乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播研究

乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播研究

乙型病毒性肝炎(HBV)是全球广泛流行的一种传染病，我国属于高流行区域，严重危害人民健康，并影响着社会经济的发展。我国的乙肝传播途径中，40％的HBV感染是经母婴垂直传播，因此研究其阻断对乙肝的控制具有重要的意义。

1乙型肝炎的流行状况

病毒性肝炎在全球和中国都是一个严重的公共卫生问题。全球目前约有3.5亿人为乙肝慢性携带者，其中40％的人将最终转归为肝硬化或肝细胞癌。我国是乙肝病毒(HBV)感染的高发地区，据1992年全国病毒性肝炎流行病学调查的结果，人群乙肝表面抗原携带率(HBsAg)为9.75％，乙肝病毒总感染率为57.63％。约40％携带HBV的母亲可将病毒传染给其婴儿，新生儿感染HBV后，90％～95％发展成为慢性携带状态。

世界卫生组织资料显示，全球近21％与乙肝相关的死亡，其感染发生在围产期，且新生儿感染HBV成为慢性携带者的比例高达90％，推荐预防的重点人群是婴幼儿，中国的策略是优先保证新生儿。中国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，从2002年起正式纳入免疫规划，采取这些措施后，乙肝疫苗的预防接种已取得了显著的成效；陈园生等利用2002年多阶段随即整群抽样方法在31个省采集儿童血清标本24994份，进行中国儿童乙型肝炎疫苗预防接种效果分析，结果与1992年中国病毒性肝炎血清流行病学调查结果(HBsAg阳性率10.25％，HBV感染流行率46.87％)相比，3～12岁儿童HBsAg阳性率、HBV 感染流行率分别下降了57.75％、37.91％，接种乙肝疫苗儿童下降明显，未接种乙肝疫苗儿童变化不明显。

近年来，我国政府不断加强乙型肝炎的预防控制力度，制定了以预防接种为主的综合预防控制策略，2004年全国计划免疫评审，2001～2003年出生儿童的乙肝疫苗全程接种率达到85.45％。由此可以推断我国的HBV感染率会逐渐得到控制。

2乙肝母婴传播

2．1 HBV母婴传播方式HBV母婴传播的方式有宫内传播、产时传播、产后传播3种方式。一般认为产时和产后感染是母婴传播的主要方式，其中绝大多数经产时传播所致。产时感染主要是分娩时母血经过胎盘微细伤口进入胎儿血循环、胎儿吞入羊水和阴道分泌物所致。产后感染主要是接触母亲唾液及母乳喂养而引起，另外也与含大量病毒的母亲经血污染环境有关。引起宫内感染主要有血源性和细胞源性两条途径，早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成，使胎盘血管破损，母血混入胎血而感染。

2．2阻断乙肝病毒母婴传播的措施目前，国内外普遍认为接种乙肝疫苗和HBIG是阻断乙肝病毒母婴传播的最有效方法，按2005年12月10日中华医

学会肝病分会和感染病学分会联合制定的《慢性乙肝防治指南》意见，对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后.24h内接种乙肝疫苗，并在出生后24h内尽早注射乙肝免疫球蛋白，最好在出生后12h内，剂量>100IU，同时在不同部位接种10μg重组乙肝疫苗(酵母)或20μg重组乙肝疫苗[中国仓鼠卵母细胞(CHO细胞)]，可显著提高阻断母婴传播的效果，保护率可达91.2％，单用疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8％。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第二针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组乙肝疫苗(酵母)或20μg重组乙肝疫苗。

HBIG是乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价免疫球蛋白，属被动抗体。其中抗HBs抗体可与HBs抗原结合形成抗原抗体复合物，同时激活补体系统，增强体液免疫，清除HBV，降低母血中病毒含量，防止和减少正常细胞感染，减少HBV在体内的复制。

国内外大量研究表明，采取乙肝免疫球蛋白联合接种乙肝疫苗阻断HBV母婴传播的措施效果显著，并广泛使用。但即使采取这些阻断措施，仍有部分母婴传播阻断失败，即免疫失败。免疫失败是指按照目前国际通用的0、1、6月方案接种乙肝疫苗全程免疫或联合应用HBIG后，婴儿的抗-HBs始终阴性或达不到保护滴度(抗-HBs<10IU/L)或同时出现HBsAg、抗-HBs阳性或血清HBV-DNA阳性者。

2．3免疫失败原因

2．3．1免疫低无应答医学界普遍认为，乙肝疫苗免疫接种不应答现象是由一些后天因素造成，如接种疫苗的剂量、接种位置及途径、性别、年龄、体重、免疫缺陷、免疫抑制剂所选用的免疫方案活乙肝病毒极微量的潜伏感染等因素相关，所以在针对免疫无应答对象所采取的措施有增加乙肝疫苗免疫剂量与次数；变更接种途径，改用皮内注射；更换疫苗，与低剂量白细胞介素联合注射等。

2．3．2免疫逃逸由于预防接种形成的免疫压力，会使HBV原毒株发生变异，产生免疫逃逸现象。多数学者认为HBIg介导的免疫压力有助于产生HBV原毒株的变异，同时认为S基因突变与HBV的免疫逃避、持续感染、越过免疫屏障垂直感染胎儿或新生儿、或越过免疫屏障感染移植后的肝脏以及抗HBe 阳性的长期病毒携带状态有关。另一方面，HBIg所介导的免疫压力对免疫逃避株有选择作用，这种选择作用就是中和了野生型毒株，使少量的变异株成为优势株得到稳定存在。一旦失去这种压力。野生型毒株又会变成优势株。人们主要是在通过接种HBV疫苗或，和注射HBIg的婴儿体内发现了跨越免疫屏障的免疫逃避株的。目前随着疫苗的广泛使用，促使HBV发生变异的免疫压力增大，变异发生的机会增加，但是对变异株只能检出一部分，还有部分HBsAg(-)HBV感染者不能被发现，这将给乙肝的控制带来一定的困难。

3近年来研究动向

90年代中后期对乙肝病毒母婴传播的阻断研究倾向于宫内感染及孕期阻断

措施上，在HBIG的使用上也无明确的指导意见，各地使用HBIG的时间、频次、剂量都各不相同，所得的结果也各不相同。近年来，国际上比较关注乙肝病毒的S基因，认为S基因病亦是导致HBV基因序列多样性的重要原因，它与乙肝的各种临床表现有密切的关系。

3．1 HBIG的应用研究1977年首次用于治疗HBsAg阳性患者后，HBIG 作为被动免疫制剂被广泛应用于保护急性暴露、易受感染者、预防慢性乙型肝炎伴肝硬化行肝移植者术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染，或作为联合被动、主动免疫中的被动免疫制剂，用于保护HBsAg阳性母亲所生新生儿，阻断母婴传播。目前临床上应用的HBIG是血源性的多克隆抗体，但来源有限。HBIG在母婴阻断方面的应用国家尚无明确的技术规范，以往的研究结果也存在差异，主要有两种倾向，一种认为乙肝病毒母婴传播主要是由宫内感染引起，这部分学者主张在孕晚期使用HBIG阻断；另一种认为乙肝病毒母婴传播主要是由产时和产后引起：主张在儿童出生后及时采取使用大剂量乙肝疫苗和HBIG联合的阻断措施。

庄辉提出在我国给孕妇注射乙肝免疫球蛋白临床应用效果只是“理论推断”，并无临床试验，孕期使用乙肝免疫球蛋白无益。

3．2 S基因的研究近几年，由于研究技术领域的不断前进，国内外对乙肝病毒的S基因研究较多，大多研究结果认为大剂量使用HBIG有可能导致免疫逃逸现象的产生，HBV突变株抗原变异而逃脱机体的免疫监视时，成为抗-HBs出现后HBV持续存在的常见原因。

刘崇柏，苏崇鳌提出中国非常规使用HBIG有可能催生大量HB&Ag变异株，对中国现行疫苗会产生负面影响。应对使用HBIG的孕妇和其子女“a”表位决定簇的变异和对HBIG使用的规范化进行研究，以纠正当前的混乱局面。国外许多研究证实了HBsAg变异株的存在。Ludek等认为，由于被动免疫所用的HBIg 一般不是来源于自然感染的供者，而是来源于HBsAg疫苗人工免疫的供者。所以该HBIg不含针对变异性表位的中和抗体，不足以阻止变异性毒株从母亲向婴儿传播。要阻断变异株的传播，则需要在HBIg中添加针对变异株的抗体成分。

3．3乙肝疫苗使用剂量现我国进行预防接种用的乙肝疫苗普遍是5μg/支，部分地区对母婴阻断采取10μg/支或更大剂量的乙肝疫苗。周玉霞等对300例不同年龄易感者使用不同剂量乙肝疫苗接种后免疫效果观察后认为免疫效果与剂量的大小无关，而与年龄等因素相关。李志群等对不同剂量乙型肝炎疫苗免疫效果研究5μg、10μg、20μg不同剂量疫苗免疫存在明显区别，结果显示免疫效果与疫苗剂量间呈正相关，提示增加剂量或加强免疫可提高阳转率。

目前对不同剂量乙肝疫苗在阻断乙肝母婴传播效果的研究结果不一，且增大疫苗或HBIG剂量及频次对HBV变异的影响尚不明了。为此有必要在乙肝母婴阻断上作进一步的研究。

4小结

我国是HBV的高流行区，每年有20万以上的婴儿被携带HBV的母亲感染，其中女性又成为新的传染源，感染下一代，所以，阻断乙肝病毒母婴传播对全人群的乙肝控制具有极其重要的意义。

乙肝病毒母婴传播是乙肝传播的重要途径，各种阻断措施的研究方法、结果各异，部分研究领域上存在分歧，国家无统一的阻断技术规范，同时，在母乳喂养、分娩方式、医院级别与内感染控制、检测方法、检测试剂等多方面因素与乙肝母婴阻断关系的研究还不够深入。为此，国家应尽快制定统一的乙肝病毒母婴传播技术规范，我们还需对其传播机制及阻断措施及经济效益与社会效益作进一步的研究，为我国乙肝控制策略的制定提供科学依据。