枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸的制备及体外释放特性考察

枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸的制备及体外释放特性考察邓容;丁兵【摘要】目的制备枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸,并对其体外释药特性进行研究.方法以挤出滚圆法制备枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸.采用正交设计法,以体外累积释放度和起漂时间为考察指标,优选处方中微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖和十八醇的用量.结果制备的胃内漂浮缓释微丸起漂时间短,持续漂浮时间＞8h,且具有显著的缓释性能,体外释药符合Higuchi动力学方程.结论制备的枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸具有良好的漂浮性能和缓释效果.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)008【总页数】3页(P472-474)【关键词】枸橼酸莫沙必利;胃内漂浮;缓释微丸;正交设计;释放度【作者】邓容;丁兵【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂276006;鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂276006【正文语种】中文【中图分类】R943枸橼酸莫沙必利由日本住友制药株式会社研发，1998年12月首次在日本上市，剂型为片剂和颗粒剂，商品名为Gasmotin，2000年国家食品药品监督管理局(CFDA)批准该公司的枸橼酸莫沙必利及其片剂和颗粒进口。

主要用于缓解慢性胃炎伴有的消化系统症状，如胃灼热、早饱、上腹胀、上腹痛、恶心、呕吐，也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍[1]。

胃内漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡控制系统(The hydronamically balanced controlled drug delivery system，HBS)原理设计，这种口服缓控释制剂是将药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料以及助漂剂等混合后制成，是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂[2-3]。

枸橼酸莫沙必利口服后主要从胃肠道吸收，达峰时间为0.8 h，半衰期为2 h，服药周期为1日3次。

通过做成胃内漂浮缓释制剂，使药物漂浮于胃液上，延长其在胃内滞留时间，并控制其释放速度，使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，从而达到减少服药次数、提高患者的顺应性、提高生物利用度并延长药物作用时间的目的。

本文考察了羟丙甲纤维素及十八醇等的用量对微丸起漂和体外累积释放度的影响，为进一步开发该药的新剂型提供参考。

1.1 仪器 HLSH2-6型湿法混合制粒机(北京航空制造工程研究所)；E-35螺旋挤出机(重庆英格制药机械有限公司)；LBZ-300离心制粒包衣机(重庆英格制药机械有限公司)；WBF-2G多功能流化床(重庆英格造粒包衣技术有限公司)；RC806溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；Waters e2695液相色谱仪(美国Waters 公司)。

1.2 试药枸橼酸莫沙必利对照品(中国药品生物制品检定所，纯度100%，批号:100656-200501)；枸橼酸莫沙必利原药(山东新时代药业有限公司，含量99.9%)；微晶纤维素(明台化工股份有限公司，型号:M101QD)；羟丙甲纤维素(型号:K4M，美国Dow Chemical Company公司)；乳糖(德国Meggle，型号:200目)；十八醇(沈阳市新西试剂厂)。

2.1 胃内漂浮缓释微丸的制备将枸橼酸莫沙必利粉碎过200目筛，称取枸橼酸莫沙必利5 g、微晶纤维素80 g、羟丙甲纤维素110 g、乳糖60 g及十八醇60 g，加入到湿法混合制粒机混均，加水115 g作为润湿剂制软材；设定挤出机的挤出速度为15 rpm，将制得的软材放入其中挤出条状物；设定离心制粒包衣机转速为550 rpm，将挤出物放入其中滚制成微丸；最后，将制得的微丸放入到流化床中干燥(鼓风流量50 m3·h-1，进风温度40℃，干燥时间1.5 h)，筛分出355～850 μm的微丸，装入0号明胶胶囊，即得。

2.2 释放度测定2.2.1 对照品溶液的配制取枸橼酸莫沙必利对照品28 mg，精密称定，置100 mL 量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。

精密量取对照品储备液1.0 mL，置50 mL量瓶中，用0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2.2.2 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以枸橼酸盐溶液(取枸橼酸钠8.82 g，加水800 mL使溶解，用稀盐酸调节pH值至4.0，加水至1 000 mL)-乙腈(70∶30)为流动相，检测波长为274 nm，进样量为100 μL，理论板数按莫沙必利峰计算不低于2 000。

2.2.3 滤膜吸附性试验取胶囊1粒，置1 000 mL量瓶中，加0.1 mol·L-1盐酸溶液900 mL，超声使溶解，分别取离心(转速为6 000 rpm)10 min的上清液和用0.45 μm微孔滤膜滤过1、2、4、6、8、10、12 mL后的续滤液100 μL注入液相色谱仪，比较峰面积变化。

结果表明，滤膜在0.1 mol·L-1盐酸溶液中对药物有一定的吸附，经过滤6 mL后药物在滤膜中基本饱和，达到平衡状态。

为保证溶出度检查结果的准确，最终选择弃去初滤液10 mL后的续滤液作为供试品溶液。

2.2.4 线性关系考察精密量取“2.2.1”项下对照品储备液0.1、0.4、0.8、1.0、1.2、1.5 mL分别置50 mL量瓶中，用0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制得浓度为0.56、2.24、4.48、5.60、6.72、8.40 μg·mL-1的溶液，按“2.2.2”项下色谱条件测定峰面积。

以浓度(X，μg·mL-1)对峰面积(Y)进行线性回归，得标准曲线方程Y=131 977.539X+11 111.875 (r=0.999 8)。

表明在0.56～8.40μg·mL-1浓度下，枸橼酸莫沙必利的线性关系良好。

2.2.5 精密度试验取“2.2.1”项下的对照品溶液，按“2.2.2”项下色谱条件连续进样6次。

结果峰面积的RSD为0.17%，说明本法精密度良好。

2.2.6 溶液稳定性试验取“2.2.1”项下的对照品溶液，按“2.2.2”项下色谱条件分别于1、2、4、6、8、10、12 h进样，测定其峰面积。

结果峰面积的RSD为0.39%，说明溶液在12 h内稳定。

2.2.7 定量限取枸橼酸莫沙必利对照品溶液逐步稀释，以信噪比大于10.0(S/N＞10.0)时的浓度当作定量限浓度，结果为0.02 μg·mL-1。

2.2.8 释放度测定取本品，采用转篮法[4]进行释放度测定，以0.1 mol·L-1盐酸溶液900 mL为溶出介质，转速为50 rpm，依法操作。

分别于放样后0.5、1、2、4、6、8 h取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时补充等体积同温溶出介质。

精密量取供试品溶液和“2.2.1”项下的对照品溶液各100 μL，分别注入液相色谱仪，按“2.2.2”项下色谱条件测定，记录色谱图。

按外标法以峰面积计算每粒的释放度。

2.3 体外漂浮性考察在释放度测定时，观察并记录起漂时间和持续漂浮时间。

2.4 胃内漂浮缓释微丸的处方优选根据预试验及文献调研[5-7]可知，羟丙甲纤维素及十八醇的用量等对微丸的起漂时间和释放度有较大影响。

因此，按表1的因素水平进行L9(34)正交设计，以微丸的起漂时间得分(Y)和累积释放度(Q)加权综合评分(OD)为评价指标[8]，考察微晶纤维素用量(A)、羟丙甲纤维素用量(B)、乳糖用量(C)和十八醇用量(D)4个因素，优化处方。

评价指标OD=|Q2h-25%|+|Q4h-55%|+| Q8h-85%|+Y，当起漂时间T≤5 min时，Y计1分；5 min＜T≤10 min 时，Y计2分；10 min＜T≤20 min时，Y计3分；20 min＜T≤30 min时，Y计4分；T＞30 min时，Y计5分(起漂时间包括胶囊壳遇水溶胀崩解时间，崩解时间约4 min)。

OD值越小，达到的缓释效果和漂浮性能越好。

正交试验设计与结果见表2。

由表1、表2结果可知，各因素对考察指标影响顺序依次为B＞D＞A＞C，其中因素B的影响最为明显，其次是因素D和A，因素C的影响最小，最佳处方为A3B2C2D1，即每粒胶囊中辅料的用量分别为:微晶纤维素用量80 mg、羟丙甲纤维素110 mg、乳糖60 mg、十八醇60 mg。

2.5 工艺重现性根据预试验考察及正交设计优化，确定最终的处方工艺，按优化的处方工艺制备3批胃内漂浮缓释微丸(批号:150401、050402、150403)，照“2.2.6”项下的方法，分别于0.5、1、2、4、6、8 h取样检测累积释放度，并记录微丸起漂时间及持续漂浮时间，检测结果见表3。

结果表明，3批样品胶囊壳溶胀崩解后微丸能够顺利起漂，漂浮时间大于8 h，样品体外释放均一，达到缓释效果。

2.6 枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸的体外释放模型拟合将3批样品平均累积释放度(Q)对时间(t)分别以零级方程、一级方程、Higuchi方程及Ritger-Peppas 方程进行模型拟合，结果见表4，胃内漂浮缓释微丸体外释药结果按Higuchi方程拟合相关系数最高，符合Higuchi释药动力学方程。

羟丙甲纤维素作为最常用的亲水凝胶骨架材料，遇水膨胀形成的凝胶层能有效控制药物的释放；十八醇作为助漂剂对药物的起漂和持续漂浮时间有较大的影响；乳糖因其自身良好的水溶性，在处方中起到致孔剂的作用，与羟丙甲纤维素一起使用时还起到调节释放的作用；在微丸挤出、滚圆过程中，微晶纤维素的使用可以使微丸粒度均匀，圆整度好，无粘连现象。

本品的处方及制备工艺简单、重复性好，微丸起漂时间短，持续漂浮时间＞8 h，缓释作用明显。

【相关文献】[1]孙秀芹，隋海超.枸橼酸莫沙必利糖浆的制备及质量控制[J].药学研究，2013，32(2):101-102.[2]柯瑜，郭慧玲.HBS型胃内滞留漂浮型制剂的研究概况[J].江西中医学院学报，2006，18(2):71-73.[3]吴丽颖，曹德英.胃内滞留漂浮型给药系统的研究进展[J].河北医科大学学报，2009，30(3):320-324.[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)[S].北京:中国医药科技出版社，2010:附录86.[5]张军，平其能.双嘧达莫阿司匹林胃内漂浮胶囊的制备及犬体内外相关性研究[J].中国医药工业杂志，2010，41(3):187-190，215.[6]滕亮，郑立明，马桂芝，等.含新疆阿魏水提物及挥发油微囊的胃内漂浮片处方优选[J].中国医药工业杂志，2013，44(2):157-161.[7]王金玲，阎雪莹，李春燕.二氢杨梅素胃内漂浮片处方研究[J].中国现代应用药学，2014，31(2):182-186.[8]谭珍媛，黄兴振，宋方茗，等.厄贝沙坦胃内漂浮片的制备及释药机制研究[J].中国药房，2013，24(13):1194 -1196.。