间二氟苯合成工艺的研究
第２３卷第３期 湖南科技大学学报（自然科学版）
２００８年 ９月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖ０１．２３ Ｎｏ．３
Ｓｅｐｔ．２００８
间二氟苯合成工艺的研究
刘俊峰，何激，金玲
（湖南科技大学化学化工学院，湖南湘潭４１１２０１）
摘要：将间苯二胺的冷盐酸溶液缓慢滴加到新制备的亚硝酸钠溶液中，然后加入氟硼酸溶液反应，得到间苯二重氮双氟硼酸
盐（收率９Ｏ％），其适宜的工艺条件为：温度一１４—一１２℃；盐酸（３７％，质量分数）与间苯二胺的摩尔比为１２：１，亚硝酸钠溶液滴加时间
为５Ｏ～７０ ｒａｉｎ，间苯二胺与氟硼酸摩尔比为１：４；然后加入溶剂，进行间苯二重氮双氟硼酸盐的热分解，得间二氟苯，收率达到
７２．２％．与其他工艺相比，热分解反应容易控制，同时避免了焦化等副反应的进行．图２，参７．
关键词：间二氟苯；间苯二胺；Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反应；重氮化
中图分类号：０６２５．２１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—９１Ｏ２（２ｏ０８）ｏ３一ｏ０９８一ｏ３
间二氟苯是合成高效低毒深度抗真菌药氟康唑Ｉ１］、
氟苯水杨酸等药物和氟喹诺酮系抗菌剂圆的重要中间
体．目前，合成问二氟苯主要采用以间苯二胺为起始
原料的重氮化氟化法、卤素交换法以及１，３一戊二烯
和一氯二氟甲烷共裂解合成法Ｄ＿日．问苯二胺重氮化氟
化法的优点是工艺路线较短，且间苯二胺是一种易获
得的化工原料，因此以间苯二胺为原料合成问二氟苯
在实际应用上可行．芳香族伯胺经重氮化（Ｓｅｈｉｅｍａｎｎ
反应）制成氟硼酸重氮盐，后经热解得到芳香族氟化
物．本文报道了采用问苯二胺为起始原料经重氮化反
应生成双重氮盐，然后有控制地使芳基氟硼酸盐加热
分解生成间二氟苯的反应条件．本工艺在双重氮盐热
分解反应中加入溶剂，使分解生成的产物与溶剂一起
带出，同时使反应器受热均匀，不会局部过热，因此本
方法与其他工艺相比，热分解反应容易控制，同时避
免了焦化等副反应的进行，收率提高．
１ 实验部分
１．１ 实验药品
问苯二胺（ＣＰ）、氟硼酸（ＡＲ）、盐酸（ＣＰ）和亚硝酸
９８ 钠（ＡＲ）．
１．２实验步骤
以问苯二胺为原料制问二氟苯的步骤大体上分
为２步：第一步是问苯二胺的Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反应；第二步
是间苯二重氮双氟硼酸盐的分解．
１．２．１间苯二胺盐酸盐的制备
将质量分数为３７％的浓盐酸缓慢倒人装有一定
量问苯二胺的烧杯中，用玻璃棒不断搅拌至均匀，配
成间苯二胺盐酸盐溶液．
１．２．２二氯问苯二胺重氮盐的制备
将间苯二胺盐酸盐溶液倒人－－＇Ｅｌ烧瓶内，用冰盐
浴冷却控制三口烧瓶内温度在一１２—．５℃；打开机械
搅拌器迅速搅拌，同时将亚硝酸钠溶液缓慢滴人三口
烧瓶中，反应如下：
Ｃ６Ｈ４（ＮＨ３ＣＩ）２＋２ＮａＮＯ２－－＋Ｃ￣Ｈ４（Ｎ２ＣＩ）２．
１．２．３二氟硼酸间苯二重氮盐的制备
取氟硼酸加入到三口烧瓶中，与二氯问苯二胺重
氮盐反应，同时开动搅拌器，控制瓶内温度在一１４～
５℃，反应一段时间后生成棕色二氟硼酸问苯二胺重
氮盐沉淀，反应如下：
收稿日期：２００７—１２－３１ 基金项目：湖南省自然科学基金项目（Ｏ１Ｊ ３０ｏ９） 作者简介：刘俊峰（１９５７一），男，湖南隆回人，教授，主要从事精细化工研究．
维普资讯 http://www.cqvip.com Ｃ６Ｈ４（Ｎ２Ｃ１）２＋２ＨＢ ’厂 Ｃ６Ｈ４（Ｎ２ＢＦ４）２．
反应完毕迅速进行抽滤，并依次用无水乙醇和乙
醚洗涤，将洗涤后固体放置在真空干燥器中干燥４～６
ｈ，得浅棕色粉末状二氟硼酸间苯二胺重氮盐．
１．２．４二氟硼酸间苯二重氮盐的分解
将所得二氟硼酸间苯二胺重氮盐的浅棕色粉末
放人三口烧瓶中，同时加入溶剂，然后将三口烧瓶一
端装温度计，另一端装冷却回流装置．将三口烧瓶放
人电热套中缓慢加热（若加热过快，则有大量白烟生
成，会引起爆炸）．温度控制在１４０ ｏＣ左右．三口烧瓶
中逐渐有自烟生成，经冷却回流．加热５Ｏ～６０ ｒａｉｎ左
右，不再有白烟生成，停止加热．将加热分解后所得产
物倒人圆底烧瓶中，然后加入蒸馏水进行蒸馏，收集
８２～８４℃的馏分．反应如下：
Ｃ６Ｈ４（Ｎ２ＢＦ４）厂＋Ｃ６Ｈ［４Ｆ２＋ＢＦ３＋Ｎ２．
１。３产物分析
产物沸点８２－８４℃，纯度≥９８％，ｎ—Ｄ＝１．４３８ ０（文
献值啊：沸点８２ ８３℃，ｎ。１８：１４４０ １）．产物经气相色谱
分析出现一单峰，。Ｈ ＮＭＲ在６６．７呈现一个多重峰，与
间二氟苯结构一致．
２结果与讨论
２．１ 二氟硼酸问苯二胺重氮盐制备
２．１．１盐酸用量对二氟硼酸间苯二胺重氮盐制备的影响
由图１可知，当间苯二胺与盐酸的摩尔比小于１０
时，二氟硼酸间苯二胺重氮盐的产率较低；当盐酸用
量增大到盐酸与间苯二胺的摩尔比为１２时，二氟硼
酸间苯二重氮盐收率达到最大；盐酸用量继续增大时
二氟硼酸间苯二重氮盐收率无明显变化；当盐酸与间
苯二胺的摩尔比大于１８时二氟硼酸间苯二重氮盐收
率反而下降．因此，若要使二氟硼酸间苯二重氮盐有
较高的收率，必须有足够的酸量和酸度．但由于二氟
硼酸间苯二重氮盐在水中有一定的溶解度，因此浓盐
酸带人的水分对重氮化有不良影响．应尽量减少体系
中的水分，所以盐酸的用量不能太大．在本实验中使用
的是质量分数为３７％的浓盐酸，在其它情况相同的条
件下，间苯二胺与盐酸的摩尔比为１：１２时比较适宜．
２．１．２亚硝酸钠滴加时间对二氟硼酸问苯二胺重氮盐
收率的影响
二氟硼酸间苯二胺重氮盐的制备中，由于反应体 系中先加入了氟硼酸，使得间苯二胺只要一重氮化马
上就能与氟硼酸反应生成重氮氟硼酸沉淀，从而不会
有多少游离的重氮根离子与间苯二胺发生偶合反应．
另外，由于此方法改变了加料顺序，避免了滴加间苯
二胺悬浮液的困难，使得操作更加方便．在滴加亚硝
酸钠过程中要尽量缓慢滴加．若滴加过快则几乎没有
重氮盐生成．２５ ｇ亚硝酸钠溶于７５ Ｔｎｌ水的溶液，滴加
时间为５０—７０ ｒａｉｎ较为适宜．
摩尔比ｎ（浓盐酸） （Ｉ司苯二胺）
图１ 盐酸用量对重氮化反应的影响 Ｆｉｇ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｔｈｅ ａｌｎｏｕｌａｔ ｏｆｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ
２．１．３反应温度对重氮化的影响
重氮化反应是一个放热反应，重氮盐对热不稳定．
因此反应应在低温的条件下进行．一般芳香族伯胺的
重氮化反应温度是０～５℃，而间苯二胺在此温度范
围内只能得到偶合反应的副产物．由图２可知温度控
制在０￣Ｃ以下即可进行间苯二胺的重氮化反应．温度
越低副反应越小，而重氮盐的产率也越高．但当温度
低于一１５℃时，对提高重氮盐的产率已不明显，同时
操作也比较困难．在本实验中将温度控制在一１４—．１２
‘℃范围内进行．
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ｉ ｌ 反应温度，℃一 反应物摩尔比ｎ（问苯二胺） （亚硝酸钠） （盐酸） （氟硼酸）＝１．＇２￣５６：１２Ｍ
图２反应温度对重氮化的影响 ｒｉｇ．２ Ｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ
４间苯二胺与氟硼酸配比对反应产率的影响
氟硼酸与间苯二胺摩尔比对间二氟硼酸间苯二
重氮盐的产率有较大的影响，氟硼酸与间苯二胺的摩
尔比越大，则二氟硼酸间苯二重氮盐的产率就越高． ；。∞ ∞：２
哥娶钼酶蝴¨将厘链晤聪¨ 维普资讯 http://www.cqvip.com 在其他条件相同的情况下，问苯二胺与氟硼酸摩尔比
为１：４时，可得到较多的二氟硼酸问苯二重氮盐．
此外，抽滤温度对二氟硼酸问苯二重氮盐收率的
也有很大影响．若抽滤温度高于一８℃就会引起部分
产物溶解损失，所以在生成二氟硼酸问苯二重氮盐后
应在较低的温度下进行抽滤．
２．２二氟硼酸间苯二重氮盐的分解
分另『Ｊ将１４．２６ ｇ、１６．１９ ｇ和１８．３１ ｇ二氟硼酸间苯
二重氮盐按实验所给方法分解，得到间二氟苯质量分
别为３．５０ ｇ、３．８８ ｇ和４．４２ ｇ；问二氟苯产率分别为
７２．２％、７０．％和６７．９％．如果进一步加强冷却回流效果
控制分解生成的间二氟苯挥发流失，收率可望进一步
提高．
３结论
（１）二氟硼酸间苯二重氮盐的制备必须有足够的
酸度，但浓盐酸带入的水分对重氮化有不良影响，问
苯二胺与盐酸的摩尔比控制在ｌ：１２为宜．
（２）在滴加亚硝酸钠溶液过程中要尽量缓慢滴
加，亚硝酸钠２５ ｇ溶于７５ Ｉｎｌ水的溶液，滴加时间为
５０—７０ｍｉｎ较为适宜．
（３）氟硼酸与问苯二胺摩尔比对问二氟苯的产率
有明显影响，氟硼酸与间苯二胺摩尔比越大，间二氟
苯的产率就越高．本实验选择氟硼酸与问苯二胺的摩
尔比为４：１． （４）在制备二氟硼酸问苯二胺重氮盐时应尽量避
免偶合反应的发生．反应温度应控制在一１４一－１２℃
范围内．
（５）在加热分解二氟硼酸间苯二胺重氮盐过程
中，应缓慢加热，同时产物要充分冷却回流，尽量减少
分解生成的问二氟苯挥发流失．
参考文献：
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高效杀虫剂原料2,6-氟苯胺合成工艺的研究
安徽农业科学，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｎｈｕｉ Ａｇｒｉ．Ｓｃｉ．２００８，３６（２３）：９８４８—９８４９ 责任编辑王淼责任校对张士敏
高效杀虫剂原料２，６－－氟苯胺合成工艺的研究
熊国兰 ，蒋柏泉 ，赖晓波
（１．新余高等专科学校，江西新余３３８０３１；２．南昌大学环境科学与工程学院，江西南昌３３００３１；３．江西省化学工业研究所，江西南昌３３００２９）
摘要［目的］优化２，６二氯苯甲腈法合成２，６二氟苯胺的最佳工艺。［方法］采用２，６二氯苯甲腈法合成２，６二氟苯胺，通过单因素试 验，研究各工艺参数对氟代反应、水解反应和霍夫曼重排反应产率的影响。［结果］氟代反应的最佳工艺条件为：ＤＣＢＮ／ＫＦ为１，０：２，８， 反应前期温度１７０～１８０℃，时间２ ｈ；反应后期温度２３０～２４０℃，时间４ ｈ，该条件下，反应产率为８８％～９ｏ％。水解反应的最佳工艺条 件为：硫酸浓度８５％，反应温度７０℃，反应时间４ ｈ，该条件下，水解产率为９８．４％。霍夫曼重排反应的最佳工艺务件为：反应温度６ｏ～ ７０℃，反应时间２ ｈ，溴用量ｌ６．５～ｌ７．０ ｇ。［结论］在最佳工艺条件下，２，６二氯苯甲腈法合成２，６二氟苯胺的产率达６８，５％，且易于实 现工业化。 关键词２，６二氟苯胺；２，６二氯苯甲腈；合成工艺 中图分类号￥４８２．３ 文献标识码Ａ 文章编号０５１７—６６１１（２００８）２３—０９８４８—０２
Ｓｔｕｄｙ Ｏｉｌ Ｓｙｎｔｈｅｓ￣Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ２．６－ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ ＸＩＯＮＧ Ｇｕｏ－ｌａｎ ｅｔ ａｌ （Ｘｉｎｙｕ Ｊｕｎｉｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｘｉｎｙｕ，Ｊｉａｎｇｘｉ ３３８０３ １） Ａｂｓｔｒａｃｔ 『０ｂｉｅｃｔｉｖｅ］Ｔｈｅ ａｉｍ ｗａｓ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２．６一ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ ｗｉｔｈ ２，６一Ｄｉｃｈｌｏｒｏ—ｃｙａｎｏｂｅｎｚｅｎｅ ｍｅｔｈｏｄ．１ Ｍｅｔｈｏｄｌ Ｔｈｅ ２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ２，６－Ｄｉｃｈｌｏｒｏ￣ｙａｎｏｂｅｎｚｅｎｅ，ｔｈｅ ｅｆｆｅｅｔ ｏｆ ｅａｃｈ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｏｎｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｄａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｈｏｆｍａｎｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｉｎｇｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｔｅｓｔ、［Ｒｅｓｕｌｔ］Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆｆｌｕｏｒｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ：ＤＣＢＮ／ＫＦ ｗａｓ １．０：２，８．ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ １７０—１８０℃ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｆｏｒ ２ ｈ，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ２３０—２４０ ℃ｉｎ ｔｈｅ ｌａｔｅｒ ｓｔａｇｅ ｆｏｒ ４ｈ．ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ８８％一９０％ｕｎｄｅｒ ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ：ｔｈｅ ｓｕｆｆｕｒｉｅ ａｃｉｄ ｃｏｎｃｎ．ｏｆ８５％．ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ７０℃，ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ４ｈ．ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ９８．４％ｕｎｄｅｒ ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｄｉ— ｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｏｆｍａｎｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ：ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ６０—７０℃．ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ２ｈ，ｂｒｏｍｉｎｅ ｄｏｓａｇｅ １６．５—１７．０ ｇ．１ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｌ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｆｏｒ２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ２，６－Ｄｉｅｈｌｏｒｏ－ｃｙａｎｏ— ｂｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｕｐ ｔｏ ６８．５％，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｅａｓｙ ｔｏ ｒｅａｌｉｚｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ２，６．Ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ：２，６一Ｄｉｃｈｌｏｒｏ－ｃｙａｎｏｂｅｎｚｅｎｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成工艺研究
第２９卷第３期 江西理工大学学报 ｖ０１．２９，Ｎ。．３
２ ０ ０ ８年６月ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＪＩＡＮＧＸＩ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ Ｊｕｎ．２ ０ ０ ８
文章编号：１００７—１２２９（２００８）０３—００５７—０５
环丙沙星中间体２，４一二氯氟苯的合成工艺研究
朱明华，肖友军 （江西理工大学材料与化学工程学院，江西赣州３４１０００）
摘要：２，４一二氯氟苯是氟喹诺酮类抗茵药物环丙沙星的重要中间体，目前国内２，４一二氯氟苯 的＿Ｚ－，＿ｌｋ生产路线极不安全，文中选择反应条件温和、工艺容易控制、生产安全的邻二氯苯为原料
的合成路线，并对其所涉及的硝化、氟化和氯化工艺进行研究，大大提高了收率，通过实验确定的 工艺条件对工业化生产有重要的指导意义，从根本上解决２，４一二氯氟苯生产的安全问题． 关键词：邻二氯苯；２，４一二氯氟苯；硝化；相转移催化氟化；氯化
中图分类号：ＴＦ１１１．３ 文献标识码：Ａ
Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２．４－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ａｓ ｔｈｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ
ＺＨＵ Ｍｉｎｇ－ｈｕａ，ＸＩＡＯ Ｙｏｕ－ｊｕｎ （Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｘｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇａｎｚｈｏｕ ３４１０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ２，４一ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｉｓ ｕ ｓｅｄ ａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｏｒｇａｎｉｃ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆｏｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ
ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ｉｓ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｕｎｓａｆｅ，Ｔｈｅ ｐａｐｅｒ ａｄｏｐｔｓ ａ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ｒｏｕｔｅ ｔａｋｉｎｇ ｅａｓｉｌｙ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏ－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｔＩｌ ｔｅｍｐｅｒａｔｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓａｆｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｓ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ、Ｔｈｅ ｃｒａｆｔ ｏｆ ｎｉｔｒａｔｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ，ｗｈｉｃｈ ｈｅｌｐｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｇｒｅａｔｌｙ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｌｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｉｅｓ．Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｃａｎ ｅｎｓｕｒｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆｔｈｅ
2,3,4一三氟硝基苯合成工艺新进展
2，3，4一三氟硝基苯合成工艺新进展
蒋亚军
摘要：2，3，4一三氟硝基苯是合成氟喹诺酮药物的重要中间体。介绍了4条工艺合成路线，按起始原料分，它们是：1)2，6一二氯苯胺法；2)2，6一硝基苯法；3)2，6一溴苯胺法，4是最近提出的新工艺技术，即以1，2，3一三氯苯作原料，通过硝化、氟化制得到产品。产品纯度达99％ ，收率为60％ ，这是一条较有发展前景的工业化合成路线，值得引起关注。2，3，4一三氟硝基苯是医药工业的重要中间体，主要用于合成氧氟沙星(氧嗪酸，商品名Tarivid)、盐酸洛美沙星(Lamfloxacin)和左氟沙星等第3代喹诺酮抗菌药物，此类药物的发展非常迅速，已成为最有希望，最具活力的抗生素研究领域之一，它们的问世开拓了合成抗生素的新时代 ；这类药物也被誉为超抗生素的抗菌药物。氧氟沙星和盐酸洛美沙星，近年需求旺盛，我国也组织生产。另外，2，3，4一三氟硝基苯在农药领域也得到了很好的利用，由其衍生物合成的N一酰基一N一(2，3．，4三氟硝基胺基)丙酸酯类化合物，经杀菌生物活性筛选试验，对小麦纹枯病和瓜类灰霉病达到了70％ 以上的防治效果，有个别化合物的药效与多菌灵相当 J，对其中间体2，3，4一三氟硝基苯纷纷进行研究，在改进工艺、提高收率、降低成本方面取得了新的进展。
l 合成工艺路线概况
2，3，4一三氟硝基苯为淡褐色油状液体，在2．7 kPa下精馏沸程91．5—92．5
o 2，3，4一三氟硝基苯的合成方法，按其使用的起始原料不同，可以分为下列3种合成方法。1．1 2。6一二氯苯胺法以2，6一二氯苯胺为原料，经Schiemann氟化反应，硝化反应，Swarts反应制得2，3，4一三氟硝基苯。3步反应总收率62％左右(以2，6一二氯苯胺计)。1．2 2。3一二氯硝基苯法以2，3一二氯硝基苯为原料，先氯化、再经氟化、高温氯化、硝化、二次氟化4步反应得到产物2，3，4一三氟硝基苯。总收率30％左右(以2，3二氯硝基苯计) 。
对氟苯甲醛合成方法研究
第52卷第12期 辽 宁 化 工 Vol.52，No.12 2023年12月 Liaoning Chemical Industry December，2023
收稿日期： 2023-04-19 作者简介： 任建军（1968-），男，化工工程师，河南省济源市人，1991年毕业于河南大学化学专业，从事有机氟产品研究开发工作。 对氟苯甲醛合成方法研究
任建军，张伟
（济源市恒顺新材料有限公司， 河南 济源 459000）
摘 要： 以对氟甲苯为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯化剂进行氯化，在催化剂四丁基溴化铵作用下滴水进行水解，用乙酸乙酯进行萃取，精馏制备成品对氟苯甲醛。经过对氯化反应、水解反应、萃取条件进行筛选，得到最佳工艺条件：（1）氯化反应：反应温度95 ℃，m（N-氯代丁二酰亚胺）∶m（偶氮二异丁腈）∶m（对氟甲苯）=2.7∶0.1∶1；（2）水解反应：反应温度125~135 ℃，m（四丁基溴化铵）∶m（对氟二氯苄）=1∶1；（3）萃取：碳酸氢钠水溶液浓度为45%，m（乙酸乙酯）∶m（对氟苯甲醛）=0.5∶1。该工艺条件下，反应收率最佳，成品纯度可达到99.8%。 关 键 词：对氟甲苯；N-氯代丁二酰亚胺；四丁基溴化铵；对氟苯甲醛 中图分类号：TQ612.1 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2023）12-1800-04
对氟苯甲醛是一种重要的精细化工中间体, 被
用作合成多种医药[1-4]、农药、表面活性剂、聚合物
单体、防霉剂的主要原料。如在医药中用于合成降
血压药瑞舒伐他丁、抗精神病药氟哌啶醇、氟哌利
多, 在农药中用于合成菊酯类农药氟氯氰菊酯和氟
氯苯菊酯, 合成中间体间苯氧基对氟苯甲醛、以及
聚合物单体对氟苯乙烯, 其中对氟苯乙烯可广泛用
于制造记录材料、热塑性树脂的涂层、液晶材料等。
合成对氟苯甲醛的主要方法有：氟苯甲酰化
法[5]、对氯苯甲醛氟化法[6]、对氟甲苯侧链氯化法[7]、
2.6-二氟苯胺的合成
２００６年３月 ２．６一二氟苯胺的合成 ８３
２．６一二氟苯胺的合成
黄斌 宋丽艳 余文学２付桂云 易金
（１．江西师范大学化学化工学院３３００２７ ２．上饶职业技术学院３３４０００）
摘要：以２．６＿＿二氯苯甲腈为原料经氟代、水解及Ｈｏｆｉｎａ，ｎｎ反应合成２． 二氟苯 胺，收率达７３．４％。 关键词：２．６一二氟苯胺 ２．６一二氯苯甲腈 合成
１、前言
２．６一－二氟苯胺是一有着广泛应用前途的精细化工
产品，主要用于苯甲酰脲农药和液晶材料的生产。合
成２．６一二氟苯胺的两个前体：２．６一二氟苯甲腈和２．
６一二氟苯甲酰胺是合成高效农药苯甲酰脲类杀虫剂
／Ｃｌ ＫＦ—／Ｆ Ｈ２０ ｃＮ Ｎ ＼Ｃｌ Ｆ
该工艺路线的优点在于原料易得，收率较高，是一
较理想的路线。该工艺的关键取决于氟代反应收率。 ２．６一二氟苯腈的氟化反应文献报道较多［４－６］，我国唐
山化工研究所，石家庄化工厂等单位在这方面做了大 量的工作，我们参照文献，采用分段升温法合成２．６＿＿
二氟苯腈，再经水解及Ｈｏｆｍａｎｎ反应合成２．６＿＿二氟苯
胺。
２、实验过程：
２．１．实验试剂：
２．６＿＿二氯苯甲腈（ＤＣＢＮ）：工业品含量≥９９％江
西奉新化工厂
环丁砜：工业品
无水氟化钾：试剂（ＡＲ）
氯气：工业品
其他试剂均为化学纯试剂。
２．２．实验步骤：
２．２．１ ２．６一二氟苯甲腈的合成。
在装有搅拌，温度计的四口反应瓶中，加入１７．３７ｇ
（０．１ｉｎｄ）２．６＿＿二氯苯甲腈，１５．２６ｇ（０．２５ｍｏ１）无水氟化
钾，１５０ｍｌ环丁砜和催化剂升温至１７０一ｌ８ｏ℃反应中２
小时，再升温至２３０—２４ｏ℃反应４小时，反应产物经真 的必备中间体［１】。
２．６＿＿＝氟苯胺的制备主要有１．３．５一三氯苯 法［２，８Ｊ。２一硝基一６一氯甲苯Ｅ３］和二氟苯腈法［引，考虑
到成本及我国的实际情况，本研究采用后者，其合成路
线为：
ＦＣｏ 蚤ＦＮＨ
2,4-二氟-3,5-二氯苯胺的合成
2,4-二氟-3,5-二氯苯胺是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料和农药等领域。本文将介绍2,4-二氟-3,5-二氯苯胺的合成方法，并详细说明每一步的反应机理和实验操作。
一、反应的基本原理
2,4-二氟-3,5-二氯苯胺的合成通常采用氯苯作为起始原料，通过氟化反应、置换反应和还原反应逐步合成目标产物。在反应过程中，需要注意控制温度、反应时间和反应物的摩尔比，以提高产物的纯度和收率。
二、实验步骤
1. 氟化反应：将氯苯溶于二甲基亚砜（DMSO）中，加入氟化氢铵，搅拌并控制温度在0-5℃下缓慢加入氟化钾，反应完成后，用水洗涤产物并干燥。
2. 置换反应：将氟化产物溶于二甲基亚砜中，加入三氯氧磷和氯化铝作为催化剂，搅拌反应3-4小时，反应完成后，用水洗涤产物并干燥。
3. 还原反应：将置换产物溶于乙腈中，加入亚磷酸二三丁酯和氢氧化钠，加热反应5-6小时，反应完成后，用水洗涤产物，并经过结晶纯化得到目标产物。
三、反应机理分析
1. 氟化反应：氟化氢铵和氟化钾可以在DMSO中生成氟化氢气体，氢气通过亲核取代反应和氯苯发生氟化反应，生成氟苯产物。 2. 置换反应：三氯氧磷和氯化铝催化氟苯和氯苯发生取代反应，生成氟氯苯产物。
3. 还原反应：亚磷酸二三丁酯和氢氧化钠可以将芳香醛类化合物在乙腈中还原成相应的氨基化合物，生成2,4-二氟-3,5-二氯苯胺产物。
四、实验结果
通过实验室多次实验表明，本文所述的合成方法可以高效合成2,4-二氟-3,5-二氯苯胺，并且产物的纯度和收率可达到工业生产的要求。所得产物经过结构表征，其结构符合2,4-二氟-3,5-二氯苯胺的特征。
五、实验总结与展望
2,4-二氟-3,5-二氯苯胺是一种重要的有机合成中间体，其合成方法灵活可行，成本低廉，所得产物质量稳定。未来可以进一步优化合成工艺，提高产物的纯度和收率，并探索新的合成途径，拓展该化合物在医药和化工领域的应用。
芳香族含氟中间体合成技术进展
・３４・ 有机氟工业 Ｏｒｇａｎｏ—Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ２００７年第４期
芳香族含氟中间体合成技术进展
粱诚 （中石化南化公司，江苏南京２１００４８）
（接上篇） ３．４含氟酮类化合物
３．４．１ ４，４ 一二氟二苯甲酮 ４，４ 一二氟二苯甲酮是含氟酮类产品最重要的
品种之一，主要用于合成新型强效脑血管扩张药物 “氟苯桂嗪”及治疗老年神经性痴呆症药物“都可 喜”等。另外用作特种工程塑料聚醚醚酮的主要单 体，市场前景广阔。４，４ 一二氟二苯甲酮文献报道
合成工艺较多，主要有：１）苯系化合物缩合法，由卤 代苯和苯甲酰卤在路易斯酸的催化下合成而得；２）
卤素交换法，以４，４ 一二氯二苯甲酮和氟化钾为原 料，通过亲核取代反应得到；３）催化羰基化法，由氟 苯与一氧化碳在空气，以二氯化钯和三氯化铁为催 化剂进行反应而得；４）二氯乙烯氧化法，以４，４ 一二 氟苯基二氯乙烯为原料，在二氯甲烷中用ＨＮＯ，氧
化而制得；５）付氏烷基化法，以氟苯与四氯化碳为 原料催化水解得到；６）重氮化法，以４，４ 一二氨基二 苯甲烷为原料重氮化反应得到。工艺１和３目前尚
处于实验室阶段；工艺２和４原料来源困难；工艺６ 为传统生产工艺，尽管步骤简单，杂质含量少，产品
收率高，但是其重氮盐具有爆炸危险性，而且“三 废”量大，技术有待进一步改进；目前国内生产主要 采用工艺５生产，该工艺不仅反应温和易于控制，更 引人关注是以四氯化碳为原料，目前我国已经限制
四氯化碳作为溶剂使用，因此开发四氯化碳的化工 应用迫在眉睫。 付氏烷基化法工艺反应方程式：
Ｃｌ 罢 十 Ｆ
Ｃｌ Ｏ Ｈ，Ｏ，＝＝＝、 ｌｌ，＝＝＝、 Ｆ＿ Ｆ 由于该法主要原料易得，反应条件温和易控制，
合成工艺短，收率较高，生产成本低等优点，受到国 内多家科研机构的重视，并进行大量研究，国内有资 料报道具体工艺过程，在装有回流冷凝器、电动搅拌
装置的５０ Ｌ缩合反应釜中，加入四氯化碳３０ ｋｇ、无 水三氯化铝１２．５ ｋｇ，搅拌下降温至一５～０℃，滴加
邻二氟苯的合成与研究
・１４・ 有机氟工业 Ｏｒｇａｎｏ—Ｆｌｕｏｒｉｎｅ ＩｎｄｕｓｔＩ７ ２００６年第３期
邻二氟苯的合成与研究
张虹 （阜新市化工设计室，辽宁阜新１２３０００） 摘要：介绍了邻二氟苯两种新的制备方法，即选择邻氟苯胺作为原料（１）在ＨＣ１／ＮａＮＯ 中进行重氮化反应，然后与氟 硼酸反应，生成的氟硼酸重氮盐，再在氯代芳烃中加热分解，得到所需产品。（２）在ＨＦ／ｇ￣啶中加入ＮａＮＯ 进行重氮化反应， 然后再加入氟化氢来降低碱浓度后进行光解，得到所需产品。 关键词：邻二氟苯；合成；热解；光解
１ 前言 芳香族氟化物是医药、农药和液晶等合成产品 的重要中间体。合成这类化合物的方法很多，其中 主要的合成方法有两种：１）选择芳香胺作为原料进 行重氮化反应，生成芳香烃重氮翁盐，再与氟硼酸反 应，生成氟硼酸重氮盐，然后进行加热分解，得到所 需产品。２）选择芳香胺作为原料进行重氮化反应， 生成芳香烃重氮翁盐，并在含氟路易斯酸存在下，用 光照的方法使重氮翁盐分解，得到所需产品。 本文介绍的合成邻二氟苯方法，也是以这两种 方法为主，并在实验中加以改进。 ２热分解法… 目前，利用希曼反应制备芳香烃氟化物所采用 的工艺路线是芳香胺重氮化后，生成重氮翁盐，再与 氟硼酸反应，生成氟硼酸重氮翁盐固体，离析后，热 解得到氟化物。在此反应过程中，如果重氮化后的 氟硼酸重氮盐不干燥，直接热解，则收率很低。并极 易生成氟代苯酚类的副产物。因此，得到氟硼酸重 氮盐后，大多干燥后进行热分解。但是，由于氟硼酸 重氮箱盐具有毒性，干燥时非常危险，产生的气体处 理困难，对设备要求很高。同时，干燥的氟硼酸重氮 翁盐很不稳定，如果直接受热分解，则收率只达到 ３０％，并且热分解反应非常激烈，很难控制，不宜用 于工业化生产。 为此，有人采用在氟硼酸重氮翁盐中加人硅油 进行热分解 收率８１％，也有加入以（Ｃ Ｆ ）Ｎ为主 的有机全氟化合物溶剂（用硅油作为介质）进行热 解。但这些方法中使用的有机溶剂价格昂贵，从经 济上考虑，不合算。因此，为了降低热分解反应时的 激烈程度，并能在工业化生产时有效控制反应，经过 多次实验，发现用氯代芳烃作溶剂进行热分解反应， 反应非常稳定，且收率很好。 下面介绍的邻二氟苯制备，是选择邻氟苯胺为 原料进行重氮化反应，再与氟硼酸反应，得到邻氟苯 氟硼酸重氮盐，再在氯代芳烃溶剂中进行热分解反 应，得到最终产品的工艺路线。 ２．１反应通式 Ｆ Ｆ ，Ｆ／ ／ ／ ——／—＿／— （／ ＮＨ一一（／ Ｎ，ＢＦ．一 Ｆ ＼＝＝＝／ ＝＝／ ’ ＼一／ ２．２重氮化 首先，选择邻氟苯胺作为原料，在盐酸、硫酸或氢 溴酸等无机酸存在下，与亚硝酸钠等亚硝酸类试剂作 用，发生重氮化反应。无机酸的使用量相对邻氟苯胺 为２～６倍摩尔量，亚硝酸钠的使用量为０．９～１．５倍 摩尔量，发生重氮化的反应温度，通常在一３０～３０ｃＣ 间，最好在一２０～５ｃＣ问。 ２．３成盐 将上述得到的重氮化反应液中析出的无机盐过 滤去除后，再与氟硼酸反应，生成泥浆状的邻氟苯氟 硼酸重氮盐。此过程中，氟硼酸（或其盐）的使用量 相对邻氟苯胺１～３倍摩尔量，最好是ｌ～１．５倍摩 尔量。将得到的泥浆状邻氟苯氟硼酸重氮盐过滤， 得到粉状的邻氟苯氟硼酸重氮盐。 ２．４减压蒸馏 将得到的粉状体不进行干燥，直接和氯代芳烃 溶剂混合，进行减压蒸馏，去除水分。氯代芳烃的使 用量相对粉体为０．５～１０重量份，蒸馏时的反应温 度控制在１４０￣２以下，最好保持在９０￣Ｃ以下，避免副
1,3-二氟苯的合成进展
２００７年第１期 有机氟工业 Ｏｒｇａｎｏ—Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ・４１・
１，３一二氟苯的合成进展
乔丽杰 徐东梅 赵立强 （１．阜新市产品质量监督检验所；金凯（阜新）化工有限公司）
摘要：介绍了１１条不同原料合成间二氟苯工艺及１９－－－氟苯在医药、农药中的应用。 关键词：间二氟苯；合成；应用
近年来，芳香族氟化合物在医药、农药、染料、表 面活性剂、工程塑料等方面得到了迅速的发展和广
泛的应用。目前，在国内外许多公司已建有专业化
生产氟化物工厂，而间二氟苯产品正是其中重要的 中间体，本文就间二氟苯合成及其应用技术发展作
一简述。
１ 间二氟苯的合成 经文献检索，共检索到不同原料的合成工艺１１ 条，现分述如下： 重氮化氟化合成间二氟苯 １．１ 以间苯二胺为原料 １，２，６．１７１
Ｂａｌｚ等于１９２７年开始研究１，３一二氟苯制备
方法，第一步制备干燥的氟硼酸盐，第二步将此盐加 热，控制分解得芳香族氟化物、氮气、三氟化硼等；
Ｓｃｈｉｍａｎｎ等人于１９２９年用此方法由间苯二胺制备 间二氟苯，收率达到３１％；ＲＯＥ等人在Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｔｉｏｎｓ ５，１９３（１９４９）和Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４，１ （１９６５）中详细分析了Ｂａｌｚ—Ｓｃｈｉｍａｎｎ反应机理； Ｄｅｕｔｓｄｎｅ等人于１９５５年对Ｂａｌｚ—Ｓｃｈｉｍａｎｎ法合成
间二氟苯作了改进，他们首先用浓硫酸和亚硝酸钠
在４０～７０℃反应制得亚硝酸，再与间苯二胺醋酸溶 液０℃下重氮化成盐液，此时滤出亚硫酸氢钠盐，并
用醋酸洗涤滤饼，滤液与４０％氟硼酸在≤５℃下反 应，四氟硼酸盐沉淀过滤，滤饼用冰醋酸、氟硼酸、冷
水、丙酮、乙醚等的混合溶液洗涤，最后在２１０￣Ｃ下
进行分解，水蒸汽蒸馏，得４５％间二氟苯。该法存
在的缺点：使用大量溶剂进行萃取分离，增大了物料
的损耗；接着是Ｈａｔｔｍａｎｎ等人对重氮化、热分解作 了进一步改进，主要方法是在氮气保护下，在二氯甲
2,4二氟联苯合成工艺改进年产60吨中试可行性研究报告
2，4-二氟联苯合成工艺改进（ 60 吨/ 年中试）
2006 年 9 月一、 概况
本项目产品 2，4- 二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸 和氟罗布芬的重要中间体。氟苯水杨酸由美国默克（ Merck）公司于
1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在 80 余国上市。本 品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引 起的疼痛有较好疗效。
在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID近20年来发展迅速， 其销售额占到了解热、消炎镇痛的 1/3 强，并有不断扩大之势，随着 此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来越大。
2003 年，我公司建了一套年产 30 吨 2， 4- 二氟联苯装置，在 2 年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大， 生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直 接影响工业化批量生产， 投资无法获得利益。 经过一年多的探索实验， 我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问 题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中 试，以便实现工业化生产，创造经济效益。
项目产品 2， 4-二氟联苯合成新工艺是以 2， 4-二氟苯胺及苯为 主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂， 在同一反应器内，一步完成重氮化、偶联反应而制得，收率以 2， 4- 二氟苯胺计大于 80%，含量达到 %。本工艺解决了原工艺成本高、环 境污染大、不利于工业化生产的难题。
新工艺已于 2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成 果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶 联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先 水平。产品经法定机构检测，质量符合 Q/JLY012-2004 企业标准，用 户试用后反映良好，质量达国际先进水平。
新工艺有利于提高 2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可 以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。