常染色体显性多囊肾基因突变研究进展
多囊肾PPT课件--常染色体显性遗传型多囊肾
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临床表现
• 1.肾脏体积增大 两侧肾病变进展不对称，大小有 差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有 很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较 硬。 • 2.肾区疼痛 为其重要症状，常为腰背部压迫感或 钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。疼痛可因体力活 动、行走时间过长、久坐等而加剧，卧床后可减 轻。肾内出血、结石移动或感染也是突发剧痛的 原因。
常染色体显性遗传型多囊肾
常染色体显性遗传型多囊肾（ADPKD) 是一种十分常见的遗传病，发病率约 为1/1000-1/400.常染色体显性遗传型 多囊肾除累及肾脏外，常伴肾外囊肿， 如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿等。
多囊肾术后实体病理
发病机制
• 目前已经发现2个常染色体显性遗传型多囊肾致病基因， 即adpkd1和adpkd2.分别定位于16号染色体的短臂 （16p13.3）和4号染色体的短臂（4q21-23），其编码蛋 白产物为多囊蛋白-1（PC-1）和多囊蛋白-2（PC-2）。 其中adpkd1突变导致的常染色体显性遗传型多囊肾患者 占85%，而其余大多为adpkd2突变所致。adpkd2所致多 囊肾病较adpkd1起病晚，发生终末期肾衰竭迟，但两者 病理改变相似，因此有学者提出PC-1和PC-2之间存在相 互作用。此外约40%患者无明确家族遗传史，提示其基因 突变可能与环境等因素有关。
辅助检查
• 血常规、尿常规、便常规、肝功、肾功、 血糖、血脂、电解质、C反应蛋白、凝血五 项、内生肌酐清除率、心电图、胸部正位 片、肝脏肾脏彩超 • 肾损十项、肾脏CT、肾脏ECT、淋巴细胞 亚群、免疫五项、自身抗体系列
• 成年型多囊肾一般在成年早期出现症状， 常以血尿、高血压或肾功能不全发病，腹 部触诊可发现较大的多囊肾。肾功能多呈 缓慢进行性减退，高血压、梗阻或肾盂肾 炎，是加速肾功能损害的重要原因。常染 色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾发病于婴儿 期，临床较罕见，多在婴儿期死亡，极少 数轻症者可活到成年。本病贫血程度常较 其他原因引起的尿毒症贫血轻，其原因是 肾脏的囊肿一般能生成促红细胞生成素。
杨霓芝教授治疗常染色体显性遗传型多囊肾的临证经验
-名医经验荟萃-杨霓芝教授治疗常染色体显性遗传型多囊肾的临证经验** 本课题为国家重点研发计划项目（No.2018YFC1704100,2218YFC1704102）;国家中医药管理局——杨霓芝全国著名老中医药专家传承工作室资助项目（No.国中医药人教育便函[221/] 167号）① 广州中医药大学第二附属医院,广东省中医院（广州51/122）② 中国人民解放军南部战区空军医院（广州510060）△通讯作者林文秋① 王子燕② 包 崑① 侯海晶① 杨霓芝①“常染色体显性遗传型多囊肾病（ADPKD ）的发病率约为1/402 -1/1 002,是十分常见的一种单基因的 遗传性肾病⑷。
其临床可见双肾多发性进行性肾脏 囊泡充液、泌尿系感染和持续性高血压等特征，由于缺少有效的治疗手段，大多数患者最终发展成为终末 肾 病 肾 肾 治疗宀7。
ADPKD 病变除累及肾脏外，还可引起肾外囊性病变，如肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩 室和颅内动脉瘤等并发症[5]0杨霓芝教授是广州中医药大学博士研究生导师，博士后合作教授同时也是 全国名老中医药专家学术继承工作指导老师,从事临床医教研40余年，长期潜心于慢性肾脏病的诊治,临床经验丰富，疗效显著。
笔者有幸随杨师研习，所获 匪浅，现将杨师治疗多囊肾的经验及个人体验整理如下，以飨同道。
1病因病机的认识根据疾病的特点分析，本病属于中医积聚范畴。
本病的形成多因先天禀赋不足,加之劳倦过度，饮食不节,情志不舒，或感受六淫之邪,致肝脾受损,气机 失调，气血阴阳平衡失调，气血阴阳平衡失调，脏腑功能混乱，导致血瘀内停及湿浊内阻;湿浊日久凝结成 痰，痰瘀交阻，搏结于肾,渐而成为积聚（囊肿）o 杨霓 芝教授认为“气虚血瘀湿阻”为本病的基本病机。
“虚”、“瘀”与“湿”均贯穿本病的始终。
后期脾肾气虚日久及阳，开合不利,瘀血、水湿及浊毒之邪潴留在 体内，则可出现“\闭”、“关格”等症。
2中医治疗切入点根据疾病发展阶段分层，确定中医药分层治疗的目标。
常染色体显性遗传多囊肾一家系15例
文章编号 ： ０ １ ４—２ １ （０ ８ ０ ０ ５ ０ ０ １３ ２０ ）３— １ ８— ４
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１８・ ５
ห้องสมุดไป่ตู้
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常染 色体显 性遗传 多囊 肾一家 系 １ ５例
段 晓星 ， 夏 丽华 ， 张 国光 ， 梦雅平 ’
ｇ ｅ ｉｇ ａ ． ｓｌｔ ： ｉ ｅ ｄ ｎ ｎ ｍｅ ｔ ｒｅ ｄ ａ ｒ ｍ Ｒｅ ｌｌｓ Ｓ ｘ ｍ ｎ ａ ｉｅ ｗｏ ｎ ｗｉ ＡＤＰ ｗｅｅ ｉ ｃ ｏ ｄ ｗｉ ｅ ｌ ｗ ｆｉ ｈ ｒｔｎ ｅ ｎ ｈ Ｋ ｒ ｎ ａ ｃ ｒ ｔ ｔ ａ ｏ ｎ ｅ ｉａ ｃ ｈ ｈ
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临床多囊肾病理、临床表现、诊断及治疗要点.docx
临床多囊肾病理、临床表现、诊断及治疗要点多囊肾具有遗传性（PKD1.和PKD2基因突变），由于多囊肾可分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，后代是否会得多囊肾和父母的基因病变类型有关。
对于常染色体显性多囊肾病，子代患病率为50%o对于常染色体隐性多囊肾病，父母为致病基因携带者，子代患病率为25%.另外，尚有25%多囊肾患者无遗传史，由自身PKD基因突变导致。
虽然叫多囊肾，但多囊肾是一种全身性疾病。
有报道称，多囊肾是一种遗传性结缔组织疾病，从而累及全身多系统（常见的是多囊肝和颅内动脉瘤）。
其中，随着年龄的增加，多囊肝和颅内动脉瘤的发生率也逐渐增加。
再次强调的是，对于多囊肾患者，颅内动脉瘤是患者早期死亡的主要原因，一定要检查有没有合并颅内动脉瘤，以防止患者脑出血及死亡的发生，这是很多临床医生容易忽视的问题。
多囊肾多囊肾指双肾广泛形成多发性囊肿，随着年龄增长，囊肿进行性长大，最终破坏了正常的肾脏结构和功能，导致肾功能下降。
其发病率在1/1000到1/100之间，至少50%的患者可进展至终末期肾脏病。
临床表现多囊肾与颅内动脉痛多囊肾患者颅内动脉瘤的发生率约为10%~40%,比正常人群的发病率高10~20倍。
PKD基因在维持血管正常结构和功能中发挥重要作用，颅内动脉掩的发生主要由于PKD基因变异所致。
PKD基因突变导致血管壁结构异常从ifιj导致颅内动脉瘤的发生。
另外，多囊肾患者常合并肾性高血压，这也加速了颅内动脉瘤的形成和发生发展。
与普通人群相比，多囊肾患者伴发的颅内动脉瘤破裂出血风险是否会提高尚需进一步研究。
但有研究表明，对于家族中存在脑出血史的多囊肾患者，其颅内动脉痛破裂出血的风险明显增加。
在治疗上，多囊肾患者伴发的颅内动脉瘤和普通人群一样，分为随访保守治疗和手术治疗∙°需要注意的是，多囊肾患者的颅内动脉瘤术后容易且发，需要定期评估。
多囊肾诊断多囊肾的诊断首选超声检查，对于没有明确家族史或典型肾脏影像学表现的患者，需结合基因检测明确诊断；对于家族中有多囊肾的患者，需要定期复查肾脏彩超及肾功能、尿液检查、头颅MRI+MRA.心脏彩超等。
常染色体显性遗传性多囊肾治疗方法
常染色体显性遗传性多囊肾治疗方法及营养保健字数：2542来源：中国保健营养·2013年5期字体：大中小打印当页正文【摘要】目的：探讨成人型多囊肾囊液成份组成及更合理的治疗方法及保健营养。
方法：对104例多囊肾进行506个囊肿抽吸后硬化，对囊液成份进行分析。
优先治疗的顺序是：合并感染的囊肿→压迫肾门的囊肿→压迫段动脉的囊肿→合并出血的囊肿→向肾外凸出压迫腹膜的囊肿→容积最大的囊肿。
少吃蛋白，多吃维生素及矿物质.少量饮水，适当运动。
结果：成人型多囊肾若不合并出血和感染，其囊液成份和血清相似。
仅有背部不适的患者，抽吸后症状缓解，氮质血症期患者对肾门处囊肿抽吸后Ccr 64.3%进入代偿期，血肌酐69%进入代偿期，压迫段动脉供血的囊肿治疗后93%的患者血压下降。
合并感染的囊肿，抽吸后患者体温下降，全身使用抗菌素后，血象回复正常。
同时对囊液成份进行了分析并和尿液进行了鉴别。
结论：没有合并感染和出血多囊肾的囊液和血清相似，含有微量元素、糖、蛋白等，和尿液有明显区别。
这是鉴别肾小盏局限性扩张和囊肿的主要区别。
多囊肾的治疗方法，传统的表面切去多囊肾囊壁的顶部减压以及按照大小进行治疗的方法值得商榷，按照囊肿位置，囊肿的性质，以及囊肿所起副作用的优先顺序更为合理。
保健营养比不合理的治疗更重要.【关键词】多囊肾；保健营养；治疗【中图分类号】R473.6 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0513-02常染色体显性遗传性多囊肾的囊肿极多，无论是手术还是穿刺引流并硬化治疗均不能根除，因为多囊肾是在胚胎发育过程中，肾小管与集合管间联接不良，分泌的尿液排出受阻，肾小管形成潴留性囊肿[1]。
囊肿对肾实质和段动脉及其分支以及回流系统的压迫，进一步加快了肾功能的损害[2]。
成人型多囊肾手术切去囊表面的囊壁顶部，减轻囊肿对肾实质的压迫，是早期治疗多囊肾的主要方法，中晚期治疗的方法主要是肾移植[3]。
成人多囊肾PKD1和PKD2
基因定位
目前已知ADPKD突变基因主要有两个，命名为PKD1和PKD2， 分别占ADPKD患者的85%和15%。第3个基因(PKD3)可能存在， 仅在几个家族中发现，尚未在染色体上定位和克隆。
基因 PKD1
ADPKD基因，转录及翻译产物
染色体定 位
16p3.3
基因长度 （Kb）
52
外显子数 目 46
基因诊断
ADPKD的基因诊断主要包括以下几种方法。
➢ 直接检测基因突变 :根据PKD1和PKD2基因外显子核苷酸序列设计 PCR引物，扩增后直接测定DNA序列，或进行凝胶电泳、高压液相 层析，检出异常条带或者异常峰，经测序检出突变基因。
➢ 限制性片段长度多态性分析（RFLP）:是基因组DNA上某些等位基 因在不同个体间发生部分位点变异，经同一种限制性内切酶酶切 后，出现相对分子量不同的同源片段的现象，这些同源片段在群 体中呈现多态性，随着微卫星DNA的应用，RFLP已逐渐被取代。
➢ 常见并发症:泌尿系感染和结石。 ➢ 肾外表现：肝、脾、胰腺、卵巢囊肿形成，肝囊肿最常见，
及心脏瓣膜异常、结肠憩室、颅内动脉瘤等非囊性病变。
成人多囊肾
多囊肾合并胰腺囊肿
多囊肾合并多囊肝
临床诊断
ADPKD的临床诊断标准包括主要标准和次要标准。 ➢ 主要标准：1.肾脏皮质弥漫散布充满液体的囊肿；2.
明确的多囊肾病家族遗传史。 ➢ 次要标准：1.多囊肝；2.肾功能衰竭；3.腹壁疝；4.
心脏瓣膜病；5.胰腺囊肿；6.脑动脉瘤；7.精囊腺囊 肿；8.眼睑下垂。
2项主要标准+1项次要标准= ADPKD 第1项主要标准+3项以上次要标准= ADPKD
此外，ADPKD的诊断还需结合家族遗传病史、影像学检
婴儿型多囊肾家系PKHD1基因的突变分析
婴儿型多囊肾家系PKHD1基因的突变分析郭小艳;王志红;廖娟;周春燕;王鸿;耿丹明;兰风华【摘要】目的对1个婴儿型多囊肾家系的致病基因PKHDI进行突变分析. 方法先证者母亲怀孕两次,胎儿均在围产期死亡,且两次胎儿彩超结果相似,符合多囊肾改变.提取先证者父母及其他成员外周血基因组DNA,PCR扩增PKHD1基因编码区并进行序列测定；找到突变后,对相应PCR产物进行酶切鉴定或变性高效液相色谱分析,以证实突变. 结果先证者家系成员序列分析表明,其父和祖母PKHD1基因第59外显子存在杂合突变(c.9901G＞T),其母和外祖母PKHD1基因第53外显子存在杂合的缺失突变( c.8317delG).两个突变均导致mRNA提前出现终止密码子. 结论发现两个新的PKHD1基因突变；若胎儿同时遗传了这两个突变,将导致婴儿型多囊肾的发生.【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2012(004)004【总页数】6页(P227-232)【关键词】婴儿型多囊肾;PKHD1基因;基因突变;突变分析【作者】郭小艳;王志红;廖娟;周春燕;王鸿;耿丹明;兰风华【作者单位】福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)临床遗传与实验医学科,福建,福州350025;福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)临床遗传与实验医学科,福建,福州350025;福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)临床遗传与实验医学科,福建,福州350025;福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)临床遗传与实验医学科,福建,福州350025;南京军区福州总医院超声诊断科,福建,福州350025;南京军区福州总医院超声诊断科,福建,福州350025;福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)临床遗传与实验医学科,福建,福州350025【正文语种】中文常染色体隐性多囊性肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）是一种严重的遗传性肾肝疾病，典型者在婴儿期发病，因此，ARPKD通常又被称为婴儿型多囊肾病。
常染色体显性多囊肾病(ADPKD)梅奥分型
TKV：肾脏总体积
常染色体显性多囊肾病(ADPKD)梅奥分型
分类
亚类
描述
TKVபைடு நூலகம்增长率
典型
1A
双肾囊肿弥漫分布，不同程度取代肾组织。囊肿对TKV影响较一致。
＜1.5%
1B
1.5%～3.0%
1C
3.0%～4.5%
1D
4.5%～6.0%
1E
＞6.0%
非典型
2A
单侧分布：肾囊肿仅弥漫分布于单侧肾脏，肾脏体积明显增大。对侧肾脏体积正常，无或仅有1～2个囊肿；
节段分布：肾囊肿位于单侧或双侧肾脏的一极，其余肾组织正常；
非对称分布：肾囊肿弥漫分布于一侧体积明显增大的肾脏，对侧肾脏囊肿数量少(3～9个)，囊肿体积不超过TKV 30%；
不匀称分布：双肾囊肿弥漫性分布，不典型囊肿取代少部分肾组织，囊肿数≤5个，但囊肿体积≥50% TKV
2B
单肾获得性萎缩：囊肿弥漫分布于单侧肾脏，肾体积中重度增大，对侧肾脏获得性萎缩；
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[基金项目]山东省自然科学基金资助项目(Y 2002C 12)。
・综述与讲座・常染色体显性多囊肾基因突变研究进展刘 征,丁克家(山东省立医院,山东济南250021)[关键词] 遗传性疾病;多囊肾疾病;基因突变[中图分类号] R 69211 [文献标识码] A [文章编号] 10022266X (2006)2120090202 常染色体显性多囊肾病(AD PKD ),又称成人型多囊肾病。
据国外文献报道,到60岁时大约有50%的患者出现终末期肾衰竭。
该病为单基因遗传病,存在遗传异质性。
目前已知的引起该病的突变基因可能有3个,分别为PKD 1基因、PKD 2基因、PKD 3基因。
其中85%患者由PKD 1基因突变引起[1],约15%患者由PKD 2基因突变引起。
PKD 3基因由于少见,研究不多,故至今尚未定位克隆。
1 PKD 1基因PKD 1基因定位在第16号染色体短臂1区3带3亚带(16p 1313),总跨度约53kb ,由46个外显子组成,其转录的mRNA 长度1411kb ,编码的多囊蛋白产物称为PC 1。
PKD 1基因的近端区域(16p 1311)含有三个同源基因位点(H G 2A 、H G 2B 和H G 2C ),与PKD 1基因同源性极高。
PKD 1基因的35～46外显子为单拷贝区,1～34外显子由于存在同源基因出现3次核苷酸重复,这给基因测序和突变检测带来了极大困难。
为此,不同实验室采用了多种不同方法,包括蛋白截断实验(PT T )、变性梯度凝胶电泳(D GGE )、单链构象多态性分析(SSCP )、高压液相色谱法(DH PL C )及直接测序法。
每种方法各有利弊,PT T 无法检测没有造成蛋白异常终止的错义突变;D GGE 由于需要在电泳前在产物两次加上一对GC “夹子”,增加了操作难度;SSCP 虽然简便,但存在5%～30%的漏检率;DH PL C 需要专门的仪器设备;直接测序虽然检出率较高,但花费较大。
目前为止,共发现突变288个,其中77个错义突变(2617%)、68个无义突变(2316%)、86个缺失突变(2919%)、29个插入突变(1010%)、25个剪接突变(817%)、3个复合突变(1%)。
PKD 1基因没有明显的突变热点,单拷贝区89个,多拷贝区199个,虽然多拷贝区突变数是单拷贝区的2倍,但由于其长度是单拷贝区的4倍,因此其突变发生率仍较单拷贝区低,其原因可能是由于单拷贝区检测的研究开展较多的原因,有70%以上的文献单独或同时检测单拷贝区。
在46个外显子中,第3、9、14、30、33外显子从未检测到突变,其原因不明。
同时,在PKD 1基因上存在一定突变温区,其中外显子15上检测到59个突变,占总突变数的2015%;外显子23发现20个突变,占总突变数的619%;外显子44～46共发现39个突变,占突变总数1315%。
大部分突变都只在单一家系内发现,但有31个突变在不同家系出现,其中Q 4041X(12259C 2T )在7篇不同国家的文献中被发现,其原因可能是该序列为GCCTA GGCCCA ,由于存在非完全匹配的重复序列GCCTA 和GCCCA ,易导致滑脱错配引起突变。
而Q 4010X (12239C 2T )被发现5次[1～5],Q 4124X (12508C 2T )出现4次[2,4,6,7]。
以上3个多次出现的突变均出现在外显子44～45。
2 PKD 2基因PKD 2基因定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4q 22223),长度68kb ,由15个外显子组成,转录的mRNA 长度514kb ,编码的多囊蛋白产物称为PC 2。
虽然其外显子1的GC 含量很丰富,给扩增带来一定困难,但由于没有同源序列且长度较短,因此很多研究已经对其全长进行了检测,最常用的检测方法为单链构象多态性分析(SSCP )与异源双链分析。
目前为止,已发现突变72个,其中3个错义突变(411%)、24个无义突变(3313%)、24个缺失突变(3313%)、10个插入突变(1319%)、9个剪接突变(1215%)、2个复合突变(218%)。
PKD 2基因也没有突变热点。
所有研究中未发现外显子3、9、15突变,而外显子4、5、6区域虽然只占全长的2412%,却分布了4013%的突变(29 72),具体原因不明。
同样,大部分突变都只在单一家系内发现,只有R 417X 、R 464X 、Y 762X 、R 845X 、1335in s 4、1443delT 、2152del A 、I V S 5+1G 2A ,分别在不同文献或不同家系重复出现。
3 基因突变与表现型联系研究发现,PKD 2基因突变所致疾病的严重程度较PKD 1轻,出现症状的年龄要比PKD 1型晚10～20a ,平均在65～70岁发病。
而且,有些PKD 2型患者终生不发病,因此部分研究认为其发病率可能要高于现在的估计[8]。
Ro ssetti 等[9]对80个家族的324例多囊肾患者进行的研究,发现进入肾功能衰竭期的年龄与性别无关,与突变位点有关而与突变类型无关,研究发现致病突变在5′端的患者症状要比在3′端重,进入终末期肾衰竭的平均年龄分别为53、56岁(P =01025),9山东医药2006年第46卷第21期在60岁时肾功能良好率分别是1819%、3917%。
Pei等对PKD2基因的突变位点与患者进入肾功能衰竭期的年龄进行了研究,结果发现突变位点、类型均与疾病的临床表现无关,致病突变在5′端患者的症状与在3′端者差别无统计学意义。
但H ateboer等[10]的研究得出了不同的结论,认为进入肾衰的年龄与突变位点没有明确的联系,但对于其他症状如高血压、血尿、肾结石及尿路感染存在一定影响。
多囊肾的另一个显著特点是遗传异质性。
不同家族间,不同患者的临床表现均存在较大差异。
H ateboer等[11]对10个南威尔士的PKD1大家系进行研究,发现不同家族在生存率、肾功能稳定时间及高血压的发病率上均有显著性差异。
而PKD2型也表现出同样的遗传异质性,提示多囊蛋白1和多囊蛋白2均存在多个功能区域,并不是所有的基因突变均导致全部编码产物的失活,可能只是影响多囊蛋白的部分功能。
随着“二次打击”模型的提出,尽管还存在争议,但至少可部分解释家族间的遗传异质性。
随着研究的深入,人们发现囊肿的形成除需要基因突变外,还需要体细胞突变甚至其他因素。
此外,除了PKD基因,还存在其他基因影响着疾病的进程。
由于其与肿瘤的形成较类似,也有人称其为伪装的瘤。
总之,随着对多囊肾病分子和细胞水平的研究,以及动物模型研究的进展,该病的病理生理和发病机制日益明朗。
随着更多调节基因的发现,可能会找到新的方法阻止囊肿形成。
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