靶向递药系统白蛋白纳米粒的研究进展
安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｎｔａ￣ｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３ Ｏｃｔ；１７（１０） ・１６４９・ 靶向递药系统白蛋白纳米粒的研究进展 王梦迪 ，何广卫 （１．安徽中医药大学，安徽合肥２３００３１；２．合肥医工医药有限公司，安徽合肥２３００５９） 摘要：白蛋白纳米粒作为一种新型制剂，显示出独特的靶向肿瘤机制，且本身具有可生物降解、无毒、无抗原性、病人耐受等特点 而表现出良好的应用前景。该文通过对白蛋白纳米粒国内外研究近期文献的归纳整理，较为系统的介绍了白蛋白纳米粒及其 制备工艺、质量评价、药代动力学研究等。 关键词：白蛋白纳米粒；肿瘤靶向；制备工艺；质量评价 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＷＡＮＧ Ｍｅｎｇ—ｄｉ ．ＨＥ Ｇｕａｎｇ．ｗｅｌ （１．Ａｕｈｕｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｈｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ ２３００３１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｈｅｆｅｉ Ｙｉｇｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｅｆｅｉ ２３（１３５９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｓ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｅｃａｕｓｅ ｉｔ ｈａｓ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔａｒｇｅ－ ｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｌｓｏ ｉｔ ｉｓ ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ，ｎｏｎ—ｔｏｘｉｃ，ｎｏｎ－ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ａｎｄ Ｗｅｌｌ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｃｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ｑｕａｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ，ｅｔｃ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；ｑｕａｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 在肿瘤的治疗过程中，传统给药剂型靶向性较差，不能高 效富集于治疗区域，且在转运过程中药物被代谢、分解，仅有 少部分药物可以到达肿瘤病灶，致使药物的利用率下降，疗效 发挥受到阻碍…。近年来，人们寻找各种新型定位给药方 法，如纳米粒，旨在实现药物在肿瘤局部最大限度的高浓以发 挥高效，同时对正常组织的影响最大可能地降至最小。 以纳米粒作为药物载体是药学领域一个新的研究热点， 它具有粒径小、比表面积大、黏附性能好等特性，容易透过血 管壁进入靶组织间隙，增加药物与肿瘤接触时间与接触面积。 由于比表面积大，溶解性能好，纳米粒作为药物载体能大大 基金项目：十二五国家“重大新药创制”科技重大专项项目（Ｎｏ ２Ｏ１２ＺＸ０９４Ｏ１０ｏ６） 作者简介：王梦迪，女，硕士研究生 通信作者：何广卫，男，博士，研究方向：药物新剂型与新制剂，Ｅ—ｍａｉｌ： ｈｇｗｈｉｐｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 提高药物的生物利用度，形成较高的局部浓度，从而提高疗 效，降低花费。在保证疗效的前提下，可减少给药剂量，减轻 或避免毒副反应，并提高药物的稳定性。目前常见的纳米粒 制剂包括：脂质体、微乳、白蛋白纳米粒等，其中静脉注射的脂 质体会很快被网状内皮系统清除，微乳中表面活性剂含量较 高，易产生不良作用。面对上述的缺陷，越来越多的研究者将 目光转向新的领域——白蛋白纳米粒，来寻找肿瘤靶向给药 的新突破。 白蛋白基于本身所具有的可生物降解、无毒、无抗原性、 病人耐受等特点，已受到研究工作者的重视，更成为药学研究 中一个极具生命力的研究方向 。肿瘤组织中富含半胱氨 酸的酸性分泌蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｉｄｉｃ ａｎｄ ｒｉｃｈ ｉｎ ｃｙｓｔｅｉｎｅ， 简称ＳＰＡＲＣ），功能类似白蛋白受体，能专门吸引和黏附白蛋 白，因此设计将抗肿瘤药物包裹于白蛋白中，ＳＰＡＲＣ能特异 性地吸附含有药物的白蛋白并聚集在肿瘤细胞上，从而提高 了局部药物浓度，增强对肿瘤的杀伤能力 Ｊ。 ［１１］Ｗｅｃｈｓｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｃ，Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｋｅｎｎｅｙ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ｏｖｅｒｅｘ－ ｐｒｅａｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａＩｍｎａｒｙ ａＩｌｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆｈｙ－ ｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２ＯＯ５，２４：４０９４—４１００． ［１２］Ｂｉａｎｅｏ Ｃ，Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，Ｄｅ Ｌｕｃａ Ａ，ｅｔ ８１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｉｐｔｏ・１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅＵｓ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ ｕｓｉｎｇ ａｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ４：ｆｉｐｔｏ．１ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉａｌ，２００２，１９０（１）：７４—８２． ［１３］Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ Ｇ，Ｈａｙ ＥＤ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌｓ ｃａｎ ｌｏｓｅ ｐｏｌａｒｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｍｉｇｒａｔｉｎｇ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９８２，９５（１）：３３３—３３９． ［１４］Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｂｉａｎｅｏ Ｃ，Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎ— ｓｉｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｓｈｎｄ ｆｒｏｍ ＭＭＴＶ—Ｃｒｉｐｔｏ一１ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００４，２０１（２）：２６６—２７６． ［１５］Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｂｉａｎｃｏ Ｃ，Ｒａａｆａｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｔｒｉｎ一１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒ￣ｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｅＨｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，２００５，１１８：４６３３—４６４３． ［１６］Ｚｈｏｎｇ ＸＹ，Ｚｈａｎｇ ＬＨ，Ｊｉａ ＳＱ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ａｎｄ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｅ－ｅａｄｈｅｒｉｎ ｗｉ山ｔｕｍｏａｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２ＯＯ８，５２：５６０—５６８． ［１７］Ｇｏｎｇ ＹＰ，Ｙａｒｒｏｗ ＰＭ，Ｃａｒｍａｌｔ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｉｐｔｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌｌ Ｊ １．Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２ｏｏ７，３３：４３８—４４３． ［１８］Ｓｈｕｋｌａ Ａ，Ｈｏ Ｙ，Ｌｉｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｐｔｏ－１ ａｌｔｅｒｓ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａ－ ｔｉｏｎ ｖｉａ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｂｅｔａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，６：５０９—５１６． ［１９］Ｇｒａｙ ＰＣ，Ｓｈａｎｉ Ｇ，Ａｕｎｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｐｔｏ ｂｉｎｄｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ（ＴＧＦ—ｂｅｔａ）ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００６，２６：９２６８—９２７８． ［２Ｏ］Ｗｅｃｈｓｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｃ，Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｋｅｎｎｅｙ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｃｒｉｐｔｏｄ ｏｖｅｒｅｘｐｍｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｌｌＯＵ￣ｌＩ】椰硼卫ａ】 Ｓｌａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒ－ ｐｌａｓｉａ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２Ｏ０５，２４：４０９４—４ｌ０５． ［２１］Ｌｉ Ｊ，Ｚｈｏｕ ＢＰ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ａｎｄ Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ Ｔｗｉｓｔ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ＥＭＴ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ— ｌｉｋｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２０１ １，１ １：４９． ［２２］Ｂｉａｎｃｏ Ｃ，Ｓａｌｏｍｏｎ ＤＳ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｇｅｎｅ Ｃｒｉｐｔｏ４ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒ ，２０１０，２０（１２）：１７３９—１７４９． （收稿Ｅｔ期：２０１３—０６—１８）
・１６５０・ 安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３ Ｏｃｔ；１７（１０） 通常认为多西紫杉醇的疗效要好于紫杉醇，苏静 等对 ９７例女性乳腺癌患者分别给予多西紫杉醇（４９例）、紫杉醇 （４８例）治疗，多西紫杉醇组原发病灶完全缓解率和病理完全 缓解率分别为２８．６％和２６．５％，均显著高于紫杉醇组 （１０．４％和８．３％）。但廖富毅 等对５６例乳腺癌患者采用 新辅助化疗，其中２６例应用白蛋白结合型紫杉醇为研究组， 另外３０例应用多西紫杉醇为对照组，研究组与对照组的病理 完全缓解率分别为３８．５％和１０％，总有效率分别为８８．５％和 ７３．３％，表明白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌化疗中的病理完 全缓解率显著高于多西紫杉醇，表现出更好的抗肿瘤效应。 究其机理，白蛋白纳米粒属于胶体分散系统，具有良好的组织 渗透性和被动靶向性，也能通过与血管内皮细胞和肿瘤细胞 表面的特异性受体结合而实现主动靶向，从而聚集于快速生 长的肿瘤组织，提高抗肿瘤药物疗效。 １白蛋白纳米粒 白蛋白纳米粒是以白蛋白为基质的纳米级微粒，包封或 吸附药物后，经过固化分离而形成的实心球体。与其它纳米 给药系统相比，白蛋白纳米粒有可控性更好的释药性能、更好 的包载亲水性药物的能力以及更好的存储稳定性而且具有良 好的生物相容性、生物降解性及肿瘤被动靶向能力等。血清 白蛋白作为药物载体已受到广泛关注，常用牛血清白蛋白和 人血清白蛋白，但使用人血清白蛋白来源有限，而使用牛血清 白蛋白用于注射会有轻度的免疫反应 ，近年来逐渐由重组 白蛋白（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ，简称ｒＨＳＡ）所替 代，ｒＨＳＡ具有结合与运输的功能，可以可逆地结合各种药物 包括疏水性分子，在体内转运，在细胞表面释放。它还有其他 许多生理功能：维持血液胶体渗透压及物质交换、自由基清 除、抗凝作用、酶活性、酶抑制剂活性、影响微管渗透性。因此 重组白蛋白是首选的蛋白类载体。 ２ 白蛋白纳米粒的制备工艺 制备白蛋白纳米粒的常用方法可以分为去溶剂化法、乳化 固化法、溶剂挥发法、ｎａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ ａｌｂｕｍｉｎ． ｕｎｄＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，简称ｎａＪ） ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、超声法等。 ２．１去溶剂化法去溶剂化法是在搅拌下用脱水剂除去白 蛋白的水化膜，使析出白蛋白，再用交联剂与白蛋白发生交联 反应使之变性，从而稳定白蛋白纳米粒，然后纯化以除去残留 的交联剂和有机溶剂。采用去溶剂化法制备纳米粒混悬液， 方法简便、易于操作，且不引入有毒溶剂，粒子的粒径均匀，包 封率高，在水中重分散性较好，较为常用。 陈娟 等采用去溶剂化一化学交联法制备的类球形马 钱子碱白蛋白纳米粒，平均粒径为（２０９．８ ４－３．６）ｎｍ，载药量 为（２±１．２）％，包封率为（６０±２．３）％，且体外模拟释药结果 表明载药白蛋白纳米粒药物释放速率在２４ ｈ内持续稳定。 娄杰 等使用去溶剂化法制得的眼用小檗碱白蛋白纳 米粒包封率为８５．４８％，载药量为４．０７％，粒径为２８０．２ ｎｍ。 ２．２乳化固化法乳化固化法是将含有白蛋白的水相与含 有药物的油相混合，通过搅拌、超声或者高压均质的方式进行 乳化，然后通过加热或者化学交联的方法使液滴固化，去除有 机相后得到白蛋白纳米粒。 金滔 等以牛血清白蛋白为载体，采用高压匀质法制备替 莫唑胺白蛋白纳米粒，其形态圆整，平均粒径为（１１７．６０－１－３．ｄＯ） ｎｍ，且可延长药物在脑内的持续时间，促进药物的脑内吸收。 Ｔｈａｋｋａｒ【１０］等用乳化化学交联法制备了塞来昔布白蛋白 纳米粒，并研究了白蛋白浓度与包封率之间的关系，当白蛋白 浓度从２０％至３０％增加时，包封率会随之增加。该制备白蛋 白纳米粒的方法为难溶性药物、尤其是抗肿瘤药物的载药途 径提供了一个新的思路。 ２．３溶剂挥发法溶剂挥发法，又称液中干燥法，是从乳状 液中除去分散相挥发性溶剂以制备纳米粒的方法，既不需要 提高温度也不需要引起相分离的凝聚剂，复乳溶剂挥发法是 将乳状液进行二次乳化将粒径控制在更小范围内。其主要工 艺步骤为药物的加入、乳滴的形成、溶剂的挥发、过滤和干燥。 张华 等采用溶剂蒸发技术在没有任何聚合物核心材 料和常规表面活性剂存在下成功制备了平均粒径为２４５．２ ｎｍ的姜黄素白蛋白纳米混悬剂，使水不溶的姜黄素纳米粒以 纯有效组分的形式存在，其形态圆整，粒径分布均匀，７２ ｈ体 外累积释药率为９６％。 ２．４ ｎａｂＴＭ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｎａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ是以白蛋白作为基 质和稳定剂，在高剪切力（例如，超声处理、高压匀化或类似 方法）下，将包含水不溶性药物的油相和含白蛋白的水相混 合，制备Ｏ／Ｗ乳剂，在没有任何常规表面活性剂或任何聚合 物核心存在的情况下制备药物的白蛋白纳米粒技术。此技术 在不改变白蛋白结构的前提下，将药物载入其中，以提高制品 的稳定性。ｎａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ利用高剪切力的气穴空化作用使 白蛋白的游离巯基形成新的二硫键，将白蛋白交联在一起，制 备纳米粒，由于这种结合非常类似于体内天然发生的结合，故 给药后的生物相容性好，且ｎａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ保留了白蛋白的 全部生物学特征，克服了传统制备方法的缺陷。 紫杉醇是从短叶红豆杉的树皮中分离出的化学结构新颖、 作用机理独特的新型抗肿瘤活性物质，在水中的溶解度很小而 限制了它的临床应用，给静脉用药带来很大的困难，为解决这 一难题，不得不在注射剂中加人了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油 （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ，简称ＣｒＥＬ），含有大量表面活性剂ＣｒＥＬ 的紫杉醇注射液毒性很大，进人体内易发生溶血，出现严重的 过敏反应。已经上市的白蛋白结合型紫杉醇利用肿瘤细胞摄 取营养物质的途径，将白蛋白传送的营养物质替换为抗肿瘤药 紫杉醇，不仅避免了表面活性剂ＣｒＥＬ的使用，减少了由此带来 的过敏反应，同时使药物富集于肿瘤病灶部位。 ３ 白蛋白纳米粒的质量评价 ３．１ 白蛋白纳米粒的结构及表面形态的观测理想的白蛋 白纳米粒性状是大小均匀的圆球形或卵圆形；纳米粒之间互 不黏连，分散性好，便于制成各种制剂。粒径的观察可采用激 光散射粒径分析仪进行测定，实际研究中希望得到的纳米粒 粒径分布较窄，这样可以集中在病灶区，以避免药物浪费和毒 副作用的产生。但白蛋白纳米粒的结构及表面形态由于制备 方法不同而有差异。 金召英 采用去溶剂化法制备钙黄绿素白蛋白纳米粒，使 用光子相关光谱仪测得平均粒径为２０４．８ ｒｏＴ１，大部分粒子分布在 １００—３００ Ｂｉｎ范围内；透射电镜观察纳米球为圆球形，表面光滑。 ３．２ 白蛋白纳米粒收率的测定考马斯亮蓝测定白蛋白含 量是实验室常见的一种方式，它利用比色法和色素法混合方 法，操作简便快速，灵敏度高，且干扰物质少。其原理是利用 白蛋白一染料结合的原理，定量的测定微量蛋白浓度的方法。 考马斯亮蓝Ｇ一２５０染料，在酸性溶液中与白蛋白结合，
药物递送系统中的纳米磁性技术研究进展
药物递送系统中的纳米磁性技术研究进展
近年来，纳米技术在医学领域得到广泛应用，其中纳米磁性技术对药物递送系统的研究成果备受关注。纳米磁性技术结合了纳米材料的特殊性质和磁性的响应性，为药物递送提供了新的解决方案。本文将围绕纳米磁性技术在药物递送系统中的研究进展展开讨论。
一、纳米磁性技术在药物递送系统中的原理及优势
纳米磁性技术的核心原理是利用具有磁性的纳米材料作为药物载体，通过外加磁场的作用实现药物的靶向输送。这种技术具有以下几个优势：
1. 高度靶向性：纳米磁性药物载体可以通过表面修饰实现对特定细胞或组织的高度靶向递送。通过合理设计载体的表面修饰，如与靶细胞表面的特异性靶向分子结合，可以实现药物的精准递送，提高药物的疗效。
2. 控释性能优越：纳米磁性材料可以通过调节外界磁场的强弱来控制药物的释放速率和位置。这种可调控的控释性能使药物递送系统更能保持恰当的药物浓度，避免过量用药或药物在体内过早降解的问题。
3. 可视化追踪：纳米磁性技术可以结合成像技术，如磁共振成像（MRI），实现对药物递送过程的实时监测和准确定位。这为药物递送过程的定量研究提供了重要手段。
二、纳米磁性技术在癌症治疗中的应用 癌症治疗是纳米磁性技术在药物递送系统中的一个重要应用领域。目前，已有多种纳米磁性治疗药物递送系统在临床试验中展现出良好的疗效。
1. 磁性纳米粒子药物递送系统：磁性纳米颗粒作为药物载体，具有较大的比表面积和较强的磁响应性。在磁场的作用下，药物可以被精确输送到靶细胞处，有效提高治疗效果。
2. 磁性纳米粒子联合光热疗法：将具有光热效应的纳米材料与磁性纳米粒子结合，可以实现联合光热疗法。在外界磁场和激光的共同作用下，药物递送系统可以实现精确的热疗，杀灭癌细胞。
3. 磁性纳米粒子导引肿瘤靶向治疗：通过外加磁场的导引作用，磁性纳米粒子可以被定位于肿瘤部位。这为高效药物递送、低剂量治疗提供了可能。
三、纳米磁性技术在神经系统疾病治疗中的应用
抗肿瘤药物靶向递送系统的研究
抗肿瘤药物靶向递送系统的研究
癌症，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病之一。传统的抗肿瘤药物治疗往往面临着诸多挑战，如药物在体内的非特异性分布、对正常组织的毒性以及较低的治疗效果等。为了克服这些问题，科学家们致力于研究抗肿瘤药物的靶向递送系统，旨在将药物精准地输送到肿瘤部位，提高治疗效果的同时减少副作用。
靶向递送系统的概念可以简单理解为给药物装上“导航仪”，使其能够准确找到肿瘤这个“目的地”。要实现这一目标，需要深入了解肿瘤的生物学特性以及药物的作用机制。
肿瘤组织与正常组织相比，具有一些独特的特点。例如，肿瘤血管的结构和功能异常，导致血液中的大分子物质更容易渗透进入肿瘤组织，这一现象被称为“增强的渗透和滞留效应”（EPR 效应）。利用这一效应，科学家们设计了纳米级的药物载体，如脂质体、聚合物纳米粒等，这些载体可以在血液循环中长时间存在，并通过 EPR 效应在肿瘤部位富集。
除了利用 EPR 效应，还可以通过在药物载体表面修饰特定的靶向分子，实现更精准的靶向递送。常见的靶向分子包括抗体、肽类、适配体等。以抗体为例，针对肿瘤细胞表面过度表达的特定抗原，如 HER2
等，制备相应的抗体并连接到药物载体上，使其能够特异性地识别并结合肿瘤细胞，从而将药物递送到肿瘤内部。 在众多的靶向递送系统中，脂质体是研究较为广泛的一种。脂质体是由磷脂双分子层组成的封闭囊泡，具有良好的生物相容性和载药能力。通过改变脂质体的组成和结构，可以调节其药物释放特性和体内分布。例如，长循环脂质体表面修饰聚乙二醇（PEG），可以减少巨噬细胞的吞噬，延长在血液中的循环时间。
聚合物纳米粒也是一种有潜力的靶向递送载体。它们可以通过化学合成的方法进行精确的设计和调控，实现对药物的控制释放。同时，聚合物纳米粒的表面可以进行多种修饰，以增加其靶向性和稳定性。
除了纳米载体，还有一些其他的靶向递送策略。例如，基于细胞的载体，如红细胞、巨噬细胞等，可以利用细胞自身的特性将药物输送到肿瘤部位。此外，利用磁场、超声等外部刺激实现药物的靶向释放也是研究的热点之一。
纳米粒的主动靶向修饰在肿瘤治疗中的研究进展
纳米粒的主动靶向修饰在肿瘤治疗中的研究进展
何玉芳;范青
【摘 要】纳米粒(nanoparticles,NPs)作为一种新型的给药系统,有着巨大的潜力.近年来很多学者使用不同方法制备了主动靶向纳米粒,突破了被动靶向纳米粒的局限性.本文针对近年来抗肿瘤纳米粒的主动靶向修饰进行了综述,从配体类型的角度阐述主动靶向纳米粒的现状,包括受体介导类(叶酸,黄素单核苷酸,转铁蛋白等)、多肽类(RGD肽,K237肽等)、糖类(肝磷脂、透明质酸)以及抗体类(单链抗体片段,单克隆抗体AMG 655).%Nanoparticles is a kind of new drug delivery system
which owns enormous potential. Recently,many researchers manage to
fabricate active targeting NPs in different ways, which has broken the
limitation of the passive targeting nanoparticles. This paper reviews recent
modification of active targeting nanoparticles on tumor therapy, in order
to describes the actuality of it, diverse ligands used in active targeting
nanoparticles are displayed here, including ligand - receptor mediated NPs
(Folic acid, Flavin mononucleotide, Transferrin etc. ) , polypeptide( RGD
peptide,K237 peptide, etc. ) , glyco-saminoglycan (Heparin and Hyaluronic
白蛋白纳米粒的制备原理
白蛋白纳米粒的制备原理
实现白蛋白纳米粒的制备是一项复杂而精密的过程。下面将详细介绍白蛋白纳米粒的制备原理，以及每个步骤的具体操作。
白蛋白纳米粒是一种常用的纳米药物载体，其基本结构是由白蛋白分子组成的核心，表面覆盖了一层聚乙二醇(PEG)等生物相容性的聚合物。这种纳米粒具有良好的生物相容性、低毒性和可控的药物释放性能，因此被广泛应用于药物传递和靶向治疗。
白蛋白纳米粒的制备原理可以分为以下几个步骤：
1. 准备白蛋白溶液：首先需要从动物血浆或鸡蛋清中提取纯度较高的白蛋白。通过离心、超滤等操作，将白蛋白从杂质中分离出来，并得到纯度较高的白蛋白溶液。
2. 制备白蛋白纳米粒的核心：将白蛋白溶液加入一定量的有机溶剂中，并制备成白蛋白核心颗粒。在这个过程中，有机溶剂的选择很重要，一般选择与白蛋白亲和力适中的有机溶剂，如醋血酸胶体等。然后使用超声波处理或机械搅拌等方法，使白蛋白溶液充分分散，并形成稳定的核心颗粒。
3. 表面修饰：将制备好的白蛋白核心颗粒与聚合物进行共混反应，实现表面的修饰。常用的聚合物有聚乙二醇(PEG)等。在这个步骤中，需要先将聚合物溶解在水或有机溶剂中，然后将白蛋白核心颗粒与聚合物溶液混合并进行共混反应。通过反应，聚合物分子会自组装在白蛋白核心颗粒表面，形成一层聚合物包裹层。
4. 粒径调控：最后一步是对白蛋白纳米粒的粒径进行调控。调控粒径可以通过改变制备过程中的实验条件来实现，如改变反应温度、pH值、添加剂浓度等。通过调整这些条件，可以获得不同大小的白蛋白纳米粒。
总结起来，白蛋白纳米粒的制备主要包括准备白蛋白溶液、制备白蛋白核心颗粒、表面修饰和粒径调控等步骤。这些步骤通过一系列的操作，能够获得具有一定粒径的白蛋白纳米粒。通过改变实验条件，还可以调控纳米粒的粒径，从而满足不同药物传递的需求。白蛋白纳米粒的制备原理为纳米医学研究和药物传递提供了重要的基础。
基于纳米技术的药物靶向递送系统研究
基于纳米技术的药物靶向递送系统研究
在现代医学领域，药物治疗一直是对抗疾病的重要手段之一。然而，传统的药物给药方式往往存在着诸多局限性，如药物在体内分布不均匀、对正常组织产生毒副作用、难以到达特定的病变部位等。为了克服这些问题，基于纳米技术的药物靶向递送系统应运而生，成为了当今药物研发领域的一个热门研究方向。
纳米技术，简单来说，就是在纳米尺度（1 100 纳米）上对物质进行研究和操作的技术。当应用于药物递送时，纳米载体能够将药物包裹或负载在其内部，形成纳米级的药物递送系统。这些纳米载体通常具有良好的生物相容性和稳定性，可以有效地保护药物免受体内环境的影响，并实现药物的靶向输送。
药物靶向递送系统的核心目标是将药物准确地递送到病变部位，提高药物在病灶处的浓度，同时减少药物在正常组织中的分布，从而提高治疗效果，降低毒副作用。实现这一目标的关键在于对纳米载体进行合理的设计和修饰。
一种常见的药物靶向策略是利用纳米载体表面的特异性配体与病变细胞表面过度表达的受体进行特异性结合。例如，在肿瘤治疗中，肿瘤细胞表面常常过度表达某些特定的受体，如叶酸受体、整合素受体等。通过在纳米载体表面修饰相应的叶酸、肽段等配体，可以使纳米载体特异性地识别并结合肿瘤细胞，实现肿瘤靶向给药。 除了特异性配体介导的靶向策略，还可以利用病变部位的生理特征来实现被动靶向。例如，肿瘤组织的血管内皮间隙通常比正常组织宽，且淋巴回流功能较弱，这使得纳米载体能够更容易地通过血管壁进入肿瘤组织，并在其中积累，这种现象被称为增强渗透与滞留效应（EPR
效应）。基于这一效应，可以设计具有适当粒径和表面性质的纳米载体，实现肿瘤的被动靶向给药。
纳米技术在药物靶向递送系统中的应用形式多种多样。脂质体是最早被研究和应用的纳米载体之一。它由磷脂双分子层组成，具有类似细胞膜的结构，能够有效地包裹水溶性和脂溶性药物。聚合物纳米粒，如聚乳酸 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，具有良好的生物可降解性和载药性能，可以通过调节聚合物的组成和分子量来控制药物的释放速率。此外，还有纳米胶束、纳米囊泡、无机纳米粒子（如金纳米粒子、氧化铁纳米粒子）等多种纳米载体形式，它们各自具有独特的性质和优势，为药物靶向递送提供了丰富的选择。
新型药物靶向传递系统的研究
新型药物靶向传递系统的研究
随着现代医学的发展，人们对于药物治疗的需求也越来越高。但传统的药物治疗方式存在一些问题，例如药物靶向性不强，药物在体内的分布不均等。为了解决这些问题，研究人员开始探索新型药物靶向传递系统，以提高药物的疗效和减少副作用。
一、背景介绍
药物靶向传递系统是指通过特殊的药物载体，将药物直接传递到病灶部位。传统的药物治疗方式往往无法准确定位病灶部位，导致药物在体内的分布不均匀，从而降低了疗效。而药物靶向传递系统则可以通过改变药物的物理、化学性质，使其更有针对性地作用于病变组织，达到更好的治疗效果。
二、药物靶向传递系统的类别及原理
1. 纳米粒载体
纳米粒载体是一种将药物封装在纳米尺度的物质中，以确保药物在体内的稳定性和靶向性。通过改变纳米粒的粒径、表面性质等参数，可以实现药物的靶向输送。例如，通过改变纳米粒的表面电荷，使其能够选择性地与肿瘤细胞结合，从而实现药物的靶向传递。
2. 脂质体
脂质体是一种由磷脂质构成的空心微囊，可以包裹药物并改变药物的溶解度和稳定性。脂质体具有较好的生物相容性和稳定性，在体内可以通过被病变组织吞噬，达到药物的靶向传递。此外，脂质体还可以通过改变其表面的聚合物修饰，实现药物的靶向性。
3. 基因传递系统
除了传统药物的治疗，基因治疗也是当下研究的重点之一。基因传递系统通过将治疗基因包裹在药物载体中，将其传递到目标细胞中，从而实现基因的治疗效果。基因传递系统不仅可以改变基因的表达，还可以增加免疫治疗的效果，具有较好的治疗前景。
三、研究进展及应用前景
目前，对于药物靶向传递系统的研究已经取得了一些重要的进展。研究人员通过改变药物的物理、化学性质，成功地制备了一系列具有良好靶向性的药物载体。这些药物靶向传递系统在药物治疗和基因治疗方面均取得了显著的成果。
未来，药物靶向传递系统有着广阔的应用前景。首先，药物靶向传递系统可以提高药物的疗效，减少副作用。通过将药物直接传递到病灶部位，可以降低药物在体内的浓度，减少对正常组织的损伤。其次，药物靶向传递系统可以改善药物的稳定性，在药物的储存和输送方面有着较大的优势。最后，药物靶向传递系统在基因治疗方面也有着广泛的应用前景。通过将治疗基因精确地传递到目标细胞中，可以实现更好的基因治疗效果。
阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒栓塞治疗大鼠原发性肝癌的实验研究
维普资讯 ２００７年第３４卷第２４期 阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒栓塞治疗大鼠原发性肝癌的实验研究 ．１４２３．
１ｏａｄｉｎｇ ｒａｔｅ ｗａｓ ５．２９％ａｎｄ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗａｓ ９０．４％．Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ．ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ—ｉｎｈｉｂｉｔｉ”ｇ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭＡＧ—ＡＤＭ—ＮＰ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄｓ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ ｆｒｅｅ Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｉｐｉｏｄｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ７６．６％，６０．８％，３０．４％ａｎｄ ２５．９％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｓｍａｌｌ ａｒｅａｓ ｏｆ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｉｐｉｏｄｏｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｒｅｅ Ａｄｒｉａｍｙｅｉｎ ｇｒｏｕｐ．Ｌａｒｇｅｒ ａｒｅａｓ ｏｆ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄｓ ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｒｅａｓ ｓｅｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ＭＡＧ－ＡＤＭ－ＮＰ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｔｈｅ ｌａｒｇｅｓｔ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｆｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭＡＧ——ＡＤＭ－ＮＰ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ．Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ—ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｒａｔｅ ｏｆ ＭＡＧ—ＡＤＭ－ＮＰ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｔｅｓｔｅｄ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ＭＡＧ—ＡＤＭ－ＮＰ ｃｏｕｌｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｋｉｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｙ ｃａｕｓｅｄ ｌｅｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈａｎ ｆｒｅｅ Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ａｄｒｉａｍｙｅｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ Ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展
医学信息2010年06月第23卷第6期MedicalInformation.Jun.2010.Vol.23.No.6临床医学
肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展
罗智琳,李娟
(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)
摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述，并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。
关键词：纳米粒；肿瘤；靶向；药物递送
!!!!!!广义的纳米递药系统包括纳米囊、纳米球、脂质体、固体脂质纳
米粒和聚合物胶束。纳米囊是一种囊泡系统，该系统将药物限制在
聚合物膜包裹的空腔中。纳米球是一种基质系统，该系统将药物物
理地均匀地分散。纳米粒是由大分子物质组成的固态胶粒，粒径为
10~1000nm[1]。但是，粒径大于200nm的纳米粒适用性不高，因此纳
米药物一般需小于200nm。一般而言，药物被溶解、嵌入、吸附、结合
或包裹于纳米基质。通过改变纳米粒的制备方法，可以得到具有不
同性质和释放特性的纳米粒，以筛选出最佳递送药物或包封药物的
纳米粒[2,3,4]。纳米载体在改善药物的治疗指数方面很有潜力，它们能
够增强药物疗效，降低药物毒性，延长药物处于稳态治疗水平的时
间。纳米载体还能改善药物水溶性和稳定性，使得更多潜在有效的
新化学实体得以开发。此外，纳米载体还能促进靶向递药系统的发
展[5,6]。
肿瘤的多血管状态具有很高的异质性，它从血管坏死区域至血
管稠密区域均有分布，以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。
肿瘤血管与正常血管相比有几处异常，包括有变体的上皮细胞的高
比例增育，血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。肿瘤微血管的通
透性增强，该过程由以下异常分泌作用参与调节：脉管内皮组织生
长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。这些大分
子穿透肿瘤微脉管系统的转运，依赖于内皮结点或跨内皮通道的打
开。研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm，体内
脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400
靶向修饰纳米粒的研究进展
・９６・ 中国中医药咨讯 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２０１２年３月第４卷第３期 Ｍａｒｃｈ ２０１２ Ｖｏ１．４ Ｎ０３ 靶向修饰纳米粒的研究进展 孙颖李娟 （中国药科大学，江苏南京，２１１１９８） 【摘要】对纳米粒表面进行修饰以提高其靶向性，包括被动靶向修饰、主动靶向修饰和物理化学靶向修饰等，是目前药 学领域研究的一个新热点，本文对其研究进展作简要综述。 【关键词】纳米粒；靶向修饰；缓释 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐａｓｓｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｈａｖｅ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；Ｔａｘｇｅｔｅｄ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ；Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ 纳米粒大小在１０—１ ０００ ＦＩｎ之间，药物可吸附在纳米 粒表面，也可包封在内部或溶解于其中。纳米粒作为新型的 药物和基因的输运载体，可提高药物溶解度，增强药物的稳 定性，延长药物作用时间，靶向输送药物，减轻不良反应，保 护核甘酸，防止其被核苷酸酶降解，辅助核苷酸转染细胞， 并起到定位作用。纳米粒进入体内后，被机体视为异物，产 生抗体与之吸附，血浆中的多种成分也吸附到纳米粒上，从 而加速网状内皮系统（ＲＥＳ）的识别，最终被巨噬细胞吞噬而 被清除。 抗肿瘤药物多为难溶性药物，目前已有紫杉醇类、喜树 碱类、多柔比星、氟尿嘧啶等抗肿瘤药物作成纳米粒的相关 研究。为避免药物被巨噬细胞迅速清除，提高靶组织沉积 量，可对纳米粒表面进行修饰。纳米粒的靶向修饰可分为被 动靶向修饰、主动靶向修饰、物理化学靶向修饰等。 １ 被动靶向修饰的纳米粒 纳米粒的被动靶向性是指其容易被位于肝、脾、肺及骨 髓的单核一巨嗜细胞系统摄取。纳米粒的性质（如聚合物 的类型、疏水性、生物降解性）及药物或靶基因的性质（如分 子量、电荷、与纳米粒结合的部位）都可影响药物或靶基因 在单核一巨嗜细胞系统（ＭＰＳ）的分布。Ｒｏｊａｎａｒａｔａ等通过研 究季铵盐化壳聚糖和壳聚糖对人Ｈｕｈ７细胞的转染情况， 发现季铵盐化壳聚糖转染效率较高，细胞毒性较低。 目前被动靶向纳米粒的研究重点在于：载体材料的筛 选，设计新型生物相容的高分子材料；建立其传输体系体内 过程的数学模型，探讨药动学规律。 ２主动靶向修饰的纳米粒 主动靶向性是指对纳米粒进行表面修饰，如在其表面 耦联特异性的靶向分子，通过靶分子与细胞表面特异性受 体结合，实现主动靶向治疗。 ２．１ 以表面活性剂为配体大量治疗性药物难以透过血脑 屏障（ＢＢＢ），纳米粒本身可因脑内皮细胞的内吞作用而进 入ＢＢＢ。将纳米粒用聚山梨酯８０等表面活性剂进行修饰 可进一步增加药物对ＢＢＢ的渗透，显著提高脑内药物浓度 而减少全身血液循环中的药量。 ２．２以糖类为配体在一些细胞和组织表面有糖类特定的 受体。肝细胞半乳糖受体仅存在于哺乳动物的肝细胞膜上， 能特异识别末端糖基为Ｄ一半乳糖或Ｎ一乙酰一Ｄ半乳糖 胺的糖蛋白，通过半乳糖与它的相互作用，可以主动靶向于 肝细胞。宋策等制备具有半乳糖基和稳定磁性的半乳糖白 蛋白磁性阿霉素纳米粒，糖化比率为３２，粒径在（７０±３０） ｎｍ，阿霉素的含量为５８．４５ ｇ，ｇ，包封率为９７．５３％。 ２．３ 以叶酸为配体叶酸体积小、无免疫原性、稳定性好、 方便易得，叶酸受体在肿瘤细胞表面过度表达，将叶酸连接 到纳米粒，可主动靶向于癌细胞。ＺＨＡＮＧ等成功制备了叶 酸与共聚物的偶联物，以多烯紫杉醇为模型药。纳米粒平均 粒径为２４０ｎｍ，载药量和包封率分别为２９．６％和８３．５％，体 外释放表明约５０％的药物在５天内释放，Ｈｅｌａ细胞实验表 明叶酸修饰的纳米粒比未修饰的纳米粒的细胞摄取更高， 毒性更强，体内实验表明叶酸修饰的纳米粒的抗肿瘤活性 明显提高。ＺＨＡＮＧ等发现叶酸修饰的Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２３／Ｆ１２７ 载紫彬醇纳米粒比单纯的Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２３］Ｆ１２７载紫杉醇纳 米粒粒径更小，外形更圆，包封率更高，细胞摄取的药物更 多，生物利用度是泰素的３倍。 ２．４以转铁蛋白为配体转铁蛋白是一类非血红蛋白铁离 子结合糖蛋白，在分裂活跃的细胞上表达水平很高，而在非 增殖细胞上很少表达甚至检测不到表达。有研究者利用转 铁蛋白与其受体的相互作用介导主动靶向。Ｒｙｏ Ｓｕｚｕｋｉ等 发现用转铁蛋白修饰的ＰＥＧ脂质体能够选择性的使奥沙 利铂在肿瘤部位集中，并显著降低其在红血球的聚集，静脉 注射后，脂质体能够在肿瘤组织７２ｈ保持高浓度，显著抑制 肿瘤的生长。 ２．５以多肽为配体多肽包括肽链、单克隆抗体（ＭＡｂ）及片 段。由于在完整的ＭＡｂ中Ｆｃ区域会与巨噬细胞的Ｆｃ受体 结合，而使ＭＰｓ摄取连有ＭＡｂ的纳米粒，因此与完整的 ＭＡｂ相比，用没有Ｆｃ区域的ＭＡｂ片段可使纳米粒延长在 血中的循环时间。ＷＡＮＧ等合成了不同长度的疏水和亲水 部分Ｂ一苄基一Ｌ一天门冬氨酸乙烯基吡咯烷酮嵌段共聚 物，实验发现嵌段共聚物具有很低的临界胶束浓度，胰腺癌 细胞中表现出很小的细胞毒性。 ２．６ 以植物凝集索为配体利用植物凝集素与小肠糖基化 结构之间的生物识别，可用植物凝集素修饰载药纳米粒以 增加肽类、蛋白质及ＤＮＡ药物等难吸收药物的吸收，提高 生物利用度。ＧＡＯ等将小麦胚凝集素吸附至聚乙二醇一聚 乳酸纳米粒的表面，这种技术尤其适用于脑部药物传递系 统。 此外，研究中还有以生物素、
靶向递药系统白蛋白纳米粒的研究进展
安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｎｔａ￣ｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３ Ｏｃｔ；１７（１０） ・１６４９・ 靶向递药系统白蛋白纳米粒的研究进展 王梦迪 ，何广卫 （１．安徽中医药大学，安徽合肥２３００３１；２．合肥医工医药有限公司，安徽合肥２３００５９） 摘要：白蛋白纳米粒作为一种新型制剂，显示出独特的靶向肿瘤机制，且本身具有可生物降解、无毒、无抗原性、病人耐受等特点 而表现出良好的应用前景。该文通过对白蛋白纳米粒国内外研究近期文献的归纳整理，较为系统的介绍了白蛋白纳米粒及其 制备工艺、质量评价、药代动力学研究等。 关键词：白蛋白纳米粒；肿瘤靶向；制备工艺；质量评价 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＷＡＮＧ Ｍｅｎｇ—ｄｉ ．ＨＥ Ｇｕａｎｇ．ｗｅｌ （１．Ａｕｈｕｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｈｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ ２３００３１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｈｅｆｅｉ Ｙｉｇｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｅｆｅｉ ２３（１３５９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｓ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｅｃａｕｓｅ ｉｔ ｈａｓ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔａｒｇｅ－ ｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｌｓｏ ｉｔ ｉｓ ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ，ｎｏｎ—ｔｏｘｉｃ，ｎｏｎ－ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ａｎｄ Ｗｅｌｌ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｃｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ｑｕａｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ，ｅｔｃ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；ｑｕａｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 在肿瘤的治疗过程中，传统给药剂型靶向性较差，不能高 效富集于治疗区域，且在转运过程中药物被代谢、分解，仅有 少部分药物可以到达肿瘤病灶，致使药物的利用率下降，疗效 发挥受到阻碍…。近年来，人们寻找各种新型定位给药方 法，如纳米粒，旨在实现药物在肿瘤局部最大限度的高浓以发 挥高效，同时对正常组织的影响最大可能地降至最小。 以纳米粒作为药物载体是药学领域一个新的研究热点， 它具有粒径小、比表面积大、黏附性能好等特性，容易透过血 管壁进入靶组织间隙，增加药物与肿瘤接触时间与接触面积。 由于比表面积大，溶解性能好，纳米粒作为药物载体能大大 基金项目：十二五国家“重大新药创制”科技重大专项项目（Ｎｏ ２Ｏ１２ＺＸ０９４Ｏ１０ｏ６） 作者简介：王梦迪，女，硕士研究生 通信作者：何广卫，男，博士，研究方向：药物新剂型与新制剂，Ｅ—ｍａｉｌ： ｈｇｗｈｉｐｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 提高药物的生物利用度，形成较高的局部浓度，从而提高疗 效，降低花费。在保证疗效的前提下，可减少给药剂量，减轻 或避免毒副反应，并提高药物的稳定性。目前常见的纳米粒 制剂包括：脂质体、微乳、白蛋白纳米粒等，其中静脉注射的脂 质体会很快被网状内皮系统清除，微乳中表面活性剂含量较 高，易产生不良作用。面对上述的缺陷，越来越多的研究者将 目光转向新的领域——白蛋白纳米粒，来寻找肿瘤靶向给药 的新突破。 白蛋白基于本身所具有的可生物降解、无毒、无抗原性、 病人耐受等特点，已受到研究工作者的重视，更成为药学研究 中一个极具生命力的研究方向 。肿瘤组织中富含半胱氨 酸的酸性分泌蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｉｄｉｃ ａｎｄ ｒｉｃｈ ｉｎ ｃｙｓｔｅｉｎｅ， 简称ＳＰＡＲＣ），功能类似白蛋白受体，能专门吸引和黏附白蛋 白，因此设计将抗肿瘤药物包裹于白蛋白中，ＳＰＡＲＣ能特异 性地吸附含有药物的白蛋白并聚集在肿瘤细胞上，从而提高 了局部药物浓度，增强对肿瘤的杀伤能力 Ｊ。 ［１１］Ｗｅｃｈｓｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｃ，Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｋｅｎｎｅｙ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ｏｖｅｒｅｘ－ ｐｒｅａｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａＩｍｎａｒｙ ａＩｌｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆｈｙ－ ｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２ＯＯ５，２４：４０９４—４１００． ［１２］Ｂｉａｎｅｏ Ｃ，Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，Ｄｅ Ｌｕｃａ Ａ，ｅｔ ８１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｉｐｔｏ・１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅＵｓ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｇｌａｎｄ ｕｓｉｎｇ ａｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ４：ｆｉｐｔｏ．１ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉａｌ，２００２，１９０（１）：７４—８２． ［１３］Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ Ｇ，Ｈａｙ ＥＤ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌｓ ｃａｎ ｌｏｓｅ ｐｏｌａｒｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｍｉｇｒａｔｉｎｇ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９８２，９５（１）：３３３—３３９． ［１４］Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｂｉａｎｅｏ Ｃ，Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎ— ｓｉｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｓｈｎｄ ｆｒｏｍ ＭＭＴＶ—Ｃｒｉｐｔｏ一１ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００４，２０１（２）：２６６—２７６． ［１５］Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｂｉａｎｃｏ Ｃ，Ｒａａｆａｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｔｒｉｎ一１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒ￣ｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｅＨｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，２００５，１１８：４６３３—４６４３． ［１６］Ｚｈｏｎｇ ＸＹ，Ｚｈａｎｇ ＬＨ，Ｊｉａ ＳＱ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｃｒｉｐｔｏ－１ ａｎｄ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｅ－ｅａｄｈｅｒｉｎ ｗｉ山ｔｕｍｏａｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２ＯＯ８，５２：５６０—５６８． ［１７］Ｇｏｎｇ ＹＰ，Ｙａｒｒｏｗ ＰＭ，Ｃａｒｍａｌｔ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｉｐｔｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌｌ Ｊ １．Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２ｏｏ７，３３：４３８—４４３． ［１８］Ｓｈｕｋｌａ Ａ，Ｈｏ Ｙ，Ｌｉｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｐｔｏ－１ ａｌｔｅｒｓ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａ－ ｔｉｏｎ ｖｉａ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｂｅｔａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，６：５０９—５１６． ［１９］Ｇｒａｙ ＰＣ，Ｓｈａｎｉ Ｇ，Ａｕｎｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｐｔｏ ｂｉｎｄｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ（ＴＧＦ—ｂｅｔａ）ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００６，２６：９２６８—９２７８． ［２Ｏ］Ｗｅｃｈｓｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｃ，Ｓｔｒｉｚｚｉ Ｌ，Ｋｅｎｎｅｙ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｃｒｉｐｔｏｄ ｏｖｅｒｅｘｐｍｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｌｌＯＵ￣ｌＩ】椰硼卫ａ】 Ｓｌａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒ－ ｐｌａｓｉａ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２Ｏ０５，２４：４０９４—４ｌ０５． ［２１］Ｌｉ Ｊ，Ｚｈｏｕ ＢＰ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ａｎｄ Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ Ｔｗｉｓｔ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ＥＭＴ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ— ｌｉｋｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２０１ １，１ １：４９． ［２２］Ｂｉａｎｃｏ Ｃ，Ｓａｌｏｍｏｎ ＤＳ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｇｅｎｅ Ｃｒｉｐｔｏ４ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒ ，２０１０，２０（１２）：１７３９—１７４９． （收稿Ｅｔ期：２０１３—０６—１８）