双转基因阿尔茨海默病模型
APPPS1转基因小鼠（AD模型，老年痴呆模型）介绍
APPPS1转基因小鼠（AD模型，老年痴呆模型）介绍饲养特性：饲养一般，母性一般，代乳一般；该品系小鼠好斗，切勿将非同窝小鼠同笼饲养；该品系小鼠易发癫痫，易死亡。
品系描述：1. 老年痴呆症研究：双转基因的小鼠可表达突变的人类早老素1(PS1-dE9)和人鼠淀粉样前蛋白(APPswe)融合体，这两个基因的表达都由小鼠朊病毒蛋白启动子启动。
人类早老素基因的PS1-dE9突变是该基因的第九个外显子缺失产生的，此突变会导致早发性老年痴呆症。
同时发现人类早老素蛋白高水平地替代了可检测到的小鼠内源性蛋白，并且在脑匀浆中还检测到了人源淀粉样前蛋白。
据研究者报道，6-7月龄的小鼠脑内会形成beta淀粉状蛋白沉淀。
2. 癫痫研究：B6(N9代)背景的单阳性小鼠发生癫痫的概率比较高；实验中，3-3.5月龄的小鼠中有25%至少出现一次癫痫。
4.5月龄时，发生率提高至55%。
B6(N9代)背景的小鼠会出现10-15%的死亡率。
N13代B6背景的单阳性小鼠在17-18周时出现癫痫，并且在实验中会突发癫痫，死亡率高达38%(6/16)。
此外，由于背景的影响，小鼠尾巴可能出现弯曲。
应用领域：此品系可以用于研究阿尔兹海默症、淀粉形成之类的神经障碍类疾病和衰老等。
饲料：大小鼠繁殖料参考文献：1. Jankowsky JL., et al., 2004. Mutant presenilins specifically elevate the levels of the 42 residue beta-amyloid peptide in vivo: evidence for augmentation of a 42-specific gamma secretase. Hum Mol Genet 13(2):159-70.2. Jankowsky JL., et al., 2001. Co-expression of multiple transgenes in mouse CNS: a comparison of strategies. Biomol Eng 17(6):157-65.3. Reiserer RS., et al., 2007. Impaired spatial learning in the APP + PSEN1DeltaE9 bigenic mouse model of Alzheimer's disease. Genes Brain Behav 6(1):54-65.表型分析：(参考JAX)1. 神经系统表型b淀粉样蛋白沉积：1）9个月的时候，在海马区和皮层中出现丰富的斑块；2）在6个月的时候会偶尔出现沉积物；3）b淀粉样蛋白肽40:42比是0.50:1；4）在6个月时在海马区发现沉积物长期的增强作用减弱在转基因中瞬态长期势差现象（增强作用）是减弱的，并且跟年龄相关2. 行为、神经病学表型空间相关性记忆异常：1）在之前的实验中，4 - 5%的转基因小鼠表现出偏爱手臂摇臂水迷宫；2）13个月大的小鼠比对照组在水迷宫中会出现更多的错误，7个月的时候差不多协调能力受损：14个月大的小鼠在旋转棒上的平衡感降低3. 生长、大小表型体重降低：14个月的时候，转基因动物的体重比对照组降低饲养繁育注意点：1. APP/PS1小鼠好斗，客户在接到小鼠的第一时间按小鼠脚号将同窝小鼠一起饲养，非同窝小鼠分开饲养，同时饲养密度4只/笼；2. 饲养过程中需要多观察，如果遇到同笼小鼠有打架现象，将打架的小鼠分开饲养；如果打架严重出现咬伤，可以涂抹碘伏或抗生素药膏进行治疗；3. 可以给笼盒内放置消毒玩具，减少小鼠打架机率；4. C57BL/6背景下的APP小鼠，死亡率在10 - 15 %；5 %癫痫发作的小鼠可能会致死。
《2024年橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠胶质细胞及神经炎症的影响》范文
《橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠胶质细胞及神经炎症的影响》篇一橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠胶质细胞及神经炎症的影响一、引言随着社会人口老龄化问题的日益突出，阿尔茨海默病（AD）作为最为常见的神经退行性疾病，已经成为了人类健康的重要威胁。
当前的研究主要关注在遗传背景下的病理生理机制及其药物治疗等方面。
其中，APPswe/PS1dE9双转基因小鼠作为AD的经典模型，被广泛用于AD的早期干预研究。
近年来，橙皮素因其具有抗氧化、抗炎等生物活性，被认为可能对AD的病理过程有积极影响。
因此，本文旨在探讨橙皮素早期干预对APPswe/PS1dE9双转基因小鼠胶质细胞及神经炎症的影响。
二、材料与方法1. 材料实验所用的橙皮素从市售纯度达98%的橙皮中提取，实验动物为APPswe/PS1dE9双转基因小鼠。
所有试剂均符合药理实验标准，饲养环境严格遵守动物伦理。
2. 方法首先对小鼠进行分组，一组为正常饮食组，另一组为橙皮素干预组。
连续喂食不同时间后，采用组织学方法对小鼠脑内胶质细胞和神经炎症反应进行检测和记录。
采用Western blot等方法，测定关键基因表达和炎症因子的含量，综合评估橙皮素早期干预的效应。
三、实验结果经过橙皮素早期干预后，小鼠脑内胶质细胞形态明显改善，神经炎症反应得到有效抑制。
在蛋白质水平上，相关基因表达量有所下降，表明橙皮素具有明显的抗炎作用。
这些数据有力地支持了橙皮素早期干预可以显著降低AD病理表现。
四、讨论与结论综合上述结果，我们可得出结论：橙皮素早期干预能有效地保护APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的胶质细胞，降低神经炎症反应。
这为橙皮素在AD早期干预治疗中的应用提供了有力的理论依据和实验支持。
未来，我们期待橙皮素在AD的预防和治疗中发挥更大的作用。
具体研究可依据实际实验过程和结果进一步深入和展开。
基于网络药理学和分子对接法的益智清心方治疗阿尔茨海默病作用机制探索
·基础研究·基于网络药理学和分子对接法的益智清心方治疗阿尔茨海默病作用机制探索△刘佳妮1，2，刘剑刚1，3，韦云1，3*，罗增刚3，4*，李浩1，31.中国中医科学院西苑医院，北京100091；2.中国中医科学院研究生院，北京100700；3.中国中医科学院西苑医院老年病研究所，北京100091；4.北京市中医药管理局，北京100053［摘要］目的：运用网络药理学及分子对接方法探讨益智清心方（YZQXF）对阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的作用靶点，构建活性成分-靶点-通路网络并分析其作用信号通路，探讨其对AD的防治作用及可能的分子机制。
方法：根据YZQXF药味组成，在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索各药材的有效化学成分及各成分相应的作用靶点；利用GeneCard、OMIM、PharmGKB、TTD、DrugBank数据库搜索AD相关靶点，同时将药物靶点及疾病靶点数据进行比对，获得交集靶点，上传STRING11.5数据库对其进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析并找到核心靶点；通过Cytoscape3.7.1构建YZQXF治疗AD的活性成分-作用靶点-通路网络；借助BioConductor软件的R语言包对作用靶点进行基因本体（GO）注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；最后将核心基因分别与关键靶标进行分子对接，验证YZQXF关键成分与核心靶点的作用特征。
结果：YZQXF中共有43个化学成分作用于2871个AD相关靶点，共存在129个化学成分-靶点相互作用关系。
YZQXF治疗AD的关键成分包括槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、四氢小檗碱、豆甾醇、原阿片碱、杨梅酮、氧代小檗碱、巴马汀、马卡因、小檗碱，核心靶点为丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、Myc、Fos、MAPK14、Jun、核转录因子-κB p65（RELA）、蛋白激酶B1（Akt1）、MAPK8、白细胞介素-1β（IL-1B）、肿瘤蛋白p53（TP53）。
阿尔茨海默病的非转基因动物模型概述
阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease,AD)又称老年性痴呆,是老年人群中发病率最高的神经退行性疾病。
其临床症状表现为短期记忆衰减、视觉空间技能损害、思维钝化、注意力无法集中、语言功能障碍及人格变化等,给患者及其家庭带来沉重的负担。
AD 的主要病理特征包括:胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,A β)异常沉积形成老年斑、胞内过度磷酸化的Tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT),以及神经元丢失[1]。
AD 的发生受多种因素影响,而年龄是AD 发病的首要危险因素,随着年龄的增长,AD 的患病率成倍增加[2]。
2022年的统计数据显示,全球有5000万AD 患者,仅美国65岁的老年群体患者就达650万人,相关花销预计将超过3000亿美元[3]。
目前,AD 发病假说众多,但是发病机制不明确,且尚无有效治疗药物,特别是针对中重DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.03.0128阿尔茨海默病的非转基因动物模型概述收稿日期:2022-03-25;修回日期:2022-09-21;网络首发日期:2022-10-24基金项目:深圳市基础研究学科布局项目(JCYJ20180507182417779)作者简介:邓云松(1997—),男,广东深圳人,硕士研究生;*通信作者:肖时锋(1984—),男,江西吉安人,博士,副研究员,主要从事阿尔茨海默病的机制和药物研究,Tel:*************,E-mail:*************.cn 。
邓云松,邹妙湛,肖时锋*(深圳大学生命与海洋科学学院,中国广东深圳518060)摘要:阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease,AD)是一种由多种因素引发、在临床上表现为不可逆认知功能下降的神经退行性疾病。
AD 是当今世界所有国家均面临的一大挑战,其包括遗传型和散发型,其中95%以上的患者为散发型。
神经肽脑活素疗法可改善阿尔茨海默病APP转基因模型中神经干细胞移植物的存活状况
神经肽脑活素疗法可改善阿尔茨海默病APP转基因模型中神经干细胞移植物的存活状况黄翠芹【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2016(32)3【摘要】神经干细胞（NSCs）已被证实在阿尔茨海默病（AD）的治疗上具有一定的潜力,但因其移植后的存活能力差而使它的应用受到阻碍。
对移植的干细胞补给神经营养因子可以作为促进干细胞存活的一种方法。
Rockenstein等研究了脑活素（Cerebrolysin,CBL;一种具有神经营养作用的肽混合物）在APP转基因（tg）AD模型中辅助干细胞治疗的作用。
【总页数】1页(P515-515)【关键词】阿尔茨海默病;脑活素;APP;干细胞移植物;神经营养作用;神经干细胞;干细胞治疗;存活状况;神经肽;海马组织【作者】黄翠芹【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R1【相关文献】1.Aβ在APP/PS1双转基因与APP/PS1/Tau三转基因阿尔茨海默病模型小鼠脑海马区分布的比较研究 [J], 周奕;朱耀峰;艾卫敏;张剑峰;卢璨;邓小华;雷德亮2.霉酚酸酯对移植物长期存活的影响--2002年蒙特卡罗<以改善移植物存活为目标>会议纪要 [J], 陈忠华3.磁标记神经干细胞在APP/PS1转基因阿尔茨海默病小鼠脑内迁移的MRI研究[J], 陈双庆;蔡庆;沈玉英;李铭华;臧风超;王培军;滕皋军4.神经干细胞移植治疗APP-PS1转基因阿尔茨海默病小鼠的1H-MR波谱研究[J], 陈双庆;蔡庆;沈玉英;李铭华;张炜;臧风超;王培军;滕皋军5.过表达精神分裂断裂基因1对APP/PS1转基因阿尔茨海默病小鼠突触可塑性及学习记忆能力的改善 [J], 王兆涛;徐如祥;马全红;王业忠;姬云翔因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
《2024年橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠抗炎和抗氧化作用影响》范文
《橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠抗炎和抗氧化作用影响》篇一橙皮素早期干预对APPswe-PS1dE9双转基因小鼠抗炎和抗氧化作用影响一、引言近年来，神经退行性疾病已成为全球范围内的健康问题。
其中，阿尔茨海默病（AD）是最常见的类型之一，其发病机制复杂且尚无有效的治疗方法。
橙皮素作为一种天然的生物活性成分，其在生物体内表现出抗炎、抗氧化等多种药理作用，引起了研究者的广泛关注。
本文探讨了橙皮素早期干预对APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的抗炎和抗氧化作用的影响，为AD的治疗提供了新的思路和方向。
二、材料与方法1. 材料橙皮素提取自橙皮，经过纯化处理后用于实验。
APPswe/PS1dE9双转基因小鼠是一种常用的AD动物模型。
2. 方法将小鼠随机分为两组，实验组给予橙皮素早期干预，对照组则不给予任何处理。
观察并记录小鼠的炎症反应、氧化应激等相关指标，以及行为学变化。
同时，采用分子生物学技术检测相关基因和蛋白的表达水平。
三、实验结果1. 炎症反应实验结果显示，实验组小鼠在橙皮素早期干预后，其脑内炎症反应得到了明显抑制。
与对照组相比，实验组小鼠脑内炎症因子（如IL-1β、TNF-α等）的表达水平显著降低。
2. 抗氧化作用橙皮素早期干预显著提高了小鼠的抗氧化能力。
实验组小鼠脑内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等）的活性明显增强，同时减少了氧化应激相关产物（如MDA等）的生成。
3. 行为学变化橙皮素早期干预的小鼠在行为学测试中表现出更好的记忆和学习能力，这表明橙皮素对AD小鼠的认知功能有积极影响。
4. 分子生物学检测结果通过分子生物学技术检测发现，橙皮素干预后，与炎症和氧化应激相关的基因和蛋白表达水平发生了显著改变，这可能是橙皮素发挥抗炎和抗氧化作用的主要机制。
四、讨论本研究表明，橙皮素早期干预对APPswe/PS1dE9双转基因小鼠具有显著的抗炎和抗氧化作用。
这为AD的治疗提供了新的方向和思路。
中医方药对阿尔茨海默病NF-κB信号通路调控的研究进展
ʌ述评ɔ中医方药对阿尔茨海默病NF-κB 信号通路调控的研究进展彭㊀超,张㊀艳,米彩云,王虎平ә(甘肃中医药大学,兰州㊀730000)㊀㊀摘要:阿尔茨海默病(alzheimer's disease ,AD )作为一种老年性神经退行性疾病,已成为严重威胁老年人健康甚至生命的第四大杀手㊂NF-κB (nuclear factor kappa-B ,NF-κB )信号通路是经典的炎症和氧化应激通路,在AD 中广泛存在和激活㊂本文对近10年来中药复方和单味药及其提取物通过对NF-κB 信号通路调控来防治AD 的文献进行回顾,发现中医方药能通过对该通路的调节,从抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁保护神经元㊁改善学习记忆㊁减轻Aβ沉积等机制来防治AD ,这为中医在AD 临床防治方面及药物开发层面提供了思路参考㊂㊀㊀关键词:阿尔茨海默病;NF-κB 信号通路;中医方药㊀㊀中图分类号:R749.1+6㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)10-1675-05Research Progress on The Regulation of NF-κB Signal Pathway in Alzheimer'sDisease by Chinese MedicinePENG Chao ,ZHANG Yan ,MI Cai-yun ,WANG Hu-ping ә(Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China)㊀㊀Abstract :Alzheimer 's disease (AD ),as a senile neurodegenerative disease ,has become the fourth killer that seriously threatens the health and even lives of the elderly.NF-κB (Nuclear factor kappa-B ,NF-κB )signaling pathway is a classic inflammation and oxidative stress pathway ,which is widely present and activated in AD.This article reviews the literature on the prevention and treatment of AD by traditional Chinese medicine compound and single medicine and their extracts through the regulation of the NF-κB signaling pathway in the past ten years.It is found that traditional Chinese medicine prescriptions can regulate the pathway from anti-inflammatory ,anti-oxidative stress ,and anti-apoptosis.Protecting neurons ,improving learning and memory ,reducing Aβdeposition and other mechanisms to prevent and treat AD ,which provides a reference for Chinese medicine in clinical prevention and treatment of AD and drug development.㊀㊀Key words :Alzheimer's disease ;NF-κB signaling pathway ;Chinese medicine prescription作者简介:彭㊀超(1992-),男,四川达州人,在读硕士研究生,从事中医复方物质基础及作用机理研究㊂ә通讯作者:王虎平(1980-),男,兰州人,副教授,硕士研究生导师,从事中医复方物质基础及作用机理研究,Tel :151****7898,E-mail :305313487@ ㊂㊀㊀阿尔茨海默病是一种以记忆和认知能力逐渐丧失㊁运动能力减退等为主要临床表现的神经退行性疾病[1,2]㊂据相关报告预估,全世界患病人数将于2050年达到1.315亿[3]㊂随着我国老年化进程的加快,2020年我国患病人数将达到1450万,并以每10年500万的数量递增[4],将造成严重的社会医疗和经济负担㊂AD 的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid ,Aβ)在神经元细胞间形成的聚集体和高磷酸化Tau (microtubule-associated protein ,Tau )蛋白在神经细胞内形成的纤维缠结,以及突触和神经元的丢失[5],其发病机制复杂,常由Aβ沉积㊁Tau 蛋白异常磷酸化㊁神经元凋亡㊁自由基损伤㊁免疫异常㊁基因突变㊁胆碱能损伤㊁金属离子代谢紊乱㊁内分泌失调等多种因素诱发[6,7]㊂目前的临床治疗多以乙酰胆碱酯抑制剂(acetylcholinesterase inhibtor ,AChEI )和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)等为主[8],但对于AD 进程无法起到抑制效果,并带来严重的副作用㊂因此,深入探寻AD 的病因病机㊁治则治法和靶向新药刻不容缓㊂近年研究表明,NF-κB 信号通路与AD 患者脑内Aβ的形成以及神经炎症和氧化应激反应等有着密切关系㊂而中药单体和复方已被证明具有降低Aβ的沉积[9],减轻神经炎症反应[10],保护AD 患者脑内突触和神经元细胞[11]等多重作用㊂因此,深入探究中医方药如何调控NF-κB 信号通路防治AD 已成为研究热点㊂1㊀NF-κB 信号通路在AD 中的角色NF-κb 是正常大脑中的多种神经元基因靶点,参与很多生物学效应,包括细胞生长㊁神经传递㊁氧化还原信号㊁免疫炎症和基因调控等[12],它在突触可塑性以及大脑学习和记忆中也起着重要作用[13,14]㊂在AD 脑内弥漫性β-淀粉样斑块附近的神经元核内,NF-κB 免疫反应性增强㊂Aβ肽是老年斑块的主要成分,具有刺激NF-κB活性的作用,而NF-κB抑制剂能减少β淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor,β-APP)的生成以及β-位点APP裂解酶1 (beta-site app-cleaving enzyme1,BACE-1)的产生[15],这表明β-APP和BACE-1可能是NF-κB的基因靶标㊂β-APP通过2种分泌酶活性进行蛋白水解,产生致病性Aβ㊂N端的裂解是由BACE介导,而c端的膜内裂解是由早老素(presenilin,PS)γ-分泌酶复合物介导,此过程中NF-κB信号通路的激活是其重要原因[16]㊂此外,致病性Aβ的聚集体能引起神经元细胞的氧化应激和炎症反应的增强,使其活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)㊁炎症因子TNF-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)㊁IL-1β(interleukin-1β,IL-1β)㊁IL-6等大量释放㊂一些促氧化基因包括环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX2)㊁诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和几种脂氧合酶的表达也增加,而ROS通过上游激酶或磷酸酶直接或间接影响NF-κB亚基或是其抑制蛋白(Iκb),对一些生物分子进行破坏,从而使神经元损伤㊁突触功能障碍等[17],且这些细胞因子反过来可以作用于神经元和星形胶质细胞,诱导更多细胞因子和趋化因子的表达,导致炎症循环[18],这些炎症反应㊁氧化应激㊁突触功能障碍㊁神经元的丢失等加重了AD的进程[19],而NF-κB信号通路在其中扮演了重要角色㊂2㊀中医方药对AD NF-κB信号通路调控的研究2.1㊀中医复方对AD NF-κB信号通路调控的研究(表1)在中医复方干预AD的实验研究中发现,七福饮可调控AGEs(advanced glycation end products, AGEs)/RAGE(advanced glycation end product receptor,RAGE)/NF-κB通路,降低模型大鼠海马内AGEs㊁下调皮层和海马中其受体RAGE和NF-κB的表达,降低IL-1β水平而减轻神经炎症[20];黄连解毒汤(HJD)可提高AD模型大鼠脑内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,抑制IκB/NF-κB信号通路活化,改善脑内氧化应激以及炎症状态[21];苓桂术甘汤可以降低AD模型大鼠脑内海马与皮质区的3种主要细胞因子(IL-1β㊁IL-6与TNF-α)的表达,抑制NF-κB信号通路[22];中成药天芪益智颗粒能抑制AD 模型大鼠脑内p38/NF-κB信号通路激活,降低促炎因子COX-2㊁iNOS的表达,减轻AD大鼠神经炎性反应[23]㊂此外临床实验研究也发现,中药复方薯蓣丸浓缩汤剂能降低AD患者外周血中IL-1β㊁NF-κB以及血清中微小核糖核酸-146a(miR-146a)㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p的表达,降低炎症反应改善患者生活质量[24,25]㊂可见,部分中医复方可以通过调控NF-κB信号通路,进而减轻炎症反应和氧化应激状态,实现对AD的防治作用㊂表1㊀中医复方对AD的NF-κB信号通路调控研究中药复方功效㊀㊀㊀效应分子㊀㊀㊀七福饮补益气血,健脾安神AGEs㊁RAGE㊁NF-κB㊁IL-1β薯蓣丸调理脾胃,益气和营IL-1β㊁NF-κB㊁miR-146a㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p 黄连解毒汤泻火解毒SOD㊁MDA㊁IκB㊁NF-κB苓桂术甘汤温阳化饮,健脾利湿IL-1β㊁IL-6与TNF-α㊁RAGE天芪益智颗粒益气活血p38-NF-κB㊁COX-2㊁iNOS改良三甲散补肾填髓,化痰逐瘀NF-κB㊁Aβ㊁NGF脑灵汤补肾益气填髓,活血开窍祛痰NF-κB㊁IκB补阳还五汤补气㊁活血㊁通络NF-κB p65㊁RAGE㊁LRP㊀㊀刘学凤[26]等根据全国名老中医王灿晖经验,使用改良三甲散的含药脑脊液处理AD模型细胞,发现其有效降低NF-κB的表达;此外改良三甲散还能改善AD模型大鼠学习记忆能力,降低Aβ表达,促进神经生长因子NGF(nerve growth factor,NGF)的表达[27];李玲[28]等使用何明大经验方脑灵汤灌胃干预AD大鼠模型,发现脑灵汤能有效降低NF-κB 和增强IκB的表达,改善AD大鼠学习记忆能力㊂由此可知,中医复方具有改善学习记忆能力㊁减轻Aβ沉积并改善AD症状的作用㊂费洪新等[29]使用补阳还五汤治疗AD小鼠模型发现,补阳还五汤能维持AD小鼠神经元细胞的形态,且明显降低NF-κB p65蛋白水平;刘斌[30]也发现,补阳还五汤对APP/PS1双转基因小鼠大脑中NF-κB p65蛋白有明显的抑制作用,且减弱低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)的表达,改善海马组织血管内皮细胞的形态㊂因此,中医方药通过NF-κB信号通路,达到保护神经元细胞的作用被证实㊂2.2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究(表2)2.2.1㊀清热类药物㊀荸荠又名通天草,具有清热解毒㊁利尿㊁降逆的功效㊂通天草提取物能抑制AD模型大鼠脑内NF-κB/IκB通路的表达,诱导谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和T-SOD活性,抑制MDA生成和炎症因子IL-1㊁IL-6和TNF-α的分泌[31],保护AD模型大鼠的神经元细胞,降低血液和脑组织免疫炎性,抑制脑内氧化应激反应[32,33]㊂表2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究中药单体或有效成分功效㊀㊀效应分子㊀㊀㊀通天草清热解毒,利尿,降逆GSH-Px㊁T-SOD㊁MDA㊁IL-1㊁IL-6㊁TNF-α㊁NF-κB㊁IκB青蒿清透虚热,凉血除蒸,解暑,截疟IKBα㊁NF-κB P65㊁IL-10mRNA㊁p-NF-k B P65㊁p-IKBα㊁COX-2,iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA牡丹皮清热凉血,活血散瘀,退虚热NF-κB㊁TNF-α㊁IL-1β姜黄破血行气,通经止痛APP㊁TLR4㊁NF-k B p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO㊁Caspase3川芎行气开郁,祛风燥湿,活血止痛RAGE㊁IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6㊁ERK1/2㊁p38㊁IκB丹参活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,除烦安神NF-κB㊁caspase-3㊁Akt㊁Aβ红景天健脾益气,清肺止咳,活血化瘀NF-κB㊁iNOS㊁RAGE黄芪补气升阳,固表止汗,利水消肿,托毒排脓,敛疮生肌IκB-a㊁NF-κB㊁caspase-3细辛解表散寒,祛风止痛,通窍,温肺化饮IL-1β㊁TNF-α㊁BDNF㊁NF-κB㊁ERK㊁p38㊁JNK 蛇床子燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳TLR4㊁TRAF6㊁NF-κB㊁ROS㊁NF-κB吴茱萸散寒止痛,降逆止呕,助阳止泻HMGB1㊁TLR4㊁NF-κB远志安神益智,祛痰,消肿IκBα㊁NF-κB㊀㊀青蒿具有清透虚热㊁凉血除蒸㊁解暑截疟等功效,其所含的青蒿素和青蒿琥酯相继被证实能保护神经元细胞,改善AD大鼠学习记忆能力[34,35]㊂王海英等[36]通过建立AD细胞模型,发现青蒿素能使细胞内IKBα㊁NF-κB P65蛋白以及抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高,COX-2㊁iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA的表达降低;郑云秋等[37]也发现,青蒿素能显著提高脂多糖活化小胶质细胞中NF-κB㊁IKBα的表达,降低iNOS㊁COX-2的表达,说明青蒿素能调控NF-κB信号通路,减轻炎症反应㊂牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀㊁退虚热的功效㊂丹皮酚为牡丹皮的主要活性成分,在治疗AD 模型大鼠的实验研究中发现,丹皮酚可下调脑组织中NF-κB㊁TNF-α和IL-1β等表达,从而减轻神经炎症反应,达到保护神经元的作用[38]㊂2.2.2㊀活血类药物㊀郁金又名姜黄,具有破血㊁行气㊁通经㊁止痛之功效,其所含姜黄素具有减轻Aβ聚集㊁抗金属螯合以及促进损伤神经修复等功能[39]㊂李凡[40]用姜黄素腹腔注射治疗AD模型大鼠,结果显示与模型组比较,治疗组APP㊁TLR4㊁NF-κB p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO含量和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)3活性均明显降低,因此姜黄素对AD大鼠的认知功能保护机制,可能是通过干预TLR4/NF-κB信号通路实现的㊂川芎具有行气开郁㊁祛风燥湿㊁活血止痛等功效㊂川芎提取物川芎嗪被证实能显著降低AD模型大鼠中RAGE基因表达,抑制ERK1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK)㊁p38㊁IκB的磷酸化,降低IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6等炎性因子水平,从而改善AD大鼠脑内炎症[41]㊂丹参具有活血调经㊁祛瘀止痛㊁凉血消痈㊁除烦安神的功效㊂丹参提取物丹参酮ⅡA(TanⅡA)能降低AD模型大鼠脑中NF-κB与caspase-3的表达水平,上调Akt蛋白表达,减少Aβ的生成,起到神经保护作用[42]㊂2.2.3㊀补益类药物㊀红景天具有健脾益气㊁清肺止咳㊁活血化瘀之功效㊂在治疗AD中,红景天有很好的神经营养和神经保护㊁改善认知能力下降等多种神经生物学作用[43]㊂实验研究发现,红景天苷能降低海马组织中NF-κB㊁iNOS及RAGE的表达,通过抗氧化达到治疗AD的作用[44]㊂黄芪具有补气升阳㊁固表止汗㊁利水消肿㊁托毒排脓㊁敛疮生肌的功效㊂高立威[45]使用黄芪提取物对AD模型大鼠干预治疗,发现黄芪提取物能提高AD大鼠海马区IkBα的含量;单铁强[46]也同样证明,黄芪提取物能提高IκBa的表达,减少游离NF-κB含量,并抑制caspase-3的表达,从而抑制神经细胞的凋亡㊂2.2.4㊀祛风散寒温阳类药物㊀细辛具有解表散寒㊁祛风止痛㊁通窍㊁温肺化饮的功效㊂在实验研究中,细辛及其提取物也被证实具有改善AD大鼠的认知缺陷㊁记忆障碍和突出可塑性等作用[47,48]㊂何潆[49]使用β-细辛醚干预Aβ1-42诱导的星形胶质细胞活化所致PC12细胞损伤,结果显示β-细辛醚能有效抑制NF-κB的活性,降低IL-1β㊁TNF-α减轻PC12细胞损伤㊂蛇床子具有燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳之功㊂利用蛇床子素腹腔注射干预AD模型大鼠,结果显示蛇床子素能明显抑制TLR4㊁TRAF6和NF-κB的表达[50]㊂Liao等[51]也证明,蛇床子素能够抑制LPS 刺激大鼠脑内NF-κB的活化和ROS的释放,从而减轻炎症和氧化应激反应,达到改善大鼠学习记忆能力的作用㊂吴茱萸具有散寒止痛㊁降逆止呕㊁助阳止泻的功效㊂孙文蕾[52]利用吴茱萸碱治疗AD模型大鼠发现,吴茱萸碱能下调HMGB1(high mobility group protein,HMGB1)㊁TLR4及NF-κB蛋白表达,从而抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路,改善AD大鼠的学习记忆能力㊂2.2.5㊀其他类药物㊀远志具有安神益智㊁祛痰㊁消肿的功效,其所含的远志皂苷也被证实在AD 中具有促进神经干细胞增殖㊁减轻Aβ损伤㊁抗氧化㊁减轻tau蛋白过度磷酸化㊁保护神经胆碱能系统的作用[53]㊂黄作义[54]用远志干预AD模型大鼠,发现远志能够通过抑制IκBa降解而减轻AD症状㊂3 总结与展望综上所述,中医方药通过调节NF-κB信号通路达到以下可能机制:一是改善脑内炎症,减轻Aβ沉积及相关蛋白的表达,发挥抗氧化抗炎症的作用;二是通过抑制Aβ神经毒性保护神经元,并促进已损伤神经元的修复;三是促进神经干细胞增殖达到抗凋亡的效用,改善学习记忆和认知功能㊂从临床选方用药分析,中医方药治疗AD多以填精益髓㊁补益气血㊁调补五脏加以化痰逐瘀祛邪之法防治AD,如改良三甲散㊁七福饮㊁姜黄㊁红景天㊁黄芪等,并根据辨证配伍以清热类药物如青蒿㊁通天草㊁丹皮,或配以祛风散寒温阳类药物如红景天㊁蛇床子㊁吴茱萸等,以兹疗效㊂因此,基于NF-κB信号通路,运用中医药治疗AD已成为可行的思路方法,其视角在中医理论及现代分子生物学的集合下更为宽广,且包容性更丰富,操作性更强㊂但其深入机制和以该通路为靶标的具体治疗策略以及临床实践价值,仍需诸位同仁共同探讨,相信未来中医药于AD的治疗应用,可绽中医之光,以救苍黎之患㊂参考文献:[1]㊀KEUCK L.Slicing the cortex to study mental illness:AloisAlzheimer's pictures of equivalence[J].Prog Brain Res,2017,233:25-51.[2]㊀MATTSON M P.Pathways towards and away from Alzheimer'sdisease[J].Nature,2016,430(7000):631-639.[3]㊀张玲,黄娅琴,卢波,等.阿尔茨海默病发病机制及其免疫治疗的研究进展[J].现代实用医学,2019,31(2):147-148. 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HDAC2对APPPS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究的开题报告
HDAC2对APPPS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究的开题报告
1. 研究背景及意义
阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，目前无有效治疗方法。
研究表明，组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）在阿尔茨海默病的发生和发展中扮演着重要的角色。
而APP/PS1转基因小鼠是一种可模拟人类阿尔茨海默病的动物模型，因此本研究旨在探讨HDAC2对APP/PS1转基因小鼠的作用及机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路和依据。
2. 研究内容及方法
本研究将选取APP/PS1转基因小鼠进行分组实验，分别注射HDAC2激活剂和抑制剂，观察其对小鼠认知和神经元损伤的影响。
同时将采用组织学和免疫荧光染色等方法检测小鼠脑组织的炎症反应、神经元凋亡和突触再生等指标，探究HDAC2在神经元功能和突触结构调控中的作用和机制。
最后还将检测HDAC2与相关信号通路因子的相互作用，以进一步阐明其在阿尔茨海默病发生发展中的作用。
3. 研究的预期结果
预计本研究将探明HDAC2在APP/PS1转基因小鼠中的功能和作用机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路和依据。
同时还将深入了解其与相关信号通路因子的相互作用，为未来更深入的研究提供参考。