodeficient，NOD / SCID) 体内，即可生成肿瘤。将小鼠体内生成的这些肿瘤细胞分离后再接种到小鼠 脂肪垫中，发现仍然可继续成瘤，其致瘤活性增加 10 ～ 50 倍。生成的肿瘤细胞经分离传代，发现其自我更新能力及成瘤能力均不变，而且新生成的肿瘤细胞与原发灶中细胞表型一致，同时也含有其他混合表型的非致瘤细胞。这充分表明含有CD44+CD24－ / low表型的乳腺癌细胞具有肿瘤干细胞特征。
1． 2 CD133+2008 年，Wright 等分离出 CD133+细胞，将 50 ～100 个 CD133+细胞接种于 NOD/SCID 小鼠体内，可快速生成肿瘤。然而，将经过不断传代的这群细胞接种于NOD /SCID 小鼠体内，发现随着传代次数的增加，其在 NOD /SCID 小鼠体内肿瘤形成率及生长速度均降低。这是关于CD133+作为乳腺癌干细胞表面标记分子的首次报道。
基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展
中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第6期 2011–02–05出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research February 5, 2011 Vol.15, No.6
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
1103基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展 任 远1，李泽桂2 Progress in the clinical treatment based on breast cancer stem cells Ren Yuan1, Li Ze-gui2 Abstract BACKGROUND: Tumor stem cell plays an important role in the occurrence, development, metastasis and recurrence of tumor. However, due to conventional treatment cannot eliminate breast cancer stem cells, breast cancer stem cells have been assumed to be the origin of treatment failure in breast cancer. OBJECTIVE:To clarify the biological characteristics of breast cancer stem cells and the curative effects of targeted therapy for breast cancer by some drugs targeting, and then provides some advice for developing treatment strategies that may improve survival rate of breast cancer patients. METHODS: The articles related to the maker of breast cancer stem cells and identification, new drug for the targeting treatment of breast cancer stem cell from PubMed database between January 2000 and August 2010 were retrieved by the computer with the key words of “breast cancer, cancer stem cells, therapy” in English. Literatures were limited to English language. The literatures included clinical research, basic research, and reviews. A total of 204 literatures were obtained from the computer screen, repetitive researches were excluded, and 33 documents of them were involved for further analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Breast cancer stem cells are the first identified cancer stem cells in solid tumor. Breast cancer stem cells have been isolated successfully by many kinds of strategies, and biological characteristics are gradually studied deeply. Self-renewal and differentiation of breast cancer stem cells are regulated by microenvironment and many signaling pathways. Targeted therapy of breast cancer stem cells is gradually becoming the focus of tumor targeted therapy study. Ren Y, Li ZG. Progress in the clinical treatment based on breast cancer stem cells.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(6):1103-1106. [ ] 摘要 背景：肿瘤干细胞在肿瘤的发生、发展、转移和复发等方面发挥着重要的作用。由于常规疗法无法消灭乳腺癌干细胞，故乳腺癌干细胞已被假定为乳腺癌治疗失败的根源。 目的：阐明乳腺癌干细胞的生物学特性及一些乳腺癌靶向治疗药物的疗效，为制定提高乳腺癌患者生存率的治疗方案提供一些建议。 方法：应用计算机检索PubMed数据库2000-01/2010-08有关乳腺癌干细胞的标志物与鉴定、新型药物针对乳腺癌干细胞靶向治疗方面的相关文献，检索词为“breast cancer，cancer stem cells，therapy”，限定文章语言种类为English。检索文献包括临床研究、基础研究及综述类文章，初检得到文献总计203篇，排除重复性研究，保留33篇文献进一步分析。 结果与结论：乳腺癌干细胞是第一个在实体瘤中被鉴定的肿瘤干细胞，人们采用多种策略成功分离出乳腺癌干细胞，对其生物学行为的认识正逐渐深入。乳腺癌干细胞的自我更新、分化等特性受到微环境和许多信号转导通路的调控。如何靶向治疗乳腺癌干细胞，最终根治乳腺癌，正逐渐成为肿瘤靶向治疗研究的一个热点。 关键词：乳腺癌；肿瘤干细胞；放疗耐受性；化疗耐受性；靶向治疗 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.06.034 任远，李泽桂．基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(6):1103-1106. [ ] 0 引言 致癌剂、遗传因素和细胞微环境共同作用于干细胞，引起生长调控途径中某些分子发生改变，造成细胞的过度增殖，可能是肿瘤发生的始动因素。作为一类来源于干细胞的、具有无限自我更新潜能并通过种植到生物体内形成与原发灶相似的异质性肿瘤的细胞，肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)在肿瘤的发生、发展、转移和复发等方面发挥着重要的作用[1]。最近研究发现，在乳腺癌、脑癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等血液和实质性肿瘤中均有肿瘤干细胞的存在[2]。随着乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells，BCSCs)首次成功从人类实质瘤中分离及抑制BCSCs药物的发现，针对BCSCs进行临床治疗已成为肿瘤学研究的热点与前沿，有望成为未来根治癌症的突破口。 1 资料和方法 1.1 资料来源 由第一作者于2010-08进行检索，检索PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm. /PubMed) 2000-01/2010-08的相关文1The Fourth Student Team, 2Department of Pharmacognosy, College of Pharmacy,Third Military Medical University of ChinesePLA, Chongqing 400038, China Ren Yuan, The Fourth Student Team, College of Pharmacy, Third Military Medical University of ChinesePLA, Chongqing 400038, China renyuan364@163. com Correspondence to: Li Ze-gui, Doctor, Professor, Department of Pharmacognosy, College of Pharmacy,Third Military Medical Universityof Chinese PLA, Chongqing 400038, China Received: 2010-09-03Accepted: 2010-11-01 解放军第三军医大学，1学员旅四队，2药学院生药学教研室，重庆市400038 任远，男，湖南省石门县人，汉族，解放军第三军医大学在读学士，主要从事肿瘤靶向治疗方面的研究。renyuan364@ 通讯作者：李泽桂，博士，教授，解放军第三军医大学药学院生药学教研室，重庆市400038 lizegui@ 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号: 1673-8225(2011)06-01103-04 收稿日期：2010-09-03修回日期：2010-11-01(20100903014/G·L) 任远，等．基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展
乳腺干细胞自我更新相关信号通路研究进展
第２０卷第１期
２０１３年３月 天津农学院学报
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＴｉａｎｊｉｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖ＿０１．２Ｏ，Ｎｏ．１
Ｍａｒｃｈ，２０１３
文章编号：１００８—５３９４（２０１３）０卜００４１—０５
乳腺干细胞自我更新相关信号通路研究进展
李吉霞，葛秀国，刘新峰，王轶敏，丁向彬
（天津农学院动物科学系，天津３００３８４）
摘要：乳腺干细胞是来源于乳腺组织的一种成体干细胞，具有自我更新和定向分化潜能。乳腺干
细胞对乳腺的发育和功能维持具有重要作用。近年来发现，乳腺干细胞与乳腺癌的发生也有密切联
系。多条信号通路对乳腺干细胞的自我更新与分化起着重要作用，这些通路包括Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ和
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ通路等。了解这些信号通路的调控机制对乳腺干细胞、乳腺发育以及乳腺癌的研究均有重
要意义。本文就近年来该方面的进展做一综述，以期为本领域相关研究提供参考。
关键词：乳腺干细胞；Ｗｎｔ；Ｎｏｔｃｈ；Ｈｅｄｇｅｈｏｇ；信号通路
中图分类号：￥８１４．８ 文献标识码：Ａ
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ Ｍａｍｍａｒｙ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ
ＬＩ Ｊｉ—ｘ／ａ，ＧＥＸｉｕ－ｇｕｏ，ＬＩＵＸｉｎ－ｆｅｎｇ，１ ＮＧ Ｙｉ—ｍｈ７．ＤＩＮＧＸｉａｎｇ－ｂｉｎ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＴｉａｎｊｉｎＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，￣ａｎｊｉｎ ３００３８４，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｍｍａｒｙ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＭａＳＣｓ）ａｒｅ ｋｉｎｄ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｍｍａｒｙ ｔｉｓｓｕｅｓ．ａｎｄ ｈａｖｅ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＭａＳＣｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｎｅｔｉｏｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｓｅｖｅｒａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ＭａＳＣｓ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍａｉｎｌｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｗｎｔ，Ｎｏｔｃｈ ａｎｄ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｉｔ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌｍｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｆ ｍａｍｍａｒｙ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ．Ｓｏ，ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｉｔ ｉｓ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ ＳＯ ａｓ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｓｏｍｅ ｈｅｌｐ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｒｙ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｉｅｌｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍａｍｍａｒｙ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ；Ｗｎｔ；Ｎｏｔｃｈ；Ｈｅｄｇｅｈｏｇ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ
肿瘤标志物CA15-3、CEA和CA125与乳腺癌关系的研究进展
第２９卷第３期
２ ０ １ ２年６月 医学研究与教育
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｖｌ０１．２９ ＮＯ－３ Ｊｕｎ．２０ｌ２
肿瘤标志物ＣＡ１５—３、ＣＥＡ和ＣＡ１２５与乳腺癌关系的研究进展
史春云’，王淑仙 ，冯惠清
（１．保定市儿童医院，河北保定０７１０５１；２．河北大学附属医院，河北保定０７１０００）
摘要：乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，早发现、早治疗是保障乳腺癌患者生活质量、降低其病死率的关键。现 综述肿瘤标志物ＣＡ１５—３、ＣＥＡ和ＣＡ１２５在乳腺癌诊断和预后评估中的研究进展，以期为临床医生提供信息。 关键词：乳腺癌；ＣＡ１５—３；ＣＥＡ；ＣＡ１２５ 中图分类号：Ｒ４４６．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７４—４９０Ｘ（２０１２）０３—００４９—０４
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，近年来，乳腺癌的发病逐年升高，占全身各种肿瘤的７％～１０％ｔ”，已成
为女性发病率最高的恶性肿瘤 。早发现、早治疗是保障乳腺癌患者生活质量、降低其病死率的关键 ，
对乳腺癌预后评估有重要意义圈。如何早期发现乳腺癌、如何针对其治疗进行有效的评估、如何对其预后 进行评估以及如何早期发现肿瘤术后的复发，已越来越成为众多学者关注的焦点。
随着医学的不断发展，肿瘤标志物早已用于临床，为临床医生提供重要的信息（如动态观察肿瘤
的发病、恶化、好转以及有无复发和转移等）。近２Ｏ年来，有一些指标如端粒酶ｌ６】、ＣＡ１５—３、ＣＡ１２５和
ＣＥＡ等在临床治疗活动中得到广泛应用，现就其在乳腺癌中的研究进展进行综述。
１ 血清ＣＡ１ ５—３与乳腺癌的关系
１９８２年和１９８４年陆续发现两个单克隆抗体，一种是人乳脂肪微粒外膜的小鼠抗体，编号为１ １５Ｄ８；
另一种是由人转移性乳腺癌中提取的富含膜组成所制备的单克隆抗体，编号为ＤＦ３，故临床上以此两种
抗体所识别的癌抗原称ＣＡ１５—３ｌ７】。
ＣＡ１５—３最早从乳腺癌细胞中发现，包括三个区，分别为膜区、细胞内区和富含糖基的细胞外区， 可被１ １５Ｄ８和ＤＦ３等膜抗体识别，在多种腺癌的癌细胞内存在，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌及胰腺癌等。
BRCA1与乳腺癌的研究进展
BRCA1与乳腺癌的研究进展
李小刚;王家宏
【期刊名称】《包头医学院学报》
【年(卷),期】2012(028)005
【总页数】4页(P130-133)
【作 者】李小刚;王家宏
【作者单位】包头医学院第一附属医院普外二科,内蒙古,包头,014010;包头医学院第一附属医院普外二科,内蒙古,包头,014010
【正文语种】中 文
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，发病率呈逐年上升的趋势，在国内多个大中城市中，它已成为威胁女性健康的恶性肿瘤首位死因。BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)是遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感基因，Miki等［1］在1994年首次成功地将其定位和分离。经过国内外学者大量的研究发现，BRCA1的基因结构和功能异常与乳腺癌的发生发展有着密切的关系，可作为一种肿瘤抑制因子而发挥作用，是目前发现的与乳腺癌发生相关的关键的抑癌基因［2］。乳腺癌可分为遗传型乳腺癌和散发型乳腺癌两种，遗传型约占5%，散发型占95%。在全部乳散发性腺癌中，BRCA1基因突变者只占约5%～10%，但在遗传性乳腺癌患者中却占60%～80%［3］。据调查，约2.5% ～5%的乳腺癌、10%的早发性乳腺癌、40% ～50%的遗传性乳腺癌、90%的乳腺、卵巢癌家系可以用生殖细胞BRCA1基因突变来解释［4］。本文就BRCA1与乳腺癌的最新研究进展综述如下。
1 BRCA1结构与功能
BRCA1基因定位于人类染色体17q21，长约100 kb，含有5 592个碱基对，24个外显子。其中22个外显子具有编码功能，可转录出7.8 kb mRNA，编码含1
863个氨基酸、分子量为180～220 kD的蛋白质，以常染色体显性遗传的方式传递。BRCA1蛋白具有3个重要的特征性结构:(1)N－端的锌指结构域，即DNA结合区;(2)C－端的BRCT基序;(3)中间部位的Rad51结合区。三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。BRCA1在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡、转录活化与抑制等多种生物学途径中都起重要作用［5－8］。BRCA1蛋白质的结构特征显示:BRCA1能与许多抑癌蛋白基因相互作用，共同发挥抗癌作用。研究表明，BRCA1编码蛋白在正常乳腺上皮细胞核内起重要的转录调控作用，它在调节细胞周期，抑制增殖，促进分化，诱导凋亡、修复DNA损伤及维持基因组的完整性等方面发挥着重要作用，是细胞周期中重要的负调控子。
乳腺癌分子生物学预后标志物的研究进展
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上皮间质转化与乳腺癌的研究进展
上皮间质转化与乳腺癌的研究进展
屈洪波
【摘 要】在肿瘤演进中,原发性肿瘤中的一些细胞再次激活调控胚胎发育被称之为上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的潜在途径,使得上皮细胞获得间质细胞特征,更易发生侵袭和转移.EMT的异常激活与高侵袭基底型乳腺癌相关,提高了细胞生存能力、获得干细胞潜能及增强其侵袭转移能力,EMT化的癌干细胞对常规治疗更具有抵抗性.本文总结了与EMT相关的调控因子及癌干细胞在乳腺癌进展中的作用.%During cancer progression, some cells within the
primary tumor may reactivate a latent embryonic program known as
epithelial-mesenchymal transition (EMT). Through EMT, epithelial cells can
acquire the mesenchymal traits that seem to facilitate invasion and
metastasis. Aberrant activation of EMT is associated with the highly
aggressive basal-like breast cancer and confers increased cell survival,
stem-like properties, and migratory and invasive capabilities. The cancer
stem cells derived from EMT are more resistant to many conventional
cancer therapies. The purpose of this review was to summarize the