血脑屏障2013.11

血脑屏障与阿尔茨海默病

· 58 ·神经药理学报Acta Neuropharmacologica第12卷第4期2022年08月Vol. 12 No.4Aug. 2022

吕雪盈1 章　正2 罗焕敏1，31. 广州南方学院云康医学与健康学院检验医学系，广州，510970，中国

2. 暨南大学附属第一医院药学部，广州，510630，中国

3. 暨南大学医学部基础医学院药理教研室，广州，510632，中国

【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）自被发现至今依旧是医学界的一大难题，该文综述了血脑屏

障（blood brain barrier，BBB）与AD的关系。已有大量研究证实，AD患者的BBB渗漏率升高，而载脂蛋白E4

（apolipoprotein E4，ApoE4）则是晚发性AD的最强遗传风险因子。该文着重讨论了引起BBB损伤的原因，以及

如何通过修复BBB来达到治疗AD的效果。【关键词】血脑屏障；通透性；阿尔茨海默病；ApoE4；Aβ沉积；小胶质细胞；炎症

【中图分类号】 R964 【文献标识码】 A DOI：10.3969/j.issn.2095-1396.2022.04.006

The Blood-Brain Barrier and Alzheimer’s Disease

LV Xue-ying1，ZHANG Zheng2，LUO Huan-min1，3

1. Yunkang School of Medicine and Health，Nanfang College，Guangzhou，510970，China

2. Department of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou，510630，China

3. Department of Pharmacology， School of Medicine，Jinan University，Guangzhou，510632，China

药物在血脑屏障的转运机制研究

药物的有效转运至中枢神经系统是治疗神经系统疾病的重要因素之一。然而，中枢神经系统具有高度保护性的结构，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）能够限制物质的自由通过，进而影响药物在脑部的转运。因此，对药物在血脑屏障的转运机制进行研究具有重要意义。

1. 血脑屏障的结构和功能

血脑屏障是由脑血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞构成的。脑血管内皮细胞紧密连接，形成了紧密连接蛋白（tight junction）结构，阻止了物质的自由扩散。此外，基底膜和星形胶质细胞的存在也增加了对物质的过滤效应。血脑屏障的主要功能是维持神经环境的稳定，保护中枢神经系统免受外界物质的干扰。

2. 主要转运机制

目前已经发现了多种药物在血脑屏障的转运机制，包括主动转运、被动扩散和BBB内外递运。

2.1 主动转运

主动转运是指药物通过特定的转运蛋白在血脑屏障上进行活性转运。这些转运蛋白包括ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族和载体蛋白家族。ABC转运蛋白家族包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）等，它们能够将药物从脑内转运至血液中，从而减少药物在脑内的积累。载体蛋白家族包括葡萄糖转运蛋白（GLUT）等，它们能够转运具有结构类似于葡萄糖的药物。 2.2 被动扩散

被动扩散是指药物在浓度梯度的作用下通过血脑屏障的无需能量的过程。药物的疏水性和分子量是影响被动扩散的重要因素。相对较小且具有一定脂溶性的药物可以通过这种方式进入脑内。

2.3 BBB内外递运

BBB内外递运是指通过胶质细胞和脑血管内皮细胞之间形成的跨膜通道进行的转运。这种递运机制主要依赖于胶质细胞的功能，具有药物和代谢产物的转运能力。

3. 影响药物转运的因素

药物在血脑屏障的转运受到多种因素的影响。其中，药物的脂溶性、电离度、分子量和结构等是影响转运的关键因素。此外，药物与转运蛋白之间的相互作用也会影响药物的转运效率。

血脑屏障作用机制研究总结报告

血脑屏障是大脑和周围血液之间的重要隔离系统，它对维持神经元正常功能起着关键作用。本文将对血脑屏障的作用机制进行综述，并介绍相关研究进展。

血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和脑脊液组成的屏障系统。其主要功能是阻挡外界有害物质和维持大脑内部恒定的微环境。首先，血脑屏障通过紧密连接脑毛细血管内皮细胞形成的紧密连接，在细胞之间形成了相对密闭的通道，使外界物质难以通过。其次，血脑屏障上的特殊转运通道和受体选择性地调控了外界物质的转运和吸收。最后，血脑屏障的专一性穿透性转运系统和酶系统，对某些特定物质具有特异性的排斥和降解作用。

近年来，随着生物技术和研究手段的发展，血脑屏障作用机制的研究取得了一系列进展。其中，重要的研究方向之一是研究血脑屏障通透性的调控机制。通透性的调节主要通过血脑屏障上的紧密连接和转运通道来实现。研究发现，多种信号通路和细胞因子可以通过调控血脑屏障内皮细胞的紧密连接蛋白的表达和磷酸化来调节血脑屏障的通透性。此外，研究还发现，单个通透性蛋白的功能突变或基因敲除都会导致血脑屏障通透性的改变，进一步验证了通透性蛋白在血脑屏障功能中的重要性。

另一个前沿研究方向是关于血脑屏障在神经炎症和神经退行性疾病中的作用。神经炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病等，已被证实与血脑屏障的功能异常有关。研究发现，炎症反应和过度活化的免疫细胞可以破坏血脑屏障的完整性，导致外界有害物质和炎性细胞进入大脑。此外，血脑屏障的通透性改变也会导致神经退行性疾病相关蛋白的堆积，从而促进疾病的发展。这些研究结果表明，恢复血脑屏障功能可能成为治疗神经炎症和神经退行性疾病的新策略。

另外，近年来，研究人员还发现一些通过改变血脑屏障通透性来促进药物运输到达大脑的新方法。例如，通过改变药物的化学结构或使用特定的药物运输系统，可以提高药物通过血脑屏障的效率。通过这些方法，很多原本无法穿过血脑屏障的药物可以被有效地运输到脑部，从而展现了治疗中枢神经系统疾病的巨大潜力。

研究血脑屏障及其在神经疾病治疗中的作用

血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是指位于血管壁上的特殊结构，它能够对脑组织产生严格的保护。这种屏障具有筛选、吸收、运输和代谢的能力，可“过滤”血液中的不合适物质，使之不能进入脑组织。通俗地说，BBB就好比是一道保护脑细胞的“防护墙”。

BBB的破坏通常是神经系统疾病的原因之一，例如脑损伤、中风、炎症等。正因如此，研究BBB的结构和功能，对于治疗神经系统疾病具有非常重要的意义。下面我们将深入探讨BBB在神经疾病治疗中的作用。

第一节： BBB的结构和功能

BBB主要由血管内皮细胞、脑毛细血管基底膜和微胶质细胞组成。其中血管内皮细胞是BBB的主要细胞，它们通过牢固的细胞间连接和严密的紧密连接阻止大多数物质进入脑组织。

除此之外，BBB还具有多种功能，如筛选血液中的营养物质和代谢产物，维持脑细胞内外环境的平衡，调节神经递质和类固醇激素等的输送等。BBB的这些功能保证了脑细胞的正常工作和生长发育。

第二节： BBB破坏与神经系统疾病

BBB的破坏是导致许多神经系统疾病的原因之一，例如中风、脑炎、脑部肿瘤、多发性硬化症等。这些疾病的发生，会导致血液中的炎性细胞和毒素物质跨越BBB进入脑组织，从而引起炎症反应和神经损伤。

此外，很多神经系统疾病都会引起BBB的改变。例如在艾滋病、帕金森病、阿尔茨海默病等疾病中，BBB的功能往往会发生改变。因此，BBB的研究不仅能为神经系统疾病的预防和治疗提供重要的基础，还可为神经系统疾病的早期诊断和预测提供启示。第三节： BBB在神经疾病治疗中的作用

由于BBB的存在，治疗神经系统疾病往往比较困难。传统的药物治疗常常受到BBB的限制，许多治疗药物不能跨越BBB进入脑组织，或者只能在BBB受损时才能进入脑组织，所以对于治疗神经系统疾病来说是十分不利的。

近年来，随着BBB研究的深入，人们发现通过改变BBB的特性，可以有效地治疗许多神经系统疾病。例如，针对BBB的可渗透性，研究人员成功地合成了多种可穿透BBB的纳米载体，这种纳米载体可以利用BBB的可穿透性，把治疗药物有效地输送到脑组织中，从而治疗神经系统疾病。

血脑屏障研究及相关药物研发

第一章血脑屏障的定义

血脑屏障是指血管系统和中枢神经系统之间的一道障壁，由于它起到了非常重要的保护作用，所以它也被称为中枢神经系统的第一个防线。它的主要作用是阻止血液中的有害物质、毒素和病原体进入脑部，同时也保护脑细胞免受外界环境的干扰。血脑屏障的形成主要是由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞三者共同构成的。

第二章血脑屏障的结构和功能

血脑屏障主要由两个部分组成，即细胞屏障和物理屏障。其中，细胞屏障主要由脑毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞共同构成，它们通过紧密连接形成了血脑屏障的细胞层；物理屏障则是由基底膜和外层的小脑血络膜组成的。这两个部分的结合形成了血脑屏障。

血脑屏障的主要功能是保护脑部免受外界的干扰和保护脑细胞免受有害物质的侵害。此外，血脑屏障还能够控制脑部血流量和维持神经元的稳态。

第三章血脑屏障的研究进展

早在1967年，荷兰科学家P. A. M. Michell等人就发现了脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接结构，这也是血脑屏障研究的开端。之后，随着生物技术的发展和神经科学的进步，人们对血脑屏障的研究也日益深入。

近年来，越来越多的研究表明，血脑屏障的失调与许多神经系统疾病的发生和发展密切相关。比如，多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病等疾病都与血脑屏障的结构和功能变化有关。

第四章血脑屏障研究在药物研发中的应用

由于血脑屏障对神经系统疾病的发生和发展起到了重要作用，如何利用血脑屏障的特殊性质进行药物研发已成为一个热门的研究领域。

目前，许多药物研制公司已经开始关注血脑屏障研究的重要性，通过针对血脑屏障的研究，成功地研制出了一些可以穿过血脑屏障的药物。例如多奈哌齐，这是一种早期发现用于治疗阿兹海默病的药物，由于它具有穿过血脑屏障的能力而成为阿兹海默病患者的首选药物之一。

然而，事实上，穿过血脑屏障的药物在研发过程中面临的挑战和困难还是相当大的。由于血脑屏障细胞之间的紧密连接，许多药物很难通过这种障碍层，因此，如何针对血脑屏障的特殊性质，研制出能够穿过这种屏障的药物，成为了药物研究领域的一个重要研究方向。

血脑屏障通透性与药品递送的研究

人类的大脑是身体最重要、最复杂的器官之一，它由数百亿个神经元构成，掌管着人类的大部分行为和生理活动。因此，对于大量的疾病和疾病的治疗，大脑都是很重要的。然而，防止药物进入人类大脑的生理屏障——血脑屏障，限制了治疗大脑疾病的效果和药物的递送。因此，研究和发展有效的蔓延药物大脑的方法和技术是非常重要的。

什么是血脑屏障？

血脑屏障（BBB）是一种天然的生理障碍，它是由小血管和神经细胞构成的，这些细胞连接在一起的缝隙非常密集，使药物和其他物质难以渗透进入大脑。BBB的主要功能是保护大脑免受外界病原体和其他有害物质的侵袭，维持大脑内环境的稳定状态。不幸的是，BBB也是一些疾病和药物治疗的困难所在，比如治疗血管性痴呆症、脑癌、帕金森病等大脑疾病就面临着它。因此，研究和发展有效的药物递送技术变得至关重要。

BBB的通透性与药物递送

BBB如何运作？它是如何控制大脑中与外部的物质交换的？BBB的通透性是随着大脑发育、神经病变、炎症和其他因素而变化的。在正常情况下，BBB的通透性非常低，药物通过BBB进入大脑的速度非常缓慢，这种现象叫做“BBB效应”。为了解决这一难题，研究者开拓了一条新的药物递送的路线，即BBB过渡期递送药物。这一方法可以通过药物选择合适的BBB过渡期通透性（BBBT）的时机，达到药物递送的目的。

目前，研究者通过两种方法来改善和改变BBB的通透性。第一种方法是通过机械方法，例如超声波、电磁波和光脉冲。这些机械刺激可以使BBB通透性短时间急剧增加，使药品可以离开血液进入大脑。然而，这种方法通常会对健康的神经组织产生一定的损害。第二种方法是通过药物作为载体。目前研究了许多可以跨越BBB的药物，其中大多数是生物分子或小分子，它们可以渐进地通过BBB型蛋白或BBB型膜促进剂来渗透BBB。

基于BBB过渡期通透性（BBBT）的递送是目前大脑疾病递送的一种重要方法。根据BBBT的影响因素，可以探索一系列提高BBBT的策略和技术，例如分子靶向、BBB扰动调节、创新配方等。这这种方法的发展可以使得药物递送在疾病治疗中变得更加有效和精确。

血脑屏障研究及其相关应用

血脑屏障是保护大脑免受外界毒素和病毒侵袭的重要屏障。它位于脑组织和血液之间，由一层由紧密细胞连接而成的膜组成。这层膜具有高度的选择性，能够让必须进入脑内的营养物质通过，但对各种有害物质则进行拒绝。

血脑屏障作为一道坚实的屏障，能够保护脑部神经元和神经系统不受外界毒素的损害，但它同时也给众多医疗科技领域带来了很大的挑战。研究人员需要战胜这个屏障，才能接近和治疗脑部疾病。

一些脑部疾病，例如脑癌、阿尔茨海默病等，疾病的治疗和诊断需要进入脑内。但血脑屏障的严格防御策略，使得很难将外部医学剂量输送到脑内。

随着生物技术的发展，科研人员发现可以利用纳米粒子对脑部疾病进行精准的治疗，这给科研人员在研究血脑屏障方面提供了新的思路。

近年来，神经科学家和生物技术专家利用纳米技术研制出一种可穿越血脑屏障的纳米粒子。这种纳米粒子可以通过屏障，将药物输送到脑内。

这种治疗方法的好处在于，患病脑部区域能够集中治疗，最大限度地减少副作用和创伤。

在神经科学领域，血脑屏障对于治疗许多神经退行性疾病具有重要作用。比如，患有阿尔茨海默病的病人中，大脑细胞增加而血脑屏障含量减少。

血脑屏障研究的提升，让科学家能够通过治疗血脑屏障来对阿尔茨海默病进行有效治疗。利用单个抗体可以清除类似于突触相互作用的损伤物质，这将促进神经元再生和细胞活力。

更进一步地说，通过深入理解血脑屏障的生理特性，科学家可以探索如何阻止血液中的粘附分子与脑部微血管壁细胞的结合，动态控制，减缓创伤的速度并帮助更新血脑屏障。值得注意的是，血脑屏障除了在神经科学领域有重要作用，还与药物的代谢和药物跨膜输送有密切关系。了解血脑屏障的生理特性可以更好地设计、开发和改进药物形式和传递系统，并减少不良反应和治疗失败率。

总之，了解血脑屏障的生理特性和研究其相关应用具有重要的意义。这对于治疗神经系统疾病和开发更有效的药物治疗方案具有重要意义，使得科学家们可以与恶性肿瘤、阿尔茨海默病等重大疾病做斗争。

血脑屏障的研究现状

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是由脑内血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞等组成的一种天然屏障，它可以有效地隔离脑组织与循环血液之间的物质交换，维护了神经系统的正常结构和功能。BBB是神经科学研究中的重要问题之一，其研究对于探究神经药理、治疗神经系统疾病及病理性损伤都具有很重要的意义。

BBB的形成和结构

BBB隔离了脑组织与外界环境的交换，因此其形成和结构具有显著的特殊性和复杂性。BBB主要由内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞构成，其中内皮细胞紧密连结，形成了血-脑屏障的主体。此外，基底膜和星形胶质细胞也对血-脑屏障的形成和功能具有重要影响。

BBB的专一性选择

BBB具有对大多数药物、染料和蛋白质的选择性通过性能，只有少数特定物质可以通过。BBB的通过性严格受到内皮细胞的调控，它可以让必需的营养物质和化合物通过，同时阻止有害物质进入脑组织中。

BBB的破坏和修复

BBB的破坏可能导致各种神经系统疾病，例如多发性硬化症（multiple sclerosis）、肿瘤和脑积水等。近年来，许多研究揭示了BBB的修复机制。BBB的修复可以通过多种途径实现，包括内皮细胞的再生和血管内皮生长因子（VEGF）等的作用。

BBB的研究方法

BBB的研究方法涉及到分子生物学、生物化学、生理学和分析化学等多个领域。研究BBB的方法包括离体和体内的技术手段。离体技术包括分离BBB微血管、保持细胞活力并测定其通透性或转运能力，以及体外培养脑组织细胞等方法。体内技术包括放射性同位素示踪、生物荧光标记和电子显微镜等。

BBB的药物递送

BBB作为神经系统的屏障，防止多数分子和药物抵达神经系统。因此，BBB的药物递送是神经科学领域中研究的一个前沿课题。与常规治疗方法相比，药物递送的方法更有效，需要较小的剂量，并且非侵入性。

结语

BBB是神经科学研究中的重要问题之一，其研究对于探究神经药理、治疗神经系统疾病及病理性损伤都具有很重要的意义。虽然我们在BBB的研究方面已经有了很多进展，但是仍然有很多未知领域需要我们进行深入研究。

血脑屏障与药物递送

第一章：概述

血脑屏障是脑和血液之间的重要屏障，它能够有效地阻止外界物质进入脑内，同时也能够防止脑内的物质逸出。由于其高度的选择性通透性和严格的限制通道，给神经系统的解剖和生理特征带来了良好的特性。而药物递送则是一种为了治疗神经系统疾病而经常使用的手段，因此研究血脑屏障对药物递送的影响，对于治疗神经系统疾病有着重要的意义。

第二章：血脑屏障的结构与功能

1. 血脑屏障的结构: 血脑屏障主要由三部分构成，即内皮细胞、基底膜和周围的星型胶质细胞。其中，内皮细胞的主要作用是形成过滤器，而基底膜则是维持内皮细胞的形状和功能，同时也是细胞外基质的主要组成部分。星型胶质细胞则是最重要的细胞类型，它们的主要功能在于提供基质支持、限制亲水小分子离子的扩散、分泌胆固醇等。

2. 血脑屏障的功能: 血脑屏障的主要功能在于维护神经系统的内稳态和外稳态。它能够阻止外界物质、细菌和病毒的进入，同时也能够防止内部的物质逸出，这样就保证了神经系统内部的稳定性。血脑屏障还能够选择性地让一些营养物质进入脑内，例如葡萄糖和氧气等。第三章：药物递送与血脑屏障的关系

血脑屏障的存在给药物递送带来了很大的挑战，因为药物必须克服屏障，才能够到达目标区域。以下是几种药物递送策略：

1. 中枢神经系统导向性巨噬细胞: 这种策略的核心是将药物包装在特殊的纳米粒子中，并将其注入到动脉或静脉中。这些粒子能够被周围的巨噬细胞吞噬，然后通过神经系统内的轴突移动到目标区域。

2. PEG化: 在药物分子表面或多巴胺缀合物表面修饰PEG链，以便药物可以在血液中通过血脑屏障。PEG是可溶性的，因此能够帮助药物分子穿过血脑屏障。

3. 策略调整：开发能够充分利用血脑屏障通透性的新型药物。例如，开发一种低分子量、高脂溶性和低药代谢的药物，这些药物可以很容易地通过血脑屏障进入脑内。

第四章：药物递送在神经系统疾病治疗中的应用

许多神经系统疾病都需要药物治疗，如帕金森病、多发性硬化病、脑血管病和阿尔茨海默病等。因为血脑屏障的存在，治疗这些疾病需要特殊的药物递送策略。如下是几种药物递送策略的应用：

血脑屏障

19世纪末，保罗·奥利克（Dr.Paul Ehrlich）在一个实验中发现了这个屏障。奥利克当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，奥利克将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。

若干年后，奥利克的学生，Edwin Goldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。

一纳米中药的特点

1.1 原药纳米化后呈现新的药效或增强原有疗效中药被制成粒径0.1～100 nm大小，其物理、化学、生物学特性可能发生深刻的变化，使活性增强和/或产生新的药效。如灵芝通过纳米级处理，可将孢子破壁，并采用超临界流体萃取技术萃取出灵芝孢子的脂质活性物质，从而增强抗肿瘤的功效。

1．2 改善难溶性药物的口服吸收

在表面活性剂、水等存在下，直接将药物粉碎成纳米混悬剂，增加了药物溶解度，适于口服、注射等途径给药，以提高生物利用度。

1．3 增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性

纳米粒能够穿透大粒子难以进入的器官组织、血脑屏障及生物膜。如阿霉素α聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(NADM)可以改变阿霉素的体内分布特征，对肝、脾表现出明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布则减少。

1．4 靶向作用

徐碧辉教授等在研究中发现，一味普通的中药牛黄，加工到纳米级水平后，其理化性质和疗效会发生惊人的变化，甚至可以治疗某些疑难杂症，并具有极强的靶向作用。

1.5 使药物达到缓释、控释

借助高分子纳米粒作载体等技术手段，可实现药物的缓释、控释。如雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒有良好的缓释、控释功能。