注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
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注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
付文焕王斌施孝金
（复旦大学附属华山医院药剂科上海 200040）
摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。
关键词不溶性微粒注射剂预防措施
中图分类号：R944.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)21-0029-04
The current situation and thinking of the research
on the insoluble particle matters in injections
FU Wen-huan, WANG Bin, SHI Xiao-jin
（Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）
ABSTRACT Objective: To analyze the current situation and control measures of the insoluble particle matters in injections to ensure the safe medication. Methods: The literatures and related national standards about the insoluble particles in injections in recent years were analyzed to explore the feasible and effective measures in all aspects. Results: Strict implementation of the national standards, control of all aspects in production, configuration, use and promotion of precision infusion and other measures can effectively prevent the hazards of the insoluble particles in injections. Conclusion: Strengthening the medication guidance, enhancing the relevant standards, standardizing and improving the infusion equipment can effectively reduce the hazards of the insoluble particles in injections.
KEY WORDS insoluble particles; injection; preventive measure
注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状
1.1 注射剂过度输注和不合理配伍
与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10％左右，农村有些地方甚至75.6％的处方含有注射用药[1]。临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。
此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，
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主要原因包括配伍后pH发生了变化和稀释对助溶剂或稳定剂产生了影响，从而使药品的溶解度改变，导致药品分解或沉淀；阳离子药品与阴离子药品配伍使药物的有效成分发生变化；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。因此，中药注射剂与其他药品配伍不当不仅无法提高疗效，而且还可能使药效降低甚至毒性增加，由此引发药品不良反应。
1.2 涉及注射剂中不溶性微粒的国家标准
注射剂中的不溶性微粒来源于其生产和使用过程，而目前在药品生产和使用的管理方面对此两环节均有相应的规范和制度来保证药品的安全。例如，生产过程中的GMP、《中国药典》对注射剂的检测标准、国家标准化管理委员会关于一次性输液器的国家标准等都对控制不溶性微粒的危害起着重要作用。
1.2.1 注射剂中不溶性微粒检测的质量标准
对注射剂中不溶性微粒的检测标准及方法，《中国药典》已从最初的仅通过目视法检查澄明度发展到目前使用两种方法检测并限定粒径≥10和25 μm的微粒数（表1）[3]，且其2010年版中还增加了对供生产注射用的无菌原料药的微粒检查项目。换言之，随着人们对不溶性微粒造成的危害的认识不断深入，《中国药典》对注射剂中微粒的控制也越来越严格。
不过，在《中国药典》对注射剂中不溶性微粒检测的规定中有两点必须予于注意：
1）《中国药典》对注射剂中微粒的控制仅限于粒径≥10和25 μm的微粒数，对粒径＜10 μm的微粒则未作规定。
实际上，人体最小的毛细血管内径仅有4～7 μm，婴、幼儿的毛细血管更细，只有粒径在2 μm以下的微粒才可能通过肾交换被排出体外，而粒径为2～10 μm的微粒无法被排出。微粒进入体内造成危害的部位一般多在肺、脑、肾、眼等处，较大的微粒会直接造成局部循环障碍、引起血管栓塞或导致肉芽肿，且有短期内可见的特点，而粒径为2～10 μm的微粒则可能造成潜伏性的更大危害。
已有多项研究表明，粒径＞10 μm的微粒只占注射剂中微粒的极小部分。崔嵘等[4]测定了36种注射剂中的不溶性微粒粒径，发现粒径1～10 μm微粒占总微粒数的98.11%，而中药注射剂和无菌粉末中的这一比例更高。另有研究发现，甲硝唑无菌粉末溶解后粒径2～5 μm微粒占总微粒数的99％左右，粒径在10 μm以上的仅占1％不到。
2）《中国药典》仅对注射剂成品进行微粒控制，而未对注射剂使用过程中的复溶（复配）及稀释后的输液作出相似规定。
绝大多数注射剂在使用时都需要复配或稀释，而复配在操作环境、操作方法和配伍输液等方面均与药典对注射剂中不溶性微粒的检测过程不同，是注射剂在使用过程中引入或形成不溶性微粒的关键环节。有关研究表明，在输液中添加药物、尤其是粉针剂和中草药制剂后会产生明显数量的微粒[5]。对甲硝唑注射剂进行的质量评价显示，注射用甲硝唑无菌粉末复配液中的小粒径微粒数大量增加，其原因可能包括注射用无菌粉末溶解不全、输液pH的影响和复配过程中的不适操作等[6]。
常有注射剂成品的不溶性微粒检测合格、但在复配后的输液中却微粒数大幅增加甚至超出药典限定标准的情况[7]，尤其是中药注射剂此类情况的发生率更高。鉴于此，已有学者建议在药典中增加对人体同样有较大危害的粒径2～10 μm微粒进行限量控制的规定，并增加对注射剂复配后混合溶液中微粒的限定[8]。
1.2.2 输液器的国家标准
输液器是防止微粒进入人体的重要环节，尤其是在终端过滤器出现后，输液器更已成为防止微粒进入人体的重要屏障。在国内，协和医院于1979年首次在输液过程中使用终端过滤器。国内1986年开始生产一次性过滤器，目前输液器的国家标准已与国际标准基本一致。这些标准要求，一次性输液器中的空气过滤器对空气中粒径0.5 μm以上微粒的滤过率应不小于90%、药液过滤器使用直径（20±1）μm的胶乳粒子混悬液进行滤过率试验的滤过率应不小于80%。
值得探讨的是，国家标准中对输液器上的药液过滤器的规定是否过宽？如前所述，在注射剂使用过程中的复配或稀释环节会引入微粒且为数不少，而终端过滤器是防止这类微粒进入人体的最后一道屏障。注射剂复配后的输液中的微粒粒径绝大多数＜10 μm，药典也要求控制注射液中粒径≥10 μm的微粒数，而药液过滤器仅截留粒径＞20 μm的微粒，难以满足安全输液的需求。
目前国内一次性输液器的药液过滤器孔径多在15 μm左右。实验研究显示，不同厂家生产的输液器的过滤效果存在较大差异，质量好的输液器可使粒径＞10 μm 的微粒数大大减少且同时还能减少粒径2～5 μm的微粒数，而质量差的输液器对各种粒径的微粒均无截留作用。此外，同一厂家生产的不同批号的输液器对微粒的截留效果也不尽相同[9,10]。药监部门对输液器的质量监督检
表1 《中国药典》2010年版对注射剂中不溶性微粒的检查标准
检测方法注射剂容
积（ml）
粒径
≥10 μm微粒
粒径
≥25 μm微粒
光阻法≥10025粒/ml3粒/ml
＜100 6 000粒/供试品600粒/供试品
显微计 数法≥10012粒/ml2粒/ml
＜100 3 000粒/供试品300粒/供试品
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查结果也显示，热原、微粒污染和药液过滤器不符标准是一次性输液器检验不合格的主要原因。
2 防范微粒危害，保障用药安全
2.1 强化合理用药措施，减少注射剂的过度使用
世界卫生组织、合理用药国际网络（International Network for Rational Use of Drugs, INRUD）和我国卫生部医疗服务处曾经资助和指导深圳的6家医院对注射剂及抗菌药的使用进行干预，结果在实施干预措施之后发现，这6家医院的门诊注射剂使用比例明显下降，其中呼吸内科从33%降至12%、儿科从44%降至10%[11]。这说明通过人为干预可以控制注射剂的过度使用，同时也为临床解决此问题提供了一种有效的方法和思路。2.2 控制生产环节，使用合格产品
在药品和输液器材的生产过程中均可引入微粒，而严格实施GMP是减少注射剂成品中微粒数的有效措施。目前国内有关注射剂中不溶性微粒的研究均显示，注射剂成品的检测结果基本都符合药典要求，但在复配后大多出现了微粒增多甚至超出药典标准的现象。
优质的输液器材可有效截留微粒，而不合格的输液器材不仅不能减少微粒、反而会因为输液器壁、滤膜等脱落而增加微粒数。早先有研究显示，在一次性输液器上安装药液过滤器可控制粒径l0～25 μm的不溶性微粒数，但同时却会增加药液中粒径2～5 μm的微粒数[12]。近期一项对一次性注射器的研究也表明，与使用医院供应室常规处理的玻璃注射器和针头相比，使用规格为20 ml的一次性注射器和针头配液中的不溶性微粒数明显增加[13]。因此，控制一次性输液器材的生产过程、给临床提供合格的输液产品对防控微粒危害至关重要。
2.3 控制药液配置环节，安全使用注射剂
2.3.1 减少注射剂配伍
在上市的新药注射剂中有相当一部分的配伍研究还待完善，而不溶性微粒数的增加及其粒径增大等是配伍不当的常见结果。因此，在无充分实验数据时，临床上应尽量减少注射剂的配伍使用、特别是应尽量少用多组配伍药液。
2.3.2 配置环境
在卫生部于2002年发布的《医疗机构药事管理暂行规定》中已有明文规定：医疗机构要根据临床需要逐步建立全肠道外营养和肿瘤化疗药物等静脉内用液体配制中心（室），实行集中配制和供应。我国的第一家静脉内用药物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services, PIV AS）于1999年在上海静安区中心医院建成，至2003年已有200多家医院设立了PIV AS[14]。有效控制微粒污染是PIV AS的重要目标。多项研究结果表明，与普通治疗室配制的输液相比，由PIV AS配制的输液中的不溶性微粒数明显下降[15]。2.3.3 探索新型输注器材，改进配置方法
“工欲善其事，必先利其器”，输液器材对微粒的有效防范作用是不言而喻的。姜玉等[16]研究了能同时用于静脉滴注和静脉推注的双接头过滤器，通过调整药液过滤器的位置和改善输液器的连接结构使之方便拆卸，用于静脉推注时可有效过滤静脉推注药液中的不溶性微粒。针对反复穿刺造成的橡皮脱屑等不溶性微粒，也有医护人员发明了一种新型溶药器，可减少药液配制过程中的穿刺次数，同时通过加用滤器，有效降低药液中的不溶性微粒数，非常适用于配伍加药较多的输液[17]。另有一种一次性使用的配液过滤输液器，可在药液配入大输液前预先滤除可见异物和不溶性微粒、有效减少配液过程中引入的污染、防止污染物进入药液并长时间作用而形成输液器终端过滤器无法滤除的有害物质[18]。对这些革新与发明，医疗管理机构应该予以支持和鼓励，促进发明者与医疗器材生产厂家联合研发，探讨其推广的可行性，使之能为安全用药服务。
2.4 控制输液环节，尝试推广精密过滤输液器
有效的输液终端过滤装置是防止不溶性微粒进入人体的最可靠手段。目前，普通的一次性输液器的过滤精度尚不理想，其过滤介质的孔径一般在15 μm左右，对粒径6～10 μm的微粒几乎没有截留作用，而精密药液过滤器对总不溶性微粒的截留率可达91.01～99.97%[4]。2001年国家质量监督检疫检验总局发布的精密输液器的国家标准要求，终端过滤介质的孔径不得超过5 μm。目前市售的精密输液器根据药液过滤器的孔径有5、3、2、1.2和0.2 μm等规格，不同规格的精密输液器均可截留粒径＞5 μm的微粒，从而达到安全输液的目的[19]。有研究发现，在使用普通的一次性输液器静脉输注前列腺素E1和二磷酸果糖的90例患者中，74例表现出穿刺静脉的剧烈疼痛、58例可见沿静脉走向的红色条纹、18例静脉变硬并呈条索状；改用精密过滤输液器输注后，90例患者均诉静脉疼痛减轻、至少能耐受，同时红色条纹减少或消失[20]。此外，在同时观察的使用精密输液器输注患者中未发生输液反应，接受静脉输注前列腺素E1和二磷酸果糖患者均未诉有不能耐受的疼痛、也未出现静脉硬化现象。
2006年发布的美国《输液治疗护理实践标准》建议：输注非脂类液体时，应使用孔径0.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以截留细菌及微粒并消除液体中的气泡；输注脂类或全营养液时，应使用孔径1.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以去除微粒并消除液体中的气泡。但在国内，《中国药典》仅对极少数药品（如兰索拉唑）规定必须使用孔径1.2 μm的精密输液器进行输注。
目前推广精密输液器尚有一定难度，主要原因可能有以下几点：①精密输液器的价格一般为普通输液器的1～3倍；②绝大多数地区尚未将其纳入医保；③使用
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中存在一定问题如常会出现滴注不畅，操作也较普通输液器略复杂。不过，对某些特定患者群体如儿童、老年人、癌症、心血管病和需长期输液患者等以及输注某些特定注射剂如中药注射剂、粉针剂、氯化钾、果糖、甘露醇、脂肪乳和化疗药物等时，还是应该尝试推广使用精密输液器，以期最大程度地降低不溶性微粒带来的危害。
3 结语
目前，临床医护人员对不溶性微粒的危害已有共识，但多数患者因缺乏医药专业知识而认识不到注射剂存在的安全隐患，只图其“起效快”，常主动要求医生给予“挂水”治疗。同时，因为医患关系、药品价格等因素，很多医生、尤其是基层医生也倾向于为患者提供“更好、更快”的治疗方式。因此，有必要加强对患者和医生的用药安全教育，从多个渠道如社区医疗宣传、门（急）诊用药宣传和专科用药指导等让患者认识到微粒的危害、增强安全用药意识，由此降低注射剂的使用率、最大程度地减少微粒危害。
有关控制和防范微粒进入人体的措施和技术也有待进一步提高。现行的对药品及输液器材的检测标准在防范微粒危害方面发挥了重要作用，但在检测方法、滤材的材质等方面仍有改进的必要。这就要求药学技术人员与临床医护人员共同努力，加强防范不溶性微粒进入人体造成危害的措施，从而确保患者的用药安全。
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（收稿日期：2012-06-14）
美FDA批准聚脲尿烷16%甲用液Nuvail治疗甲营养不良
2012年9月，美国FDA批准了Innocutis公司开发的聚脲尿烷（polyureaurethane）16%甲用液Nuvail，用于一日1次涂敷治疗伴有裂纹或裂口的脆性、已见损坏或碎裂的指甲即甲营养不良（nail dystrophy）。
Nuvail中含有的活性成分对指甲表面有强力的附着力，可在已损坏指甲板上形成一种透气的屏障。该透气屏障允许氧气进入指甲板、但却能阻止水吸收，由此阻断可致指甲损坏的湿-干循环，产生保护和强化指甲的作用。Nuvail也能预防因工作原因如直接磨损、摩擦等所引起的指甲损坏。
（马培奇 编译自PR Newswire网站新闻）
一感冒就输液危害大
一感冒就输液危害大 对感冒发热病人来说，“多喝水、少吃药”是全世界通行的做法。但在我国许多医院、许多情况下，却被升格为输液，有时还要连续输上几天。有时，甚至只要是感冒，不发热也要输。既然输液，不管有没有夹杂细菌感染，在葡萄糖水或盐水中加入抗生素，就是常有的事。其实，给感冒患者输液至少有下列四大危害。 首先，短时间内输入大量液体，加大了血液循环的流量，增加了心脏的负担，也增高了血压，对于有心肺疾患、高血压的老人来说，尤其在滴速过快的情况下，甚至有引起心力衰竭、脑溢血的可能。其次，对于并不知道自己有糖尿病的人，一下子输入大量葡萄糖，有导致“高渗性糖尿病昏迷”的危险。再次，感冒通常是在急诊留察室或临时病房内输液的。此类场所为便于观察病情，多数时候是许多病人共用的“大通间”。患者为了输液，每天在其中过十来个小时，事实上不可避免地增加了夹杂感染或继发细菌感染的几率，徒然使病情加重。最后，即使需要使用抗生素，将之溶入1000多毫升的液体中静脉滴入，8—10小时滴完，药物的浓度并不均衡，抗菌效果也未必强于口服、肌注或分次静脉推注。 其实，感冒是一种自限性疾病，就是自己会好，理论上可以不用治疗。吃药，主要是缓解鼻塞、流涕、头痛、发热等症状。如果夹杂细菌感染，引起高热不退，出现脓痰、血中白细胞及中性白细胞百分比增高，或许可以加用抗菌药物。花钱买罪受，又何苦呢？ 经常输液对人体有什么危害？ 今天看了一篇新闻《医院输液室常常人满为患》，内容是这样的：昨天，十一届全国人大常委会第十八次会议举行联组会议，就《国务院关于深化医药卫生体制改革工作情况的报告》开展专题询问。国家发改委副主任朱之鑫表示，去年8月至今，全国有50%以上政府办的基层医疗卫生机构实施了基本药物制度，初步统计基本药物价格大约下降了30%。
不溶性微粒检查法
附录Ⅸ C 不溶性微粒检查法 本法系在可见异物检査符合规定后，用以检査静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。 本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂经适当稀释后测定。 试验环境及检测试验操作环境应不得引人外来微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检査用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1. 0μm 的微孔滤膜滤过。 取微粒检查用水(或其他适宜溶剂）50ml，按相应检查法项下规定的方法测定。光阻法要求每10m l中含10μm及10μm以上的不溶性微粒应在1 0粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒应在2粒以下。显微计数法要求每50m l中含10μm及10μm以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水（或其他适宜溶剂）、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检査，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检査。 第一法（光阻法） 当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的人射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关，光阻法检査注射剂中不溶性微粒即依据此原理。 对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。 测量粒径范围为2?100μm，检测微粒浓度为0?10000个/m l。 仪器的校正与检定所用仪器应至少每6 个月校正一次。 ( 1 )取样体积待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样
YBB00272004 -2015 包装材料不溶性微粒测定法(最新)
YBB00272004-2015 包装材料不溶性微粒测定法 Baozhuangcailiao Burongxingweili Cedingfa Test for Insoluble Particulate Matter of Packaging Materials 本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。 本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。 第一法光阻法 原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。 对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒度范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10 000个/ml。 试验环境及检测照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。 仪器的校正与检定照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。 测定法 （1）药用胶塞除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的毫升数与被测胶塞总面积的平方厘米数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。 （2）输液瓶和输液袋除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml，记录数据。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果计算平均值。 （3）塑料输液容器用内盖除另有规定外，取塑料输液容器用内盖5个，置500ml锥形瓶中，加入250ml微粒检查用水，用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封
输液中不溶性微粒的危害,来源及预防
临床经验总结输液中不溶性微粒的危害、来源及预防 武警医学院附属医院药局 居晓伟 (天津300162) 关键词 输液 微粒 医疗质量 输液中的不溶性微粒不仅影响输液治疗的正常进行,而且长期叠加的微粒可导致许多组织器官的病理改变、引起新的疾患,甚至造成死亡。以下报告输液中不溶性微粒的危害、来源及防治措施。 1 输液中的不溶性微粒 注射剂中漂浮或沉降的黑点、色点、纤维、结晶等为异物。含异物的注射剂可通过肉眼的澄明度检验而去除,避免流入临床应用。但是注射剂中还存在大量的肉眼不能发现的不溶性微粒。对200多例输液后微孔滤膜截留微粒的显微镜计数表明,每张滤膜的微粒数均在几万甚至几百万以上,其中2～5μm为98193%、5～10μm为0191%、25～50μm为0111%、60～100μm为0105%1。对于装量超过100ml的静脉滴注用注射剂,国家规定在澄明度检验符合规定后还必须增加不溶性微粒的检验,并制定了具体质量标准及操作方法2,3。除另有规定外,每1ml含10μm以上的颗粒不得超过50粒,并且大于20μm以上的不得超过5粒。英国药典也有严格规定。输液中的不溶性微粒,除应用不符合规定的注射剂外,还来源于输液全程的污染4。 2 不溶性微粒的危害 含大量不溶性微粒的输液进入人体可直接造成热原质样反应。表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状,严重时可导致休克。但不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。其严重的远期后果至今未引起临床重视。 微粒进入微血管直接造成阻塞。人体毛细血管的管径只有7～12μm,因此即使检验符合的注射剂中的异物,一旦进入这种极细的血管中可立即引起阻塞,造成损伤或坏死。如果发生在眼部和肺部可造成眼中央视网膜动脉和肺动脉闭锁不全等疾病。 微粒刺激发炎、形成肉芽肿。不溶性微粒包括纤维、玻璃屑、碳黑、碳酸钙、氧化锌、结晶体及高分子有机物等物质。患者长期反复输液由于微粒在局部组织大量堆积、反复刺激可引起炎症形成肉芽肿。接受大量输液的儿童可导致肺肉芽肿。 微粒作用于红血球导致血液凝结。不溶性微粒进入血管后,红血球可粘附于微粒四周形成血凝甚至结块。造成血液流速下降,影响氧合作用和新陈代谢的正常进行。对于高血压、高血脂等血液粘稠度较高的老年患者及婴幼儿更易造成严重危害。 微粒引起变态反应。羟乙基淀粉不溶性微粒、右旋糖酐、细菌的尸体、霉菌的孢子等作为异性蛋白质多次刺激机体可引起变态反应。导致药疹、血管红肿、血管炎、哮喘、呼吸困难等疾病。 长期依靠输液的方式进行治疗的患者,由于大量的不溶性微粒在某些部位堆积,造成血管栓塞,妨碍血液循环,最终导致该组织甚至器官的严重损伤。如眼、脑、心肌、肝、肾等,引起系列严重疾病。由于这些疾病没有明显病因,很难诊断治疗。 3 输液中不溶性微粒的来源 输液中不溶性微粒可来源于不符合药典规定的注射剂、输液操作及输液过程污染、输液治疗中增加药物之间的理化变化等3个方面。 注射剂中的微粒主要来源于生产原料及生产工艺操作污染。氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、血液制品等由于其质量不同,可残存不溶性的蛋白质、淀粉及脂肪微粒。电解质类输液剂原料可残存不溶性无机盐微粒。各种溶媒中也可能有不溶性杂质。生产过程中各包装容器由于原料不同可粘附各种微粒,如尘埃、玻璃屑、有机物、无机盐等。生产设备长期磨损、相互推擦撞击都可造成微粒脱落于药剂中。另外生产环境的净化程度不符合规定、可形成微粒的再污染。过滤设备粗糙、检验简陋可导致大量含不溶性微粒的药剂冒充合格药品流通临床。 输液器具、输液操作及输液治疗环境的好坏对输液中不溶性微粒的影响很大。对近百例输液前药液及输液后残留液进行微粒检查表明,平均每ml增加201粒。其增加微粒数无疑是伴随输液过程污染的5。 输液治疗过程中,治疗药物间以及治疗药物与输注药液间接理化变化也是产生不溶性微粒的重要原因。 溶媒的变化可引起沉淀。氯霉素在水中溶解度很小,注射液以乙醇、丙二醇、甘油为溶媒。如果将氯霉素稀释到不足量的输液中,可因溶解度太小而产生沉淀。氢化可的松等也存在类似问题。
不溶性微粒污染检测规程
企业标准 QB 一次性使用输液器 不溶性微粒污染检测规程 编制审核批准 签字 日期 分发部门 2016年5月10日发布2016年6月10日实施
不溶性微粒污染检测规程 1.目的 控制一次性使用输液器产品中的微粒数量，保证产品的质量。 2.范围 生产部生产的一次性使用输液器产品。 3.职责 3.1生产部负责检测样品的制备 3.2质检部负责样品检测及报告的填写。 4.依据 中国药典2015版0903不溶性微粒检查法 GB 8368-2005《一次性使用输液器重力输液式》。 5.程序 5.1试验前准备 6mol/L的盐酸、6mol/L氢氧化钠、纯化水、无粉手套。 本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于0.2μm的微孔滤膜滤过。 取微粒检査用水（或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法取50ml测定，要求每10ml含lOμm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下，含25μm及25μm 以上的不溶性微粒数应在2粒以下。显微计数法取50ml测定，要求含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下。 5.2环境 万级环境下的百级工作台上进行。 5.3设备 PLD-601A不溶性微粒检查仪。 PS-3100超声波振荡器。 PSD-250清洁过滤装置。 5.4空白对照液制备 5.4.1将接触检测液的器具用纯化水清洁3遍，备用。
5.4.2量取37ml的分析纯盐酸置量筒中，加纯化水至200ml，即得6mol/L的盐酸。 5.4.3称取48g的氢氧化钠置量筒中，加纯化水至200ml，即得6mol/L的氢氧化钠。 5.4.4量取150ml的6mol/L的盐酸置磨口的三角烧瓶中，加6mol/L的氢氧化钠调节至PH7.0左右，再加纯化水至520ml，作为空白对照液，备用。 5.4.5将520ml空白对照液沿壁缓慢倒入检测杯中，避免产生气泡。 5.4.6将检测杯放在检测平台上，静止1-2min，目测溶液没有气泡为止，按《PLD - 601A不溶性微粒检查仪操作规程》检测。 5.4.7制取2份平行的空白对照液，检测结果取平均值。 5.4.8空白对照液检测数值都应不超过9，否则试验无效。 5.5供试液的制备 5.5.1取11块90mm×110mm的生物产品，剪开包装，用镊子夹起生物产品放入500ml的磨口三角烧瓶中。 5.5.4 加入200ml的纯化水，每隔20分钟充分振荡一次，浸提1小时，用镊子将生物产品取出后，量取37ml分析纯盐酸至三角烧瓶中。 5.5.3将磨口三角烧瓶置于105℃的环境下，持续24小时。 5.5.4取出三角烧瓶，目测溶液应无异物，然后加入6mol/L的氢氧化钠溶液调节PH值至7.0左右，加纯化水至500ml。 5.5.5取11瓶中的任意1瓶，震荡均匀向其他10瓶加20ml供试液。 5.5.6将520ml供试液沿壁缓慢倒入检测杯中，避免产生气泡。 5.5.7将检测杯放在检测平台上，静止1-2min，目测溶液没有气泡为止。按《微粒检测仪标准操作规程》检测。 5.6微粒数污染评价 5.7污染指数计算
不溶性微粒检查法
不溶性微粒 不溶性微粒系指可流动的、随机存在于静脉注射用药物中不溶于水的微小颗粒。 来源：是外来物质，粒径一般在2~50微米之间，是由药品生产、储存、运输和临床应用等过程的污染，以及药物配伍时的物理或化学性质变化而产生，主要包括：钙、硅等无机微粒，炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结晶体、玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒等。 危害：形成肉芽肿，产生局部组织栓塞坏死、静脉炎、肿瘤或肿瘤样反应，甚至引起变态反应危及生命。方法：光阻法，显微计数法 光阻法测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流 向垂直的入射光被微粒阻挡而减弱，使得由传感器输出的信号降低， 这种信号变化与微粒的截面积大小相关。 仪器组成：取样器、传感器、数据处理器 测量范围：2-100微米， 仪器使用前进行校准，周期为6个月。 试验环境及检测测定前的操作应在洁净工作台或符合要求的洁净 实验室进行，确保无外来微粒引入，供试品溶液不被污染。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于l.0μm的微孔滤膜滤过，经检查符合要求后方可使用。 检查法 静脉用注射液、注射用浓溶液、静脉注射用无菌粉末的取样量均不少于4个，供注射用无菌原料药取相当于无菌制剂的最大规格量4份。测定前，均需用水将容器外壁洗净，静脉用注射液或注射用浓溶液需将供试品小心翻转20次，使溶液混合均匀。供试品溶液置于取样器上之前，均需静置2分钟或适当时间进行脱气泡，置搅拌器上搅拌时应避免产生气泡。 （1）标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液，取供试品溶液至少测定3次，每次取样应不少于5ml，至少取3个供试品，每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。（2）标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液由仪器直接抽取适量溶液，测定至少4个供试品，第一次供试品数据不计，，取后续测定结果的平均值计算。也可在层流净化台上合并至少4个供试品的内容物（使总体积不少于25ml），测定至少4次，每次取样应不少于5ml。第一次供试品数据不计，取
YBB60022012包装材料不溶性微粒测定法
YBB60022012 包装材料不溶性微粒测定法 Baozhuangcailiao Burongxingweili Cedingfa Insoluble Particulate Matter Test for Packaging Materials 本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。 本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 第一法光阻法 原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。 对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒径范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10000个/ml。 试验环境及检测照中国药典2010年版二部附录ⅨC项下规定进行。 仪器的校正与检定照中国药典2010年版二部附录ⅨC项下规定进行。 测定法 （1）药用胶塞 除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml锥形瓶中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm2数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的封口材料）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12 mm±1mm，振荡频率300转/分钟±10转/分钟）振荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的封口材料），先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样瓶后，将供试品溶液倒入取样杯中，静置，在15分钟~30分钟时间范围内连续测定3次，每次取样应不少于5ml，记录数据。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果，计算平均值。 （2）输液瓶和输液袋 除另有规定外，取装液供试品适量，用水洗净容器外壁，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定至少3次，每次取样应不少于5ml，记录数据。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果计算平均值。 （3）塑料输液容器用内盖 取塑料输液容器用内盖5个，置500ml锥形瓶中，加入250ml微粒检查用水，用铝箔（或其他适宜的封口材料）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12 mm±1mm，振荡频率300转/分钟±10转/分钟）振荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材封口料），先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，将供试品溶液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15分钟~30分钟时间范围内连续测定3次，每次取样应不少于5ml，记录数据。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果计算平均值。
不溶性微粒检查操作规程
不溶性微粒检查操作规程 1.目的： 建立一个测定不溶性微粒检查方法。 2.范围： 适用于所有需测定不溶性微粒的样品。 3.责任： 质检科检验员对实施本规程负责。 4.程序 4.1原理 4.1.1本法系在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中的不溶性微粒的大小及数量。 4.1.2本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，应符合规定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 4.1.3光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时溶液产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种都无法测定的注射液，可用适宜的溶剂经适量稀释后测定。 4.2试验环境及检测 4.2.1试验操作环境应不得引入微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本规程所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。 4.2.2取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）50ml，按相应检查法项下规定的方法测定。
光阻法要求每10ml中含10μm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm 以上的不溶性微粒应在2粒以下。显微计数法要求每50ml中含10μm以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25μm以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水（或其他适宜溶剂）、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。 4.3光阻法 当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此传感器庶输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积简成正比，光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。 4.3.1对仪器的一般要求 4.3.1.1仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。 4.3.1.2测量粒径范围为2～50μm，检测微粒浓度为0～5000个/ml。 4.3.2仪器的校正与检定 所用仪器应至少每6个月校正一次。 4.3.2.1取样体积待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中，称定重量，通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后，再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3次，每次测得体积与量取体积的差应在±5%以内。测定体积的平均值与量取体积的差应在±3%以内。也可采用其他适宜的方法校正，结果应符合上述规定。 4.3.2.2微粒计数取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10μm或25μm的标准粒子，制成每1ml中含1000～1500微粒数的悬浮液，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀，依法测定3次，第一次数据不计，后两次测定结果的平均值与已知粒子数之差应在±20%以内。 4.3.2.3传感器分辨率取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10μm的标准粒子（均值粒径的标准差应不大于1μm），制成每1ml中含1000～1500微粒数
注射剂中微粒的危害
注射剂中微粒的危害 输液中理想的微粒限度当然是“零微粒”，但即使是质量合格的注射剂也达不到这个要求。输液中大多数微粒我们肉眼是看不见的。但它确实是存在的。今天我们就谈谈与我们工作相关的几种微粒及其它的预防。 一、微粒的危害： （1）微粒进入血管引起血管肉芽肿、静脉炎及血栓； （2）进入肺内可产生肉芽肿； （3）分散在体内各处会引起栓塞，对心脏和其他器官如肝、肾 都有损害； （4）由于微粒碰撞作用，使血小板减少，造成出血等病症。 二、微粒的分类： ?玻璃碎屑微粒 ?药物残渣 ?毛屑索条 ?活性碳微粒 ?塑料微粒 一般微粒的来源有两种，一种是生产方面的，一种是人为因素。 ?生产方面有（药物残渣、毛屑索条、活性碳微粒） ?人为因素有（玻璃碎屑、塑料微粒） 我们常见的微粒来源于人为因素，今天我们着重来谈谈微粒产生的原因及其预防。 （一）玻璃碎屑： 在静脉注射液加药时，各种类型的微粒都可被注入溶液中，我们工作中这些小的碎屑很容易被我们忽视，可它真的实实在在的存在，而且实验证明细菌会随着玻璃微粒从操作者接触过的安瓿掉进溶液中。每当我们打开安瓿的一刹那，那些被划过的细小的碎屑会在不经意间掉进溶液中，我们在抽吸药物时，细小的碎屑会经过针头进入药物中，特别是我们倒置抽吸药液导致药液接触安瓿断口，而断口玻璃微粒最多。这就要求我们每次在用砂轮划过之后，一定要用酒精纱布擦拭碎屑，包裹断开。抽吸药物时在安瓿中部吸取，这样可以减少玻璃碎屑的产生。 （二）塑料微粒（皮塞） 皮塞，我们并不陌生，皮塞的形成取决于它的质量、我们进针的角度，以及针头的大小。 三、对策 （一）在以后的工作中，为防止皮塞的形成在加药过程中首先我们选用适合大小的针头型号，针头可选用侧孔针头或圆锥尖侧开孔针头。进针的角度与方向，我们可将注射器的针头斜面向上，使针尖和斜面的背面接触皮塞并形成65°—80°的夹角，微向下用力，使橡皮塞顺弹力凹陷，然后快速斜刺进皮塞，当斜面完全进入后即将针头方向改为垂直进入。当需第二次穿刺时应避开前次针眼，不要在同一针眼进针，从而避免碎屑的产生。 （二）安培的割锯与消毒法：安培开启的操作过程应严格按照：弹、消、锯、消、掰的操作程序。切割安培割锯痕长应小于颈段1/4周，要注意的是割锯安培时间越长产生微粒越多，安培开启时引入的微粒量也就越多。
不溶性微粒检查法
0903不溶性微粒检查法 本法系用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液二注射用无菌粉末二注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量三 本法包括光阻法和显微计数法三当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应采用显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判定依据三光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂,也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂三对于黏度过高,采用两种方法都无法直接测定的注射液,可用适宜的溶剂稀释后测定三 试验环境及检测试验操作环境应不得引入外来微粒,测定前的操作应在洁净工作台进行三玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净二无微粒三本法所用微粒检查用水(或其他适宜溶剂),使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过三 取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)符合下列要求:光阻法取50m l测定,要求每10m l含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在2粒以下三显微计数法取50m l测定,要求含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下三第一法(光阻法) 测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时,与液体流向垂直的入射光,由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关三 对仪器的一般要求仪器通常包括取样器二传感器和数据处理器三部分三 测量粒径范围为2~100μm,检测微粒浓度为0~10000个/m l三 仪器的校准所用仪器应至少每6个月校准一次三 (1)取样体积待仪器稳定后,取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中,称定重量,通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后,再次称定重量三以两次称定的重量之差计算取样体积三连续测定3次,每次测得体积与量取体积的示值之差应在?5%以内三测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在?3%以内三也可采用其他适宜的方法校准,结果应符合上述规定三 (2)微粒计数取相对标准偏差不大于5%,平均粒径为10μm的标准粒子,制成每1m l中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定3次,记录5μm通道的累计计数,弃第一次测定数据,后两次测定数据的平均值与已知粒子数之差应在?20%以内三 (3)传感器分辨率取相对标准偏差不大于5%,平均粒径为10μm的标准粒子(均值粒径的标准差应不大于1μm),制成每1m l中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定8μm二10μm和12μm三个通道的粒子数,计算8μm与10μm两个通道的差值计数和10μm与12μm两个通道的差值计数,上述两个差值计数与10μm通道的累计计数之比都不得小于68%三若测定结果不符合规定,应重新调试仪器后再次进行校准,符合规定后方可使用三 如所使用仪器附有自检功能,可进行自检三 检查法 (1)标示装量为25m l或25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少34个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上(或将供试品容器直接置于取样器上)三开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少3次,每次取样应不少于5m l,记录数据,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果三 (2)标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少4个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,静置2分钟或适当时间脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免产生气泡),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果三 (1)二(2)项下的注射用浓溶液如黏度太大,不便直接测定时,可经适当稀释,依法测定三 也可采用适宜的方法,在洁净工作台小心合并至少3个供试品的内容物(使总体积不少于25m l),置于取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上三开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4次,每次取样应不少于5m l三弃第一次测定数据,取后续3次测定数据的平均值作为测定结果,根据取样体积与每个容器的标示装置体积,计算每个容器所含的微粒数三 (3)静脉注射用无菌粉末除另有规定外,取供试品至少34个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),小心盖上瓶盖,缓缓振摇使内容物溶解,静置2分钟或适当时间脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免气泡产生),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据;弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果三 也可采用适宜的方法,取至少3个供试品,在洁净工作台上用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,分别精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解,小心合并容器中的溶液(使总体积不少于25m l),置于取样 四671四 0903不溶性微粒检查法
注射剂中不溶性微粒之忧
医药经济报/2009年/6月/4日/第B05版 药事 注射剂中不溶性微粒之忧 煤炭总医院吕强崔嵘陶维良青岛阜外心血管医院张琳北京医院袁华 文吕强崔嵘陶维良（煤炭总医院） 张琳（青岛阜外心血管医院） 袁华（北京医院） 注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。 所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50μm之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。大量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。本文作者对如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。 微粒危害极大 早在20世纪30年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。 炎症反应输液可引起静脉炎、肺动脉炎。Brown等人在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。 肉芽肿肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命。1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。Bruning认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。 人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。小于毛细血管直径的细小微粒也可以引起肉芽肿。微粒异物特别是纤维，容易刺激组织增生形成肉芽肿，而肺脏是主要受害部位。 栓塞 1963年Chason等报道了棉花纤维引起的脑血管梗塞症。他们对曾做过颈动脉虹管造影而死亡的患者的脑、脊髓、脊柱神经等镜检时，发现12例有因纤维引起的损伤；10例有血栓；有8例其软脑膜小动脉内、枕叶小动脉内和中脑外周都分布有微粒异物；有1例其脑枕顶连接部位左上方的软脑膜动脉有大量纤维，并被异物巨细胞所包围；另l例的病理切片中发现由于血栓形成，引起动脉壁结构模糊不清。同时，Chason等还认为栓塞的原因是由于造影剂多含碘化合物，其在常温下较稳定，长期储存及储存条件的不宜，都会使造影剂产生微粒。 微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤。 肿瘤、癌症有人报道，石棉可引起肺纤维化和癌症。静脉中若含有7～12μm的微粒将会引起致癌性反应。淋巴管肿瘤、胸膜和腹膜间皮瘤也可由与石棉纤维大小相似的玻璃微粒或氧化铝引起。1978年Flaum报道，由于注射液中细小石棉纤维经注射后在体内沉积，引起肺纤维化和致癌。因此，美国FDA规定，在注射液生产中必须排除使用石棉或其他可能放出纤维的滤器。 另外，药物生产中难免有机械磨损而脱落的金属混入输液。给小鼠和家兔注射含金属铍的输
不溶性微粒检查法
不溶性微粒检查法 本法系用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。 本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。 试验环境及检测试验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。 取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法取50ml测定，要求每10ml含lOμm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下，含25μm 及25μm以上的不溶性微粒数应在2粒以下。显微计数法取50ml测定，要求含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下。 第一法（光阻法） 测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流向垂直的人射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。 对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。 测量粒径范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10000个/ml。 仪器的校准所用仪器应至少每6个月校准一次。 （1）取样体积待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中，称定重量，通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后，再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3次，每次测得体积与量取体积的示值之差应在±5%以内。测定体积的平均值与量取体积的示值之差
2020版《中国药典》不溶性微粒检验操作规程
一、目的： 制订详尽的工作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。 二、范围： 本标准适用于样品不溶性微粒的测定。 三、职责： 1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录； 2、化验室负责人：监督检查检验员执行本操作规程。 四、内容： 1、简述： 1.1本法系用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。 1.2本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 1.3光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。 2、试验环境及检测： 2.1试验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于l.Oμm的微孔滤膜滤过。 2.2取微粒检査用水(或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法取50ml测定，要求每10ml 含lOμm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下，含25μm及25μm上的不溶性微粒数应在2粒以下。显微计数法取50ml测定，要求含10μm 及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下。 3、第一法（光阻法）： 3.1测定原理：当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。 3.2对仪器的一般要求： 3.2.1仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。 3.2.2测量粒径范围为2?100um，检测微粒浓度为0?10000个/ml。 3.3仪器的校准：所用仪器应至少每6个月校准一次。 3.3.1取样体积：待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中，称定重量，通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后，再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3次，每次测得体积与量取体积的示值之差应在±5% 以内。测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在±3% 以内。也可采用其他适宜的方法校准，结果应符合上述规定。
不溶性微粒检查法标准操作规程 Word 文档
不溶性微粒检查法标准操作规程不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版二部附录IX C）系在可见异物检查符合规定后，用以检测静脉用注射 剂（溶液型注射液、注射液无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。 《中国药典》规定了两种检查方法即光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。 第一法光阻法 1 简述 光阻法是当一定体积的注射液通过一窄小的检测区时,与液体流向垂直的入射光，由于被供试液 中的微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关， 再根据通过检测区供试液的体积，计算出1ml供试液中含10μm以上（≥10um）及含25μm 以上（≥25um）的不溶性微粒数。 2 实验环境、仪器与用具 2.1 实验环境实验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净，无微粒。本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。 2.2 仪器装置光阻法不溶性微粒测定仪通常包括定量取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒度范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10000个/ml。不溶性微粒测定仪应定期校正与检定（至少每6个月校正一次），并符合规定。 3 操作方法（应在符合2.1项条件下进行） 3.1 检查前的准备 3.1.1 取50ml微粒检查用水（或其他溶剂）经微孔滤膜（一般孔径为0.45μm）滤过，置于洁净的适宜容器中，旋转使可能存在的微粒均匀，静置待气泡消失。按光阻法项下的检查法检查，每10ml中含10μm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm（≥25um）以上的不溶性微粒应在2粒以下。否则表明微粒检查用水（或其他溶剂）、玻璃仪器和实验环境不适于进行微粒检查，应重新进行处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。 3.1.2供试品应事先除去外包装，并用净化水将容器外壁冲洗干净，置适宜实验环境中备用。 3.2 检查法 3.2.1标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供 试品，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上（或将供试品容器直接置于取样器上）。开启搅拌器，使溶液混匀（避免气泡产生），依法测定至少3次，每次取样应不少于5ml。记录数据；另取至少2个供试品，同法测定。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。 3.2.2 标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供试品， 用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，静置2分钟或适当时间脱气，（避使 溶液混匀开启搅拌或以手缓缓转动，直接将供试品容器置于取样器上，小心开启容器， 免气泡产生），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸入气泡为限），测定并记录数据；另取至少3 个供试品，同法测定。第一个供试品的数据不计，取后续测定结果的平均值计算。
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
·医药论坛· 注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考 付文焕王斌施孝金 （复旦大学附属华山医院药剂科上海 200040） 摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。 关键词不溶性微粒注射剂预防措施 中图分类号：R944.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)21-0029-04 The current situation and thinking of the research on the insoluble particle matters in injections FU Wen-huan, WANG Bin, SHI Xiao-jin （Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China） ABSTRACT Objective: To analyze the current situation and control measures of the insoluble particle matters in injections to ensure the safe medication. Methods: The literatures and related national standards about the insoluble particles in injections in recent years were analyzed to explore the feasible and effective measures in all aspects. Results: Strict implementation of the national standards, control of all aspects in production, configuration, use and promotion of precision infusion and other measures can effectively prevent the hazards of the insoluble particles in injections. Conclusion: Strengthening the medication guidance, enhancing the relevant standards, standardizing and improving the infusion equipment can effectively reduce the hazards of the insoluble particles in injections. KEY WORDS insoluble particles; injection; preventive measure 注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。 1 研究现状 1.1 注射剂过度输注和不合理配伍 与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10％左右，农村有些地方甚至75.6％的处方含有注射用药[1]。临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。 此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，