甲状腺相关性眼病新进展最终

平升高，TSH水平下降；
眼球突出，眼球突出度≥20mm，双眼球凸度相差＞ 2mm； 眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大； 视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视 野异常，无法用其他病变解释。
Changzheng Hospital
TAO诊断
参照Bartley的TAO诊断标准 若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能
Changzheng Hospital
体液免疫途径
Changzheng Hospital
细胞免疫途径
？
T淋巴细胞 释放 细胞因子 刺激 成纤维细胞 转化 分泌
眼眶后组织高 表达 TSHR
？
浸润眼眶
球后软组织炎症
糖胺聚糖
球后眼外肌水肿
TAO
脂肪细胞
•Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. •Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.
TAO临床分型
根据甲状腺功能临床分型


功能正常型
功能亢进型 95% 功能低下型
Changzheng Hospital
TAO临床表现
广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）
表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼
球运动障碍等
严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等
正常对照者
TAO患者
TSHR表达水平与CAS评分正相关
标准系数 t值 P值
CAS评分
0.459
3.258
0.035*
Changzheng Hospital
miRNA芯片筛查
结果
qRT-PCR检测两组差异结果
眼眶成纤维细胞Am ID hsA-miR-519e AliGnmenT UUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAA 眼眶成纤维细胞Am ID hsA-miR-626 AliGnmenT UUCUGU-AAAAGUCUGUCGA
可减少激素用量, 使患者容易接受
对眼外肌功能恢复、突眼效果不著
Changzheng Hospital
生长抑素治疗
生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中
的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。 奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于 SSTR2 和SSTR5 SOM230 可与除SSTR4 以外的各亚型SSTR 作用 奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少 体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细 胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。
球后脂肪浸润
Changzheng Hospital
甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA 调控促甲状腺激素受体表达的机制研究
上海市科委基础重点项目 （08JC1407400）
Changzheng Hospital
TAO患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高
.4
TSHR表达水平
.3 .2 .1 0.0
Nospecs 分级标准 0级 1级 无症状和体征 只有症状+眼睑退缩、回落 Grade 0 无 相当于TES积分 0 1 0
2级（软组织受累）
Grade a 微小
Grade b中等 Grade c显著 Grade 0 - <
2
4 6 0 3 6 9 0 4 8 12 0 5 10 15 0
3级 (突眼度)
眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动
度
核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像， 可以评判眼病活动度
Changzheng Hospital
影像学检查
Changzheng Hospital
影像学检查
Changzheng Hospital
TAO诊断
90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进 病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。 甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激 动、体重下降、胫前水肿等。
III级
IV级
可被棱镜纠正的持续复视
棱镜无法纠正的持续复视
Changzheng Hospital
内容提要
1 2 3 4
病理改变与发病机制
临床表现与分级评分 实验室与影像学检查 治疗方法与疗效转归
Changzheng Hospital
TAO辅助检查
实验室检查：
甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH

球后照射


眼部局部注射
眶部减压手术 血浆置换
Changzheng Hospital
糖皮质激素治疗
糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用， 是目前中重度活动期TAO的首选治疗方法 治疗方案
口服用药：强的松60-100 mg／d，3-6个月； 静脉注射：乙酸甲基强的松龙0．5-1．0g／d，每周3d，应用3周 (尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著)；
居致盲性眼眶疾病之首
Changzheng Hospital
由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常 用TAO的严重程度及活动度来评价病情： 眼病分级标准，即NO SPECS标准 眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分 复视的主观评分标准
Changzheng Hospital
TAO严重程度评分
异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或
视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。
Changzheng Hospital
内容提要
1 2 3 4
病理改变与发病机制
临床表现与分级评分 诊断标准与辅助检查 治疗方法与疗效转归
Changzheng Hospital
TAO治疗方法

药物治疗
免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A等 生长抑素 各种中药 各种新药：99mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗
注：-> 促进，-| 抑制。
国家自然基金面上项目（81170728）
miR-143靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究
Changzheng Hospital
内容提要
1 2 3 4
病理改变与发病机制
临床表现与分级评分 诊断标准与辅助检查 治疗方法与疗效转归
Changzheng Hospital
Changzheng Hospital
其他免疫抑制治疗
预测以TSHR为靶基因的miRNAs第42位
Changzheng Hospital
生物信息学分析
启动子 STAT3 NFKB Myc Sp1 PREB1 信号通路 IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHR IL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHR TGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHR TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHR EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR
甲状腺相关性眼病临床与基础
研究
内容提要
1 2 3 4
病理改变与发病机制
临床表现与分级评分 实验室与影像学检查 治疗方法与疗效转归
Changzheng Hospital
甲状腺相关性眼病(TAO)
一种器官特异性自身免疫性疾病 发病率较高，约占眼眶病的20％
近年来在我国有增高趋势
Changzheng
疗效为63％～77％ ，疗程往往局限于3～6个月,推荐累 积的激素用量不超过6 g。
Changzheng Hospital
免疫抑制治疗
高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试 环孢素A 与糖皮质激素的联合治疗 可改善眼部不适及充血症状
Changzheng Hospital
TAO发病机制
细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴细胞
体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄
素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体； 其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途径等，正向调控 脂肪细胞分化增殖； 危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO 发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍， 疗效显著降低
眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿
胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及
复视等。
不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像 学检查及其他检查，可进行判断。
Changzheng Hospital
TAO诊断
参照Bartley的TAO诊断标准 若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一， 即可做出TAO诊断。 甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水
Grade a - 23 to Grade b - 25 to Grade c - > Grade 0 –无 Grade a – 运动略有影响 Grade b – 运动明显受限 Grade c – 眼球运动障碍 Grade 0 –无 Grade a – 角膜点彩 Grade b – 角膜溃疡 Grade c – 角膜云翳/坏死/穿孔 Grade 0 –>20/30 Grade a –20/30 -20/60
7)眼睑水肿；
8)突眼度在1～3个月内增加
2mm或以上；
9)1～3个月内视敏度下降1行； 10)1～3个月内眼球运动在任 何方向下降5或以下。
以上每点为1分。0～2为无活动；3～6为轻度活动；7～10为活动。
Changzheng Hospital
复视的主观评分标准
分 级 0级 I级 II级 无复视 患者劳累后出现的一过性复视 向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视 定 义
4级 (眼外肌受累)
5级(角膜受累)
6级 (视力丧失)
Changzheng Hospital 6
TAO临床活动性评分
临床活动性积分(Clinical activity score, CAS) ：
1)眼球或球后疼痛或压迫感； 2)眼球左右上下运动感疼痛； 3)眼睑充血； 4)眼结膜弥漫性充血； 5)球结膜水肿； 6)眼阜水肿；
hsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU hsA-miR-518A-5p CUUUCCCGAAG--GGAAACGUC hsA-miR-567 CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGA
mmU-miR-878-5p hsA-miR-143 hsA-miR-22* hsA-miR-302d mmU-miR-669C hsA-miR-374b* ACAGAACUGUAGGUUGAUCUAU CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU AUUUCGAACGGUGACUUCUUGA UGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAU UGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUA UUACUAUUAUGUUGGACGAUUC mmU-miR-717 hsA-miR-592 mmU-miR-669b hsA-miR-376A* hsA-miR-33A* hsA-miR-371-5p UCUCUUCCAUAGAGACAGACUC UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUU UGUACGUGUACGUGUGUUUUGA AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUG CACUACGUGACACCUUUGUAAC UCACGGGGGUGUCAAACUCA
甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌
自身抗体（EMAb、G2SAb）
TRH兴奋试验
T3抑制试验
TAO辅助检查
（二）影像学检查： 眼科A超：精确地测量眼肌的厚度 眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边 界等，较准确地判断病变的组织结构
眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构
TAO病理改变
眼外肌
眶脂肪
Changzheng Hospital
TAO眼眶组织免疫组化
单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润
CD45RO阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润
Changzheng Hospital
TAO眼眶组织免疫组化
(A) anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (B) (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody