抗血小板治疗中的实际问题及解决策略共38页文档
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血小板输血面临的问题和解决措施吴国光
血小板输注治疗是输血医学的重要内容
血小板是临床的药物 ★预防：防止有可能因血小板计数过低而 产生的出血 ★治疗：因循环血小板严重减少而导致的 出血，或功能性不正常的血小板引起的 出血。
血小板输注治疗
主要的血小板制品： 制品名 浓缩血小板 来源 全血 中国标准 美国标准
≥4.0×1010血 ≥5.5×1010血 小板 小板
光学显微镜（500X）下看血小板
吉姆萨染液外周血涂片，占整个血容量的0.25%,是红细胞直径的20%。
电子显微镜下扫描血细胞
§Scanning electron micrograph of blood cells. From left to right: human erythrocyte, activated platelet, leukocyte.
血小板制品因素
* * * * *
计数低， 保存期增长， 存活率减低， 血小板活化， 血小板在制备、保存以及输注过程中，数量减少 和质量受损害， * 血小板制品在制备或输注过程中的病原体污染.
2， 主要的免疫相关因素
（1）ABO不合 （2）HLA不合 （3）HPA（血小板特异性抗原）不合 3 非免疫+免疫因素
血小板的遗传结构
§ ☆ 无核、无DNA §☆ §☆ §☆
以mRNA的形式，基因组遗传 来自于 巨核系祖母细胞 来自于 细胞质
血小板功能和作用
★止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成、 血脂代谢及器官移植排斥等生理和病理过 程中有重要作用 ， ★血小板的数量和质量的变化直接导致生理 和病理问题， ★是血液学和输血医学的最重要内容之一， ★中国每年近90万袋单采血小板制品用于临 床血小板输注治疗。
血小板输注剂量和正常效果的相关性
抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断和对策-韩雅玲共44页
抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断 和对策-韩雅玲
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
特殊情况下如何优化抗血小板治疗策略
ASA（参标） ASA+氯吡格雷
RCA（参标） LCx LAD
是（参标） 否
体外循环（参标） 非体外循环
高脂血症
糖尿病
抗血小板治疗
吻合部位
序贯治疗
CABG术
1.096 (0.511-2.353)
0.729 (0.375-1.418)
1.032 (0.420-2.540)
出血风险评估与预防，及出血后应对
不同手术的风险评估与围手术期应对
系统性患者教育
尤以胃肠道出血更为常见
出血风险评估是ACS治疗决策的重要组成部分
2007年ESC UA/NSTEMI指南：
出血风险的评估是决策过程的重要组成部分
I,B
制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)
* P=NS
* 指与未服药组比较
CABG术后口服抗血小板治疗推荐
如CABG前未给予阿司匹林（100-325mg/d）治疗，应于术后6小时内启动阿司匹林治疗，并维持终生使用以减少SVG闭塞和不良心血管事件
A
C
对阿司匹林不耐受或过敏的CABG患者，氯吡格雷75mg/d是合理的选择
2011年ACCF/AHA CABG指南
MINAP=心肌缺血国家审查项目(英国ACS国家级注册研究)，GPAD=全科治疗研究数据库
临床现况与指南推荐不一致的原因分析
导致抗血小板药物短期/永久停用的常见原因： 胃肠道相关（出血或需行内镜手术等） 非心脏/胃肠道手术 心脏手术 患者不耐受、不依从 经济/社会因素
临床实践中抗血小板治疗的优化策略
2009 ACC/ACG白皮书
ERCP=endoscopic retrograde cholangiopancreatography; PEG= percutaneous endoscopic gastrostomy
RCA（参标） LCx LAD
是（参标） 否
体外循环（参标） 非体外循环
高脂血症
糖尿病
抗血小板治疗
吻合部位
序贯治疗
CABG术
1.096 (0.511-2.353)
0.729 (0.375-1.418)
1.032 (0.420-2.540)
出血风险评估与预防，及出血后应对
不同手术的风险评估与围手术期应对
系统性患者教育
尤以胃肠道出血更为常见
出血风险评估是ACS治疗决策的重要组成部分
2007年ESC UA/NSTEMI指南：
出血风险的评估是决策过程的重要组成部分
I,B
制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)
* P=NS
* 指与未服药组比较
CABG术后口服抗血小板治疗推荐
如CABG前未给予阿司匹林（100-325mg/d）治疗，应于术后6小时内启动阿司匹林治疗，并维持终生使用以减少SVG闭塞和不良心血管事件
A
C
对阿司匹林不耐受或过敏的CABG患者，氯吡格雷75mg/d是合理的选择
2011年ACCF/AHA CABG指南
MINAP=心肌缺血国家审查项目(英国ACS国家级注册研究)，GPAD=全科治疗研究数据库
临床现况与指南推荐不一致的原因分析
导致抗血小板药物短期/永久停用的常见原因： 胃肠道相关（出血或需行内镜手术等） 非心脏/胃肠道手术 心脏手术 患者不耐受、不依从 经济/社会因素
临床实践中抗血小板治疗的优化策略
2009 ACC/ACG白皮书
ERCP=endoscopic retrograde cholangiopancreatography; PEG= percutaneous endoscopic gastrostomy
抗血小板治疗过程中发生出血怎么办
抗血小板治疗过程中发生出血怎么办抗血小板药物治疗在心脑血管疾病的防治中非常重要，但因个体差异，许多患者在治疗过程中存在不耐受情况，临床该如何处理？1、何为抗血小板药物不耐受？高龄、高血压及肾功能不全患者易出现抗血小板治疗不耐受情况,主要包括消化道损伤及出血、颅内出血、其他重要部位（如泌尿生殖道、呼吸道、眼底和皮肤黏膜等）的出血及痛风/高尿酸血症等。
2、临床如何处理?1）消化道溃疡及出血•针对使用单抗治疗的冠心病患者，如具有高消化道出血风险，可改用呻喋布芬/氯比格雷/西洛他嗖；•针对需双抗治疗且既往有消化道出血史或具有高消化道出血风险的冠心病患者（包括老年人和服用华法林、糖皮质激素或NSAIDs者等）：推荐服用PPI1~3个月或H2受体阻滞剂联合胃黏膜保护剂，可将既往双抗方案改为氯此格雷联合叫味布芬/西洛他哇等治疗。
•针对双抗治疗期间发生消化道出血的患者：•轻度出血无需停用双抗；•如有明显出血（Hb下降＞30g/1或需要住院治疗，但未引起血流动力学紊乱），可考虑首先停用阿司匹林；•如出现危及生命的活动性出血，可停用所有抗血小板药物。
病情稳定后应尽快恢复抗血小板治疗，一般3~5d后恢复氯叱格雷，5~7d后恢复阿司匹林或者更换为呻味布芬或西洛他嘎。
•针对服用替格瑞洛发生消化道出血的患者，建议停用替格瑞洛:•轻、中度出血可直接换用氯瞰格雷；•重度出血需停用P2Y12受体抑制剂治疗，在出血停止后换用氯此格雷联用呻喋布芬或西洛他嗖。
2）颅内出血•针对接受抗血小板治疗后自发性脑出血患者，应立即停药，如有必要，可于症状改善数天后，优先考虑抗血小板单药治疗，首选呻味布芬或西洛他哇。
•缺血性卒中伴有出血转化的患者，于病情稳定10d至数周后，酌情考虑开始抗栓治疗。
75岁以上脑出血患者，建议先行影像检查，评估出血情况。
•）其他重要部位的出血•轻微出血（无需干预）持续抗血小板药物治疗，可酌情考虑换用低效能P2Y12受体抑制剂、呻喋布芬或西洛他哇。
抗血小板治疗争议与选择ppt课件
指南
推荐内容
证据等级
2011 ACC/AHA /SCAI PCI
使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规血小板功能检测
C
2012 ACC/AHA UA/NSTEMI
对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测
B
Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.
根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素
以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者
健康人 (n=68)
稳定性CAD (n=110)
2011 ESC NSTE-ACS
使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小板功能检测
B
2011 STS/SCA
检测血小板ADP聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行CABG手术
C
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注
出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
替格瑞洛
普拉格雷
阿司匹林
噻氯匹定
氯吡格雷
FDA批准的口服抗血小板药物
稳定性CAD (n=123)
推荐内容
证据等级
2011 ACC/AHA /SCAI PCI
使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规血小板功能检测
C
2012 ACC/AHA UA/NSTEMI
对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测
B
Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.
根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素
以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者
健康人 (n=68)
稳定性CAD (n=110)
2011 ESC NSTE-ACS
使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小板功能检测
B
2011 STS/SCA
检测血小板ADP聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行CABG手术
C
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注
出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
替格瑞洛
普拉格雷
阿司匹林
噻氯匹定
氯吡格雷
FDA批准的口服抗血小板药物
稳定性CAD (n=123)
抗血小板药物的抵抗现象——问题与对策
与质子泵抑制剂（PPI）联用，改善患者依从性
药物不良反应是影响患者依从性的主要因素之一。最新研究证实，阿司匹林与PPI联用可减少消化道出血，从而提高患者应用阿司匹林的依从性。对于氯吡格雷，从临床净获益出发，2013年美国急性ST段抬高心肌梗死指南建议，可以考虑氯吡格雷与PPI联用。
国内外研究均表明，部分患者常存在不同程度的抗血小板药物抵抗现象，针对其产生的可能机制，北京大学附属第一医院龚艳君教授总结了应对抗血小板药物抵抗的几项措施。
基因筛查
研究表明，细胞色素（CYP）2C19基因突变与氯吡格雷抵抗相关。对于需强化血小板治疗的高危患者，建议筛查相关基因用于指导抗血小板治疗。
增加药物剂量与次数
杜泽力（Duzenll）等的研究显示，对于糖尿病伴心血管疾病患者，增加阿司匹林剂量可显著增加血小板聚集率。同时，几项研究证实，改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗，增加给药次数优于增加单次给药剂量，此结论仍需更多临床研究进一步证实。
抗血小板药物间的联用或替换
研究表明，新型抗凝药物替格瑞洛对比氯吡格雷可明显降低急性冠脉综合征（ACS）患者的复合终点事件发生风险（P<0.001）。但对于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷未见任何心血管事件获益；而替换为新型二磷酸腺苷（ADP）药物是否有效，还有待研究进一步证实。
抗血小板治疗中的实际问题及解决策略_霍勇-精选文档
累计事件率
DES + 氯吡格雷<12个月(n=276)
3.5% -3.5% P=0.004
DES + 氯吡格雷>12个月(n=252)
0%
月
Eisenstein, JAMA. 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)
糖尿病病人PCI术后长期氯吡格雷治疗有益
早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数
9 6.2 3.. JAMA, 2019, 293: 2126-2130.
%
支架内血栓形成的预测因子
1年时ST的独立预测因子 （COX 模型）
急性期ST的独立预测因子 （COX 模型）
亚急性ST的独立预测因子 （COX 模型）
观察期
双盲安慰剂随机对照(RCT):
12个月时明确符合入组条件12个月和30 个月DAPT组的患者 联合主要终点：支架血栓和MACCE； 次要终点：严重出血 33个月的随访包括3个月“反弹期” BMS组12个月vs30个月同期进行 研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹 啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）
FDA Townhall Meeting, TCT Oct 15, 2019
150mg/d氯吡格雷维持量抑制血 小板作用更强
ISAR-CHOICE-2研究结论
ADP诱导的血小板聚集率
P2Y12活性单位 (VerifyNow)
Eur Heart J 2019 28(15):1814-9
高维持量氯吡格雷治疗 可用于高危病人，但还需更多临床证据
术后再狭窄
DES支架内血栓发生危险 虽然很低，但逐年增加
SES vs BMS
长期双重抗血小板治疗_宋治远
DES患者至少12个月，阿司匹林长期使用 ✓如CABG等外科手术前停药>5天 ✓GP2b/3a受体拮抗剂仅用于PCI或高危病人
指南建议
I IIa IIb III
2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南 2007年ACC/AHA重点更新的PCI指南
植入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持
出血、消化道溃疡
➢ 高危因素：老年、有溃疡病史、胃食管返流性 疾病、食管炎、肠道息肉或癌症及抗凝剂、类 固醇激素、非甾体类消炎药的使用等。
消化道损伤的可能机制
阿司匹林：
✓局部作用：直接损伤消化道 粘膜
✓全身作用：抑制环氧酶，从 而抑制前列腺素合成（重要）
研究发现：
✓成即使每天10mg的阿司匹 林，也将明显降低胃粘膜前 列腺素水平而引起胃糜烂
死亡率
持续用药的人数 停止用药的人数
P<0.01
停用氯吡格雷 持续使用氯吡格雷
月
月
Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809
PCI术后持续双联抗血小板治疗12个月 降低患者心血管事件
0.15
a：从随机分 组至PCI的时 间（中位数
10 天)
B
续1个月，然后维持剂量75~162mg. 氯吡格雷75mg/
天应至少使用1个月，最好持续1年。
B
所有植入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少
持续使用12个月。
2007年ESC NSTE-ACS指南
A
所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维
DES患者使用氯吡格雷12个月--显著降低死亡和心梗再发率
指南建议
I IIa IIb III
2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南 2007年ACC/AHA重点更新的PCI指南
植入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持
出血、消化道溃疡
➢ 高危因素：老年、有溃疡病史、胃食管返流性 疾病、食管炎、肠道息肉或癌症及抗凝剂、类 固醇激素、非甾体类消炎药的使用等。
消化道损伤的可能机制
阿司匹林：
✓局部作用：直接损伤消化道 粘膜
✓全身作用：抑制环氧酶，从 而抑制前列腺素合成（重要）
研究发现：
✓成即使每天10mg的阿司匹 林，也将明显降低胃粘膜前 列腺素水平而引起胃糜烂
死亡率
持续用药的人数 停止用药的人数
P<0.01
停用氯吡格雷 持续使用氯吡格雷
月
月
Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809
PCI术后持续双联抗血小板治疗12个月 降低患者心血管事件
0.15
a：从随机分 组至PCI的时 间（中位数
10 天)
B
续1个月，然后维持剂量75~162mg. 氯吡格雷75mg/
天应至少使用1个月，最好持续1年。
B
所有植入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少
持续使用12个月。
2007年ESC NSTE-ACS指南
A
所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维
DES患者使用氯吡格雷12个月--显著降低死亡和心梗再发率
抗血小板药物抵抗的现象和应对策略
P2Y12作用单位 (VerifyNow) 作用单位
Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑
双联
三联
双联
三联
降低P2Y12反应单位 反应单位 降低
增加血小板抑制率
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）
替代治疗
抗凝治疗(LMWH等）
抗血小板药物抵抗吡格雷负荷量300mg vs 600mg
P=0.041
14 12 10 8 6 4 2 0 12
300mg N=129 600mg N=126
(%)patients
P=0.56
4
(%)patients
宁波市第一医院病例
CASE2：
本次入院后行冠脉造影：支架内血栓（极晚期） 抽吸导管行血栓抽吸后，以高压球囊扩张，重复造影血流 恢复TIMI3级 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 150mg
宁波市第一医院病例
CASE2：
2个月后VerfyNow检测血小板功能：ARU470，PRU292， 相隔一周重复检测PRU仍为319，血小板抑制率0% 靠虑存在氯吡格雷抵抗（CR） 调整用药ASA 0.1 +普拉格雷10mg 2周后复查PRU=5，血小板抑制率98% 随访至今（14个月）无事件
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19 3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体 受体 ADP受体 受体
P2Y12
P2Y1
阿司匹林
信号传导通路
COX-1
TXA2 研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。