1.横贯中西——从E4599到BEYOND解读抗血管生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义

贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的证据

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贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的证据

作者：李俭杰刘晓晴

来源：《上海医药》2012年第01期

中图分类号：R734.1；R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)01-0021-04

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂两药方案化疗是传统的标准一线治疗，且化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1]。近年来研究发现根据肿瘤生物学特点开发出的靶向治疗药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等，这类药物具有靶向性和非细胞毒性的的特点，且已有证据显示能够显著改善非小细胞肺癌患者的生存。贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它与血管内皮生长因子（human

vascular endothelial growth factor，VEGF）高亲和力结合，通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其它营养物质的供应而抑制肿瘤生长[1]。该药于2004年由美国食品药品管理局（FDA）批准用于一线治疗晚期结直肠癌，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前在全球市场贝伐珠单抗已先后获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，使用患者已超过50万例。在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究结果证实，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且耐受性好。其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌一线标准方案之一。本文将贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的一线治疗进展作一综述。

1 一线联合化疗

临床前研究模型显示，贝伐珠单抗一线联合化疗用于不同肿瘤均可获益[2～4]。在皮下人肺癌的动物模型（Calu-6 细胞系）中，抗VEGF药物与顺铂联合应用时其生物学活性较任何一种单剂的活性显著增加。1998 年，Genentech 公司启动了一项II 期临床试验（研究AVF0757g），以评估贝伐珠单抗用于新诊断的IIIb/IV 期或复发性NSCLC 患者的疗效[5]。在本研究中，99例患者被随机分配至贝伐珠单抗7.5 mg/kg（n=32）或15 mg/kg（n=35）+卡铂（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）每3周治疗组或单独卡铂和紫杉醇治疗组（n=32）。患者持续治疗到疾病进展或者治疗期满1 年（以先发生者为准）。这是一项开放性的临床试验，对照组（不含贝伐珠单抗组）患者在疾病进展后可以交叉接受高剂量的贝伐珠单抗治疗。主要研究终点为肿瘤进展时间（TTP）和缓解率。在贝伐珠单抗15 mg/kg（Bv15）组中，缓解率和总生存期（OS）均高于对照组（单独化疗组），但差异无统计学意义。值得注意的是，所有组龙源期刊网

彭玲医生：从循证研究看抗血管生成联合PD-1PD-L1治疗优势

专家简介

1、IMpower150研究公布后，抗血管生成联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC），是否获得了更多专家的认可？

IMpower150研究是免疫联合抗血管治疗用于晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验，结果显示与贝伐珠单抗联合化疗相比，四药联合方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpower150研究肝转移亚组疗效分析结果公布，不论是否伴有肝转移，四药联合组均改善了患者的PFS。研究组肝转移患者的中位PFS相对更稳定，均在8个月以上；而在对照组，肝转移患者的中位PFS为5.4月。进一步分析也表明，在肝转移亚组中，四药联合治疗显著改善OS，中位OS分别为13.3个月和9.4月（HR=0.52）。因此，基于IMPower150的结果，国内50多位肿瘤学专家在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》一致认为，抗血管生成药物联合免疫治疗将成为未来NSCLC一线治疗的新方向。

2、抗血管生成联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的优势人群有哪些？

从临床角度来看，一线NSCLC治疗过程中，部分体力状态（PS）评分较差和高龄患者无法耐受化疗，在PD-L1低表达或者未知、免疫单药治疗获益不明确的前提下，抗血管生成联合免疫治疗是可选方案之一。

从协同机制来看，抗血管生成药物起效快，而免疫治疗起效时间相对较长；对于肿瘤负荷较大、需要快速缓解的患者，抗血管生成药物不仅可以协同ICI增加疗效，而且起到了“开拓者”（pave the way）的作用。

IMPower150研究的亚组分析结果提示，表皮生长因子受体（EGFR）突变/间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者接受四药联合方案治疗获益更多。驱动基因阳性患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，是否可从抗血管生成联合PD-L1抑制剂联合治疗方案获益更多；以及EGFR罕见突变或其他驱动基因阳性患者是否可从中获益，都是未来需要进一步探讨的问题。

抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展

杨珑静;马洪波;张献全

【摘要】新生血管的形成是肿瘤生长、进展、转移的基础,此过程涉及各类受体介导的细胞信号通路,其中刺激血管生成作用最强的生长因子是血管内皮生长因子(VEGF).随着VEGF作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践,以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效.现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述.

【期刊名称】《医学信息》

【年(卷),期】2019(032)008

【总页数】5页(P58-61,66)

【关键词】血管生成;非小细胞肺癌;抗VEGF单抗;VEGFR-TKIs;VEGF陷阱

【作者】杨珑静;马洪波;张献全

【作者单位】重庆医科大学附属第二医院肿瘤科,重庆 400010;重庆医科大学附属第二医院肿瘤科,重庆 400010;重庆医科大学附属第二医院肿瘤科,重庆 400010

【正文语种】中文

【中图分类】R734.2

肺癌（lung cancer）是当今世界上癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%，约57%的NSCLC 患者最初诊断时已为进展期（Ⅲb或Ⅳ期）肺癌，已失去手术治愈的机会，尽管当今治疗手段多样，进展期肺癌的总生存期目前仅有4～6个月，五年生存率约4.2%[1]。对于肺癌的治疗，经历了从手术治疗、化疗、放疗逐渐转为靶向治疗以及免疫治疗。如何在化疗基础上进一步提高疗效，延长NSCLC 患者总生存期（overall survival，OS）成为目前抗肿瘤治疗的研究方向。血管生成指从已形成的血管基础上新生成血管，是抗肿瘤治疗的重要治疗靶点[2]。随着血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用的深入认识和血管靶向治疗的临床实践，以抗新生血管为核心的治疗策略取得显著成效。现将抗血管药物的作用机制及其在治疗非小细胞肺癌中的研究进展作简要综述。

吴一龙教授：EGFR19del突变和21L858R突变晚期NSCLC的一线治疗或需分别考虑

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已圆满落幕，在ESMO大会上，ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果首次公开亮相，而万众瞩目的FLAURA研究也公布了其总生存时间（OS）结果。那么对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，到底是使用A+T模式更好，还是使用奥希替尼更好呢？2019年辽宁省肺癌精准医疗高峰论坛期间，【肿瘤资讯】特邀CTONG 1509研究牵头人、广东省人民医院吴一龙教授，为我们详细解读CTONG 1509研究，探讨EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗策略以及肺癌诊疗方面的未来发展趋势。

吴一龙肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任

国家肺癌质控中心主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴阶平基金会肿瘤医学部会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长

中国医师协会精准医学专委会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席

国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员

国际分期委员会前委员

欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

解析CTONG 1509研究，看EGFR 21 L858R突变、脑转移、耐药模式方面，A+T模式如何大获全胜

吴一龙教授： CTONG 1509研究旨在探索贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T），即A+T模式的疗效。自第一代EGFR TKI问世至今，相关临床试验已经开展了非常多，然而其获得的无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月左右。因此，我们一直在思考能否联合抗血管生成药物，让第一代EGFR TKI的PFS和OS有所提高。在今年的ESMO大会上，CTONG 1509研究结果正式公布，A+T组中独立评审的中位PFS达到了18个月，风险比（HR）为0.55，也就是说A+T模式可以减少EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一半左右的疾病进展风险；而且在各个亚组中都显示出A+T模式优于单独使用厄洛替尼的趋势。总体而言，CTONG 1509研究已经达到了研究设计目标，提示A+T模式可以成为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗选择。

盘点！抗血管生成药在肺癌中的用法

抗血管生成是肺癌治疗中必不可少的一部分，肺癌的一线、二线及二线以上都能看到抗血管生成药物的身影。本文将肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结。

1

非小细胞肺癌

1

贝伐珠单抗

由于贝伐珠单抗在肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此只能应用于非鳞癌患者。E1505 研究中贝伐珠单抗在术后辅助治疗的阴性结果，不支持它在辅助方案中应用。

E1505，辅助化疗±贝伐珠单抗治疗切除的 NSCLC 的 3 期研究：1501 名 IB（≥ 4 cm）到 IIIA 期患者，随机接受辅助化疗（n = 749）或化疗+贝伐治疗（n = 752）。两组 OS 为未达到对比 85.8 月，HR

0.99，P = 0.90。联合组 3 级以上毒性发生率更高，两组分别是 67%

对比 83%。

在晚期突变阴性的 NSCLC 中，贝伐联合化疗可以提高患者生存。常用方案有：

紫杉醇 200 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q21d

ECOG 4599，紫杉醇-卡铂联合贝伐珠单抗治疗 NSCLC：878 名复发或 IIIB/IV 期 NSCLC 随机接受紫杉醇+卡铂+贝伐（n = 434）或紫杉醇+卡铂（n = 444）治疗。化疗共 6 周期，贝伐每 3 周一次直至进展。

首要研究终点是 OS。中位 OS 是 12.3 月对比 10.3 月，HR 0.79，P = 0.003；中位 PFS 6.2 月对比 4.5 月，HR 0.66，P＜0.001；ORR

35% 对比 15%，P＜0.001。临床有意义出血发生率 4.4% 对比 0.7%。

顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg

AVAil，顺铂+吉西他滨+贝伐一线治疗非鳞 NSCKC 的 III 期研究：患者随机接受顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg，顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 15 mg/kg

VEGF-A在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

陈苏娟;陈苏蓉

【摘要】@@ 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率逐年上升.全世界每年新发病例约120万,80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung

cancer,NSCLC)[1].虽然随着肿瘤的早期发现和临床诊断方法的进步,可予以积极手术、化疗和放疗,但NSCLC的复发率及病死率仍然很高.本研究运用免疫组化方法检测NSCLC组织中的血管内皮生长因子-A(VEGF-A),探讨其在NSCLC的发生、增殖、侵袭和转移中的作用,以期指导临床治疗.

【期刊名称】《中国癌症杂志》

【年(卷),期】2011(021)002

【总页数】3页(P153-155)

【关键词】非小细胞肺癌;血管内皮生长因子-A;免疫组化

【作者】陈苏娟;陈苏蓉

【作者单位】江苏省盐城市第一人民医院肿瘤治疗中心,肿瘤内科三病区,江苏盐城,224000;江苏省盐城市第一人民医院肿瘤治疗中心,肿瘤内科三病区,江苏盐城,224000

【正文语种】中文

【中图分类】R734.2

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年上升。全世界每年新发病例约120万，80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)［1］。虽然随着肿瘤的早期发现和临床诊断方法的进步，可予以积极手术、化疗和放疗，但NSCLC的复发率及病死率仍然很高。本研究运用免疫组化方法检测NSCLC组织中的血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，探讨其在NSCLC的发生、增殖、侵袭和转移中的作用，以期指导临床治疗。

60例标本均来自江苏省盐城市第一人民医院(2004—2008年)NSCLC手术切除患者，其中男性45例，女性15例；年龄36～73岁，平均60岁。术后病理均证实为NSCLC，其中34例为肺腺癌，26例肺鳞癌。根据组织学肿瘤分级，高分化9例，中分化25例，低分化26例；根据临床病理分期(TNM)，Ⅰ期为19例，Ⅱ期18例，Ⅲ期17例，Ⅳ期6例；根据淋巴转移情况，有淋巴结转移33例，无淋巴结转移27例。另各取15例性别和年龄构成与上述60例无显著差异的良性病变组织手术标本作对照组。

2017 ASCO及WCLC晚期非鳞NSCLC抗血管生成治疗进展

倪莲芳;聂立功

【期刊名称】《中国肺癌杂志》

【年(卷),期】2018(021)005

【总页数】3页(P425-427)

【关键词】肺肿瘤;抗血管生成治疗;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

【作者】倪莲芳;聂立功

【作者单位】100034 北京,北京大学第一医院老年内科;100034 北京,北京大学第一医院呼吸和危重症科

【正文语种】中文

肺癌是全球威胁人类生命健康最大的恶性肿瘤，在我国也是如此，其发病率和病死率占所有恶性肿瘤的18.74%和25.24%，并有逐年上升的趋势[1]。但是肺癌预后并不尽如人意，5年生存率仅17%[2]。近年来出现的小分子靶向药物极大地改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的预后，但驱动基因阴性患者的治疗手段仍非常有限。血管生成在恶性肿瘤的生长、发展和转移过程中起关键作用，抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，通过抑制肿瘤血管的生成，抑制肿瘤生长和转移。在化疗的基础上联合抗血管生成药物突破了肿瘤治疗的瓶颈，提高了化疗的疗效和患者的生存获益，已成为晚期NSCLC的标准治疗选择之一。2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical

Oncology, ASCO）及世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer,

WCLC）会议上发布的抗血管生成领域的临床研究带给我们一些新的认知，现介绍如下。

1 贝伐珠单抗跨线治疗能否带来更多获益？

ASCO上公布的AvaALL研究[3]对贝伐珠单抗的跨线治疗进行了探索。这是一项开放标签、随机III期研究，探讨晚期非鳞癌NSCLC一线贝伐珠单抗（Bev）和化疗（Chemo）后疾病进展（progressive disease, PD）的患者跨线标准治疗（standard of care, SOC）加或不加贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性。研究共入组晚期非鳞癌NSCLC符合意向治疗（intention-to-treat, ITT）的患者485例，排除所有已知表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变阳性患者，中位随访9.4个月。主要终点为总生存期（overall survival, OS）（PD1-死亡），次要终点为无进展生存期（progression free survival, PFS）（PFS2： PD1-PD2;PFS3： PD2-PD3）、疾病进展时间（time to progress,

非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总

非小细胞肺癌药物治疗主要有化疗、靶向、免疫治疗等，给病人带来了很大的生存获益。其中抗血管治疗也是一种重要的治疗方式，联合其他治疗具有协同作用，可以明显改善生存。小编整理了目前临床应用的抗血管生成药物的系列研究，有助于我们更深入认识该类药物。

全文概要

贝伐珠单抗

贝伐单抗+化疗

一线治疗

1. ECOG4599研究：联合组明显延长生存时间

2. AVAil研究：联合组PFS延长

3. BEYOND研究(中国)：联合组显著延长生存时间

维持治疗

4. ECOG5508、COMPASS、AVAPERL、POINT BREAK、PRONOUNCE研究：主要对比培美曲塞 vs. 贝伐单抗 vs. 联合组，联合组PFS延长，各组间OS无差异

不良反应

5. 主要禁忌症：鳞癌、咯血（＞2级）史

贝伐单抗+EGFR-TKI

6. JO25567、NEJ026研究：厄洛替尼 vs. 厄洛替尼+贝伐组，PFS延长，OS无差异

7. CTONG1509研究(中国)：联合组PFS显著延长，21L858R、脑转移获益更显著

贝伐单抗+免疫治疗

8. IMpower150研究：ABCP vs. BCP，生存获益

9. IMpower130研究：ACP vs. CP，生存获益

10. IMpower130 vs. IMpower150，三药基础上加上贝伐单抗的ABCP方案对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高

特殊人群

11. 老年、脑转移患者可以使用贝伐单抗

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗+化疗

一线治疗

12. 两项研究：联合治疗效果不理想

二线治疗

13. REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛 vs.多西他赛，生存获益

雷莫芦单抗+EGFR-TKI

14. RELAY研究：雷莫芦单抗+厄洛替尼 vs.厄洛替尼，PFS延长

尼达尼布

15. LUME-Lung1研究：二线，尼达尼布+多西他赛 vs. 多西他赛，PFS延长

刘晓晴教授：抗血管生成治疗——当前和未来的药物

编者按：抗肿瘤新生血管生成已被公认为是一种较为有效的肿瘤治疗方式。在CSCO第七届

上海国际肺癌论坛暨第三届中瑞国际肺癌论坛会议上，解放军第307医院肺部肿瘤科的刘晓晴教

授就临床上当前和未来的抗血管药物做了梳理。

血管内皮生长因子（VEGF）通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性及

扩张血管等多种机制，参与肿瘤血管生成。对恶性肿瘤生物学特性的认识，直接导致了抗肿瘤

药物开发策略的不断完善。目前研究者已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶

性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此

目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。

肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一。

抗VEGF单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗血管生成药物的不断开发和应用，加快了抗血管

生成模式应用于肿瘤治疗的步伐。

促进、抑制血管生成的因子之间的失衡现象，是维持肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键

因素。在目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。VEGF

是一种有生物学效应的血管源性肽，它能够调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性

细胞因子的产生。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-

C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因

子，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。VEGF信号传导通路是肿瘤血管生

成、肿瘤生长及转移的关键限速步骤，故抗肿瘤血管生成治疗也多以VEGF信号传导通路为靶

点。抑制 VEGF 介导的血管生成的方法包括：针对VEGF 或其受体(VEGFRs) 的抗体、可溶性受

体，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及利用 VEGF 的突变异二聚体封闭其受体结合位点

抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

甘肃医药2022年41卷第1期GansuMedicalJournal，2022，Vol.41，No.1

在世界范围内肺癌已成为癌症死亡的首要原因［1］，

大多数肺癌患者确诊时已属晚期，其中85%的肺癌患者

组织类型为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，

NSCLC）［2］。对于驱动基因阳性的NSCLC优先考虑酪

氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）类靶向

药物治疗，而对于驱动基因阴性的NSCLC仍以传统放

化疗的模式为主，可考虑加用抗血管生成药物或加用

免疫制剂。目前的药物抗肿瘤治疗均存在一定局限性，

化疗有效率也不足50%，同时经典的Ⅲ期临床试验易

瑞沙泛亚洲研究（IressaPan-Asiastudy，IPASS）中，Mok

TS等［3］发现驱动基因阳性的NSCLC靶向治疗主要改

善患者的无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）

而对于驱动基因未知的患者靶向治疗甚至无法实现

PFS的获益。因此，晚期NSCLC需要更好的治疗，以提

高疗效和患者生活质量，延长生存期。药物联合治疗开

创了多种治疗模式，细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的同

时，抗血管生成药物改变肿瘤生长内环境，可明显提

高疗效，放化疗加用抗血管生成治疗的模式已在临床

运用多年。靶向药物问世后，驱动基因阳性的NSCLC

患者使用TKI类药物已被指南纳入标准的一线治疗［4-6］。

接受一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）治疗的患者大

约1年的中位PFS［7］。二代TKI类药物阿法替尼［8］和

达克替尼［9］mPFS分别为：11.0个月和14.7个月。接受

了一二代靶向药后约50%的患者出现EGFR基因20

号外显子T790m位点的突变，对于这部分患者可以继

续接受奥西替尼的治疗［10］，但即使三代TKI药物奥西替尼纳入一线治疗，中位PFS也仅18.9个月［11］。因此

接受靶向药物治疗的患者均面临耐药的问题。相关研