肝细胞癌靶向治疗研究进展
肝细胞癌靶向治疗研究进展
发表时间：2018-04-08T11:38:50.257Z 来源：《心理医生》2018年8期 作者： 苏智雄1 彭涛2 尚丽明2 叶新平2 朱广志2
[导读] 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。
（1广西医科大学第二附属医院普通外科 广西南宁 530007）
（2广西医科大学第一附属医院肝胆外科 广西南宁 530007）
【摘要】肝细胞癌的靶向治疗药物比较有价值的有索拉菲尼、瑞格非尼、乐伐替尼、克唑替尼、卡博替尼、尼鲁单抗及派姆单抗。其
中派姆单抗首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。
【关键词】肝细胞癌；靶向治疗
【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）08-0152-02
肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。但大多数在Ⅱ期临床试验即夭折，能进入Ⅲ期临床试
验的也大部分也因各种原因终止或结果阴性，只有少部分具有较好的疗效[2]。
1.索拉菲尼（Sorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFRs， PDGFRs和Raf。2007年被美国FDA（U.S. Food and Draug
Administration）批准治疗晚期肝癌[2]。
2.瑞格非尼（Regorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFR β， FGFR，TIE2，具有广谱的抗肿瘤活性。III期临床试验，
入组索拉菲尼耐药HCC患者，中位总生存率（OS，overall survival）为10.6个月（瑞格非尼组）与7.8个月（安慰剂组）组[3]。2017年4月
FDA批准用瑞格非尼于HCC的二线治疗[4]。
3.乐伐替尼（Lenvatinib），多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFRα和FGFR1-4。Ⅲ期临床试验，入组不可切除肝癌，
分乐伐替尼组与索拉非尼组，观察OS，结果阳性，但未发表[2]。
4.克唑替尼（Tivantinib），c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼治疗索拉菲尼耐药或不耐受HCC患者II期临床试验，克唑替尼治疗
组表现出较好疗效[5]。III期临床试验正在进行，评估MET高表达患者应用克唑替尼的OS和疾病无进展期[6]。
5.卡博替尼（Cabozantinib），酪氨酸激酶抑制剂受体，靶点VEGFR和MET。III期临床试验，入组索拉非尼耐药或不耐受HCC，分卡
博替尼组和安慰剂组，观察OS，2017年10月16日结果公布，卡博替尼可延长HCC患者OS[2]。
6.尼鲁单抗（Nivolumab）是第一个针对人PD-1的单克隆lgG4抗体，在HCC的I/II期试验中，包括20%的客观反应率（包括完全缓解2
例），疾病控制率为67%[7]。另一项大样本的临床试验显示结果：OS为28.6个月（未经索拉非尼治疗的患者）和15个月（经索拉非尼治疗
的患者），由于I/II期临床试验的结果表现出色，2017年9月FDA批准尼鲁单抗用于二线治疗肝癌[2]。
7.派姆单抗（Pembrolizumab）是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。2017年5月美国FDA 批准派姆单
抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因的成人和儿童不可切除或出现转移的实体瘤患者[8]。派姆单抗针对HCC的II期临床研究已完成，III期临
床试验正在进行[9]。
在2016年以前，肝癌的靶向治疗药物只有索拉菲尼一个。但2017年4月份开始，FDA爆发式批准3个新的靶向药物（瑞格非尼、尼鲁单
抗和派姆单抗）用于HCC的一线和二线治疗。派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者，是首个不依据肿瘤来源，而是依据生
物标志物进行选择的治疗药物，HCC基因检测有了目标基因。相信不远的将来，将会有更多适用于HCC的靶向药物出现。
【参考文献】
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[8] Approval of pembrolizumab for the treatment of MSI-H/dMMR cancers, agnostic of cancer type. FDA approval on May 23, 2017.
https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/oce/ucm590181.pdf.
[9]Masatoshi Kudo. Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update.Oncology,2017,93(suppl 1):147-159.
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81560535），广西卫计委资助项目（Z2015541）.
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展
许智婷
【摘 要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2019(046)002
【总页数】5页(P276-280)
【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼
【作 者】许智婷
【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科 上海200032;上海市影像医学研究所
上海200032
【正文语种】中 文
【中图分类】R735.7
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
第３５卷 第２期 ２０１２年２月 新疆医科大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｘｉｎｊ ｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＶｏＩ＿３５ Ｎ（）．２ Ｆｅｂ．２０１２
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
高苗苗，徐芳野，木合布力・阿布力孜
（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐８３００１１）
中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—５５５１（２０１２）０２—０１４６—０７
肝癌（１ｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之
一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次
于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。手术、化
疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中
肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。
目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺
点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥
疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如
骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上
皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发
脱落）等，从而严重影响化疗效果。因此，寻找疗效
较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝
癌化疗创新药物研究中的重点问题。
靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性
毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为
此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系
统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部
位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的
减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次
数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严
重毒副作用。
分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌
的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提 供重要基础。本文结合作者的研究领域，就肝癌治
疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。
１ 肝癌治疗靶点及治疗药物
肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物
设计提供重要线索和途径。根据靶点特征和作用方
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
１ ２１０００２ 东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２ 通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００ 海南海口 海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李 平１，２
【摘 要】 自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。自噬对肝细胞癌的发生、发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖。目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物、分子靶向药物、ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切。大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡。本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路。 【关键词】 肝细胞癌； 自噬； 机制； 治疗中图分类号：Ｒ７３５７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ． 【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】 Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ； Ａｕｔｏｐｈａｇｙ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ； Ｔｈｅｒａｐｙ
CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展
CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展
摘要：恶性肿瘤中发病率、病死率较高之一的肝细胞癌，其非手术治疗整体效果不佳。CXCL17作为目前最后被发现的 CXC 家族趋化因子，当前随着CXCL17受体以及相关功能的不断研究，发现其在干细胞癌中具有一定的调控作用。
关键词：CXCL17；肝细胞癌；作用机制
1.原发性肝癌发病机制
常见的恶性肿瘤为原发性肝癌（HCC），HCC在亚洲发病较高。乙型肝炎病毒整体发病率高，能够进展为肝硬化[2]。在持续的HBV感染中，HCC的主要发病过程为肝炎-肝硬化-肝癌，称为肝癌三部曲。HBV感染中炎性免疫反应中能够导致其发生。在肝细胞的研究进展中，趋化因子具有关键作用。CXC族趋化因子配体17（CXCL17）作为一个和黏膜相关的内环境稳定趋化因子，对于血管具有良好的调控作用。本文通过对CXCL17和肝细胞的相关研究进行综述，对其临床应用及机制进行总结。
2.CXCL17结构和功能
2.1CXCL17结构
作为一种多功能分泌蛋白，编码基因位于19号染色体上，该序列具有CXC亚家族蛋白质的趋化特征。CXCL17前体蛋白能够从氨基末端结构中去除氨基酸，在翻译后进行切割，在这一过程中能够产生成熟蛋白-CXCL17，成熟的CXCL17对巨噬细胞的趋化作用更强[1]。
2.2CXCL17的功能 CXCL17还有抗菌抗炎作用,且在粘膜中恒定表达,推测其在维持粘膜的无菌性中起一定作用。CXCL17与VEGF相关，在实体肿瘤中通过促进血管的生成而促进肿瘤的生长。当前CXCL17和肿瘤的发生、发展具有一定的相关性。CXCL17在不同的肿瘤细胞中发挥的作用不同，在胰腺肿瘤中却通过抗肿瘤免疫等作用进而抑制肿瘤的发生[2]。
3.CXCL17和肝细胞癌
肝细胞癌的发生、发展、转移是共同作用的结果。在肝细胞癌的靶点治疗上，肝细胞具体的作用机制知之甚少，瘤趋化因子至少具有以下作用：第一，肿瘤中控制免疫、炎症细胞的浸润。第二，影响肿瘤内的免疫反应。第三，血管生成的调节。第四，作为自分泌或旁分泌的的生长以及存活因子。第五，控制肿瘤细胞自身运动。我国学者对于肝细胞癌株进行研究时，CXCL17在不同的表达株中表达并不一致[3]。在肝癌与癌旁组织中其表达量亦具有显著差异，癌组织的表达量明显增加。部分学者研究SMMC7221的细胞生长中，CXCL17表达增高具有明显的促肿瘤细胞生长、增殖的能力[4]。临床研究表明，肝癌患者术前血、尿中CXCL17浓度比正常人、肝硬化患者较高[5]，肝癌组织中CXCL17阳性率相比较肝硬化者较高。高表达CXCL17的患者，总生存率、无进展生存期将会明显缩短。以上实验，CXCL17与肝癌密切相关，其有可能参与肝癌的进展和转移，甚至在在肝癌分期、肿瘤大小、复发等方面起到关键作用，有可能作为肝癌预后的可靠指标[6]。
中医药联合靶向药物治疗晚期肝癌患者的研究进展
中医药联合靶向药物治疗晚期肝癌患者的研究进展
刁永恩;王昱;罗云霞;郭建;朱莹;于忠和
【期刊名称】《中西医结合肝病杂志》
【年(卷),期】2022(32)11
【摘 要】原发性肝癌目前已经成为我国新发病例第五位,死亡病例第二位的肿瘤致死病因,严重威胁着人民生命健康[1]。原发性肝癌病因尚不清楚,有研究证实过度饮酒、感染肝炎病毒、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物等是发病的主要原因[2]。中医药在肝癌治疗中积累了丰富的临床经验,中医认为肝癌病因病机以“正虚邪实”为主,以虚为治,强调首当固本,其病位在肝,其本在肾,其标在瘀,以补肾气、化瘀血为治则。配伍中药以功效补血活血、理气活血、化瘀散结、养阴益气、破血软坚,疏肝解郁以治疗肝癌。现代研究表明,中药治疗肝癌有抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡及直接杀伤肝癌细胞等作用[3]。
【总页数】5页(P1040-1044)
【作 者】刁永恩;王昱;罗云霞;郭建;朱莹;于忠和
【作者单位】北京朝阳中西医结合急诊抢救中心肿瘤科;北京光熙康复医院综合内科;解放军总医院第七医学中心呼吸与危重症医学科;解放军医学院研究生院
【正文语种】中 文
【中图分类】R735.7
【相关文献】 1.DWI对晚期肝细胞肝癌患者分子靶向药物治疗的疗效评估2.磁共振弥散加权成像对晚期肝细胞肝癌患者分子靶向药物治疗的疗效评估3.中医药联合靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展4.中医药联合肿瘤靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展5.中医药联合靶向药物治疗原发性肝癌现状
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经肝动脉化疗栓塞术联合靶向_免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展
!M"!经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展赵晓辉，姚全军，黎海亮，胡鸿涛郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）微创介入科，郑州４５０００８摘要：我国肝细胞癌患者发现时多为中晚期，其治疗方法主要包括经肝动脉化疗栓塞术（ＴＡＣＥ）和系统治疗。本文介绍了从索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向药物，再到免疫治疗的异军突起———阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批一线治疗方案，同时ＴＡＣＥ联合靶向和／或免疫治疗的研究也在进行中，取得了较好的疗效，这些都为中晚期肝癌患者带来了更好的生存预后。但是，想要真正改变中晚期肝癌预后的问题，仍需要在此基础上进行更多的探索与研究。关键词：癌，肝细胞；靶向治疗；免疫疗法；化学栓塞，治疗性基金项目：河南省自然科学基金面上项目（２１２３００４１０４０３）；２０２２年度河南省人力资源和社会保障厅留学人员科研择优资助项目；河南省医学教育研究项目（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ／ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＺＨＡＯＸｉａｏｈｕｉ，ＹＡＯＱｕａｎｊｕｎ，ＬＩＨａｉｌｉａｎｇ，ＨＵＨｏｎｇｔａｏ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｉｎｉｍａｌｌｙＩｎｖａｓｉｖｅＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ＆ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＨｏｎｇｔａｏ，ｈｕｈｏｎｇｔａｏｇｙ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５４３２－４０１４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｏｓｔｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｎＣｈｉｎａａｒｅｉｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒＨＣＣｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄｂｙｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ，ａｎｄｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｈａｓｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄａｓｔｈｅｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＨＣＣ，ａｎｄｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎＴＡＣＥｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄ／ｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｖｅａｃｈｉｅｖｅｄａｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ，ｗｈｉｃｈｂｒｉｎｇｓｂｅｔｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＨＣＣ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｎｅｅｄｅｄｔｏｓｏｌｖｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄＨＣＣ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙ；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔ（２１２３００４１０４０３）；２０２２ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｕｍａｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓａｎｄＳｏｃｉａｌＳｅｃｕｒｉｔｙＲｅｓｅａｒｃｈＳｃｈｏｌａｒｓｈｉｐｆｏｒＯｖｅｒｓｅａｓＳｔｕｄｅｎｔｓ；ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＭｅｄｉｃａｌＥｄｕｃａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势
肝癌是一种严重的癌症疾病，全球每年约有70万人死于肝癌。肝癌的治疗一直是医学界关注的重点。目前，传统的治疗方法主要是手术切除、放疗、化疗等，但由于肝癌的发展通常在初期难以发现，因此很多患者在确诊时已经步入中期或晚期，传统治疗方法对这些患者的治疗效果相对较差。随着分子生物学、基因工程和生物信息学的发展，肝癌分子靶向治疗逐渐成为了肝癌治疗领域的研究热点。
肝癌分子靶向治疗的原理是利用肝癌细胞内某些特定分子的生物学作用来控制或抑制肝癌细胞的增殖、侵袭、转移等生命活动。分子靶向治疗相比于传统疗法，具有创伤小、不易产生副作用、作用快速、有效率高等优点。
目前，肝癌分子靶向治疗主要以靶向蛋白和靶向信号通路为主。这些靶向物质包括EGFR、VEGF、mTOR、VEGFR、PI3K、AKT等，在不同的阶段发挥不同的作用。例如，在增殖期的肝癌细胞中，靶向VEGF的药物可以抑制肝癌细胞的新生血管生成，从而阻止肝癌细胞的生长。靶向ERBB2的药物则可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，缓解患者的痛苦。
随着肝癌分子靶向治疗的研究深入，越来越多的新药物被开发出来。例如，索拉非尼是一种口服多靶点抗肿瘤药物，已经被FDA批准用于治疗转移性肝癌。索拉非尼是一种抑制多种靶点的药物，可以同时抑制VEGF、PDGF等生长因子受体，从而减缓肝癌细胞的生长。另外，利妥昔单抗是一种单克隆抗体药物，主要靶向ERBB2受体，已经被批准用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌，目前正在进行针对肝癌的二期临床试验。
肝癌分子靶向治疗的研究未来面临的挑战主要包括以下三个方面。首先是多靶向抗癌药物的研究。目前已知的多靶向抗癌药物可同时靶向多个信号通路和蛋白，但其可能会产生更高的副作用。因此，如何准确控制药物剂量，减少副作用成为研究重点。其次是针对肿瘤细胞异质性的研究。由于肝癌细胞的异质性，不同的患者甚至同一患者不同的病灶对药物的反应可能不同，因此如何精准筛选患者并进行个性化治疗，需要更深入的研究。最后是抵抗性的预防与治疗。尽管分子靶向药物对肝癌细胞的生长产生了很大的影响，但肝癌细胞也可能会产生抵抗性，最终导致药物治疗的失败。因此，如何预防和治疗分子靶向药物的抵抗性也是未来研究的难点。
索拉非尼靶向治疗肝细胞肝癌的现状与进展
广 西 医 Ｉ大 学 ｖＥＲ报ＳＩ ２０１３ Ｄｅｃ；３０（６）ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＧＵＡＮＧ ＭＥＤＩＣＡＩ ＵＮ ＲＳＩＴＹ ＸＩ ＩＶＥ
索拉非尼靶向治疗肝细胞肝癌的现状与进展
刘代忠 刘爱祥 彭俊平△
（四川省肿瘤医院成都６１００４１）
关键词 肝细胞肝癌；索拉非尼；分子靶向治疗
中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００５—９３０Ｘ（２０１３）０６—０９７７—０４
肝细胞肝癌（肝癌）在最常见的恶性肿瘤中位居第５位，
肿瘤相关死亡原因中是第３位，每年有超过６０万人死亡，其
发病率也在不断上升，估计每年超过８万例，只有３Ｏ ～
４Ｏ 的病人能通过手术切除、肝移植或者射频消融得到有效 的治疗 ］，而大多数患者确诊时已处于晚期，缺乏有效的全
身治疗，局部治疗预后极差。随着分子靶向治疗的兴起，以
及对肝癌发病机制的不断研究，索拉非尼治疗晚期肝癌获得
突破性进展，两个大型Ⅲ期临床研究（ＳＨＡＲＰ研究和Ｏｒｉｅｎ
ｔａｌ研究）已经证明索拉非尼能显著地提高晚期肝癌患者的生
存时间。目前索拉非尼已成为不能手术切除的晚期肝癌患
者治疗首选的全身药物。因此，索拉非尼于２００７年１０月和
１１月先后被欧盟药品监督管理局（ＥＭＥＡ）和美国食品药品
监督管理局（ＦＤＡ）批准用于不能手术切除的肝癌患者，我国
食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）也于２００８年６月批准了索拉
非尼在不能手术切除的肝癌中的应用。上市几年来，索拉非
尼取得了一些显著地成绩。为了帮助相关专业临床医师能
够尽快了解并熟悉索拉非尼，我们将从索拉非尼治疗肝癌的
分子靶向机制、有效性和安全性、靶向治疗获得完全缓解
（ｃＲ）现状进行综述，同时就肝癌微转移与靶向治疗适应范围
的扩展以及未来展望进行讨论。
１ 索拉非尼靶向治疗肝癌分子机制
索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂，主要抑制靶点是
丝氨酸一苏氨酸激酶Ｒａｆ－１，该靶点参与ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信
肝细胞癌分子靶向治疗临床进展
・４８・
肝细胞癌分子靶向治疗临床进展
新加坡国立健保局癌症学院陆嘉德
中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院吴孟超
原发性肝癌肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感度较
低，大多肝癌有多药耐药基因（ＭＤＲ一１）的上调，且晚
期肝癌患者常伴肝硬化，不健全的肝功能局限了化疗
药物的应用。近年来针对肝癌细胞表皮生长因子受
体（ＥＧＦＲ）与血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的基础与临
床研究成果不菲，单克隆抗体（ＭＡｂｓ）与酪氨酸激酶 抑制剂（ＴⅪ）类的多种靶向治疗药物已相继被用于临
床。越来越多的资料显示，Ｒａｆ激酶及其介导的
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路在原发性盱细胞癌的肿瘤进展及
转移过程中具显著作用，且与诸多生长因子［包括 ＥＧＦ、ＶＥＧＦ及血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）等］密切
相关．因此针对发生肝细胞癌的多靶点进行抑制可能
取得更好的疗效。
多靶点Ｒａｆ激酶抑制剂
目前已知．所有真核细胞中均存在Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ
这一传导通路，其通过Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ及ＥＲＫ的特异
性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核，多种肿瘤
细胞均有这一通路的上调。作为Ｒａｆ激酶的下游底
物，激活的ＭＥＫ可使ＥＲＫ磷酸化，而ＥＲＫ通过作用
于多种底物可调节细胞功能。一旦该通路被过度激 活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长便可导致肿
瘤的形成及发展。临床前研究发现，ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ—Ｂ、 表皮生长因子（ＥＧＦ）及转化生长因子一ｃｔ（ＴＧＦ—Ｏｆ－）等
多种生长因子一旦与其同源受体结合以后，即可通过
受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ
通路。
Ｒａｆ激酶有３个同工酶，分别为Ａ～Ｒａｆ、Ｂ～Ｒａｆ与
Ｃ—Ｒａｆ，它们均与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生
成的调节密切相关。其中，Ｃ—Ｒａｆ在大多数人体组织中
表达，很可能通过调节细胞凋亡的相关因子来抑制细 东医药》２００７年第２期
・新技术新观念・
胞凋亡，因此在肿瘤形成及发展中具重要意义，Ｃ—Ｒａｆ
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
国际消化病杂志２０１１年８月 第３１卷第４期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２５，２０１１，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
陆天雨杨大明 左建生 徐克成 ・２１９・
・综述・
摘要：小分子靶向药物索拉菲尼通过抗肿瘤细胞增殖、抗血管生成和（或）促凋亡作用，破坏肿瘤微血
管、抑制肿瘤生长。Ⅱ、Ⅲ期临床研究均证实，索拉菲尼用于不能外科手术或局部区域性治疗，以及上述治 疗后病情进展的肝细胞癌（ＨＣＣ）患者，能显著延长患者的中位总存活期，获得更高的疾病控制率；已被多个
国家批准作为首个治疗ＨＣＣ的分子靶向药物用于临床，为进展期肝癌（ＡＨＣＣ）患者提供了一个有效的系
统治疗选择。此文就索拉菲尼治疗ＨＣＣ的机制及临床研究现状作一综述。
关键词：进展期肝癌；索拉菲尼；小分子靶向药物
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３４Ｘ．２０１１．０４．０１１
肝细胞癌（ＨＣＣ）的发病率在全世界人类实体 肿瘤中居第五位，是第四位肿瘤相关性死因ｌ１］。早
期ＨＣＣ可能通过手术切除、原位肝移植或局部消 融达到治愈。但这样的病例在西方国家仅占ＨＣＣ
的３０ ，在亚洲则不足１０ Ｅ２］。尚有部分ＨＣＣ患
者通过局部治疗，包括肝动脉化学栓塞（ＴＡＣＥ）、放
射栓塞和局部消融，将ＨＣＣ降期后予以手术切除，
或达到Ｍｉｌａｎ标准后接受肝移植ｌ３］。但对大多数进
展期肝癌（ＡＨＣＣ），即不能外科手术或局部区域性
治疗，以及上述治疗后病情进展的患者，迄今尚无
有效的系统疗法。以往的临床研究业已表明，传统
的系统化学治疗不能给ＨＣＣ患者带来存活益处。 ２００６年，Ａｂｏｕ—Ａｌｆａ等 报道多激酶抑制剂索拉菲
尼治疗ＡＨＣＣ的非对照Ⅱ期临床研究结果，１３７例 ＡＨＣＣ患者经索拉菲尼治疗后，３例部分缓解
（ＰＲ），４６例稳定（ＳＤ），中位总存活期（ＯＳ）达９．２
个月，中位无疾病进展时间（ＰＦＳ）为４．２个月。自