达托霉素
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1.注射用达托霉素(H20100107 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 86979424000050)
2.注射用达托霉素(国药准字J20100001 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 86979424000029)
3.注射用达托霉素(H20090781 Cubist Pharmaceuticals Inc. 86979424000036)
注射用达托霉素
1. 项目背景
达托霉素（daptomycin，Cubicin）作为一全新结构类别的抗生素，最早由礼来公司（Eli Lilly）于二十世纪80年代发现，1997年Cubist制药公司受让获得全球范围的开发权，2003年9月获FDA批准在美国首次上市，据统计，此药上市后第一年即取得约6000万美元的收入。
2. 药物特性
达托霉素能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，由此迅速杀死革兰阳性菌。
本品除能作用于大多数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是在体外对已呈甲氧西林（methicillin）、万古霉素和利奈唑胺等耐药性分离菌株仍具强力活性。
本品现被批准用于治疗下列革兰阳性体外敏感菌所致并发性皮肤及皮肤结构感染：包括耐甲氧西林菌在内的金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌亚种似马链球菌和对万古霉素敏感粪肠球菌。
3. 临床研究
临床研究证实达托霉素与苯唑西林、萘夫西林钠法疗效相当，即：对临床可评价患者，本品治疗的临床成功率为83.4%，而对照药物的相应值是84.2%。
本品在临床研究中极少致使病原菌产生耐药性。
4. 市场情况
新颖抗生素——达托霉素（Cubicin）对革兰阳性耐药菌有活性且具更好抗菌谱和较低耐药性，其在上市后的第一年即取得约6000万美元的收入，而且销售额正在稳步上升。
由于达托霉素的成功上市，导致了Cubist制药公司股票价格的快速上涨，去年11月，该公司通过出售手中的股票净赚了1.124亿美元。
5.国外上市情况及前景
达托霉素于2003年9月获FDA批准在美国上市，上市剂型为无菌粉针，规格为250mg和500mg，其中500mg售价约为100美元。
达托霉素具有可以赋予其临床优势的数项独特性质。
首先，达托霉素将不会受到来自其它抗生素所致交叉耐药性的影响。
其次，达托霉素已经显现能在体外迅速抑制大多数临床重要革兰阳性球菌。
第三，达托霉素仅需一日1次用药。
Cubist制药公司目前尚在进行观察达托霉素治疗感染性心内膜炎安全性和疗效及研究一种可以用作医院和长期医疗环境step-down疗法的口服达托霉素处方，而这些附加用途也能提高达托霉素的未来销售额。
基于上述诸分析，达托霉素在2007年医院内感染治疗药物市场上的销售额应达到2亿美元，而且在以后数年还有上升潜力。
6 知识产权情况及注册分类
达托霉素未在我国申请任何专利，未申请进口，无行政保护。
我公司自行研制的达托霉素工艺独特，与国外专利无冲突，并已申请国家专利。
开发的达托霉素原料及制剂可以化学药品注册分类3.1进行申报。
7技术指标
我公司已构建高表达的菌种，目前试验进入中试阶段，用120升的发酵罐，每升发酵液约含1000～1200毫克达托霉素粗品，纯化后可得800～1000毫克纯品。
达托霉素诱发免疫性血小板减少症1例
本 例 为 首 例 报 告 达 托 霉 素诱 发 严 重 血 小 板 减 少 症 。
Ｇｒ ６ ｇ ｏ ｉ ｒ ｅ Ｃ，Ｂ ｒ ｕ ｍｐ ｔ Ｃ，Ｌｏ ｉ ｒ ａ ｔ Ｄ，ｅ ｔ ａ １ ． Ａ ｃ ａ ｓ ｅ ｏ ｆ ｄ ａ ｐ ｔ ｏ ｍｙ ｃ ｉ ｎ —
ｉ ｎ ｄ ｕｃ ｅ ｄ ｉ ｍｍｕ ｎ ｅ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂｏ ｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｅ ｎ ｉ ａ ．Ａｎ ｔ ｉ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｂ Ａｇ ｅ ｎ ｔ ｓ Ｃｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈｅ ｒ ，
２ Ｏ１ ２，５ ６（ １ ２） ： ６ ４ ３ ０ — ６ ４ ３１ ．
何 高丽摘译
武 晓捷 审校
骨髓 涂 片 可见 大量 巨 核 细 胞 ， 出凝 血 检 查 正 常 ， 血 小 板
因 子 Ⅳ抗 体检 测 阴 性 。 流 式 细 胞仪 检 查 显 示 达 托 霉 素ｃ ａ ｓ ｅ ｏ ｆ ｄ ａ ｐ ｔ ｏ ｍｙ ｃ ｉ ｎ — ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｉ ｍｍｕ ｎ ｅ ｔ ｈｒ ｏ ｍｂ ｏ ｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｅ ｎ ｉ ａ
患者 ， 男， ６ ４岁 。因肠 系膜 静 脉 血 栓 引发 感 染 性 休 克 人
住Ｉ Ｃ Ｕ。患 者 手 术 后 使 用 肝 素 治 疗 血 栓 ， 并 头孢 曲松 、 甲 硝 唑 和 单 剂 庆 大 霉 素 抗 感 染 治 疗 。１ ８ ｄ 后 患 者 出现 腹 腔 脓 肿 ， 脓 液 培 养 为 甲氧 西 林 耐 药 表 皮 葡 萄球 菌 、 氨 苄 西 林 耐 药 粪 肠 球 菌 及 铜 绿 假 单 胞 菌 。给 予 万 古 霉 素 和 哌 拉 西 林一 他 唑 巴坦 治疗 。１ ０ ｄ后 停 万 古 霉 素 ， 改 用达托 霉素 每 日 ６ ｍｇ ／ ｋ ｇ ， 在 达托霉素用药 ４ ｄ后 ， 患 者 皮 肤 出 现 大 范 围 紫 癜 ，血 小 板 计 数 降至 １ ０ ×１ ０ 。 ／ Ｌ以 下 。 因此 ， 立 即停 用 哌拉西林一 他 唑 巴 坦、 达托霉素和肝素 ， 给 予 免 疫 球 蛋 白和 糖 皮 质 激 素 治 疗 ， 无 效 。血 小 板 计 数 减 少 后 的第 ５天 ， 患 者 出现 严 重 的脑 出血 并
达托霉素用于治疗粒细胞缺乏症患者革兰阳性菌感染
９ ２ ， 对骨关节感染有效率 为 ７ ０ ， 对 感 染 性 心 内 膜 炎 有 效 率为 ５ Ｏ 。发 现 １株 达 托 霉 素 非 敏 感 菌 株 ， 达 托 霉 素 ＭＩ Ｃ 为２ ｍｇ ／ Ｌ。药 物 不 良事 件 １ ５例 ， １ ２例 （ ６ ， １ ２ ／ １ ８ ６ ） 为 与 药 物可能相关 ， 包括 血肌酸激酶增高 ， 中性 粒 细胞 减 少 ， 肢 体 疼 痛， 肾衰 竭 ， 背痛 ， 尿色改变 ， 结肠 炎 ， 肝酶 增高 ， 胆 红 素 增 高
型 。２例 死 亡 、 １例 治 愈 。患 者 初 期 采 用 口内 酰 胺 类 药 物 治 疗， 效 果 因不 同感 染 类 型 而转 归有 异 。脑 膜 炎 型 与 休 克 型 进 展迅猛 ， 病情 凶险， 发病急 骤 ， 虽 积极 治疗 ， 但 收 治 不 久 后 死 亡 。追 问病 史无 明 显 牲 畜 类 接 触 史 ， 起 病 隐 匿 。患 者 就 诊 期 间本 地 区 亦 未 有 禽 畜 疫 情 报 告 ， 此 与 我 国 ２次 人 感 染 流 行 不 同， 呈散发状态 。临床表现无 明显 特点 ， 唯 有 共 同 点 为 ３例 患者均 血培养阳性 ， 仅 １ 例 脑 脊 液 培 养 阳 性 。可 见 当不 明 原
菌 感 染 临 床 可 分 ４型 种 ： 普 通型 、 脑 膜 炎 型、 休 克 型 和 混 合
出现脑膜刺激征 、 休 克等情 况时 ， 应 高 度 警 惕 猪 链 球 菌 感 染
为什么达托霉素是A-I等级证据
• 近期研究万古MIC 2 ≥ ug/ml 疗效减低 • 剂量增加导致肾毒性增加
高剂量和低剂量万古霉素达到 AUC/MIC >400的可能性
Mean Trough
低剂量(troughs <15 µg/mL) 高剂量 (troughs ≥15 µg/mL)
高万古霉素MIC增加治疗失败率
高MIC值定义：MIC ≥1 mg/L by BMD or ≥1.5 mg/l by Etest
J.T. Jacob, C.A. International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e93–e100
高万古霉素MIC增加患者死亡率
• 甲氧西林耐药 • 75% of CoNS isolates • 41% of S. aureus isolates
CoNS 31.3%
Candida spp 9.0% Enterococci 9.4% Staphylococcus aureus 20.2%
• 万古霉素耐药 • 60% of Enterococcus faecium isolates • 2% of Enterococcus faecalis isolates
2011年美国发布IDSA MRSA 感染治疗指南
制定指南的背景-MRSA持续增高 制定指南的背景-万古霉素敏感性在下降
Liu et al. Clin Infect Dis 2011 Jan 4
万古霉素对MRSA的MIC值随着时间在飘移
MRSA isolates (n=662) measured in a single US tertiary care institution
新型抗MRSA药物1
• 人体实验：
– 健康志愿者多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及 肌酸磷酸激酶升高，在中止用药后自行消失或部分逆转。 – 其他常见胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛， 注射部位不适，发生率均小于6% 。
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• 警惕肌病：
– 在Ⅲ期临床试验中，达托霉素在qd 给药方式时 罕见CPK增高，与对照组比较无统计学差异。 – 目前认为，早期报道的骨骼肌事件及CPK升高 与达托霉素的bid 给药方式有关。
万古霉素
头孢2、3代
1997年 VISA
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耐甲氧西林金葡菌(MRSA)
定义
含有mecA 基因 或者苯唑西林 MIC≥4μg/ml 的金黄色葡萄球 菌菌株
对几乎所有β-内酰 胺类抗生素耐药； 对多数氨基糖苷类 、大环内酯类、氟 喹诺酮类及其它抗 生素耐药。
特点
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MRSA全球检出率呈逐年增加趋势
• 抗G+菌，抗菌谱广，起效快，作用强 • MRSE、PRSP、MRSA 、VISA、VRSA等
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• 长PAE：
– 在浓度为 MIC值的l～ 8 倍范围内，对金葡菌和 肠球菌的PAEs持续1～6h。体内测定达托霉素 PAE 为 4.8 ～10.8 h。 – 在低于MIC浓度下，仍可表现出抗微生物的效 应。
• 浓度依赖型：
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– 杀菌作用呈剂量依赖性，剂量越大 ，杀菌根除21
• G-菌：
– 无法穿过革兰阴性菌的外膜，对G-菌无作用。
• 厌氧菌：
– 缺乏完整的体内研究。
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• 钙依赖性：
– 脂肽的抗菌活性都存在不同程度的钙离子浓度 依赖性。
一种达托霉素的提取纯化方法
2. 如权利要求1 所述的提取纯化方法，其特征是所述的：1）、富集:A、在含有达托霉素的发酵液中投入大孔吸附树脂，吸附后收集树脂，装入解吸柱中；B、用含低分子醇浓度低于50% 且含有1-5% 盐的水溶液pH6-7 进行解吸；C、用含低分子醇浓度高于50% 的水溶液洗脱解吸柱，收集解吸液；D、解吸液纳滤浓缩；2）、粗提取：A、酸性柱层析：调浓缩液pH 至中等酸性；上柱后用40-55% 的低分子醇浓度水溶液阶梯梯度洗脱；纳滤浓缩；B、中性柱层析：调浓缩液pH 至中性，向浓缩液中加入1-5% 盐；上柱后用含30-45% 低分子醇且含1-5% 盐的水溶液洗脱，洗脱量为树脂柱体积的3~4 倍；用20-30% 低分子醇水溶液洗脱，收集洗脱流分；调pH 至中性；纳滤机浓缩；3）、精制：A、中性柱层析：浓缩液中加入1~5% 盐，调整浓缩液pH 中性；上柱后用5% 低分子醇水溶液洗脱层析柱，洗脱量为柱体积的6-9 倍；用10-20% 低分子醇水溶液洗脱，洗脱量为柱体积的8-13 倍，收集洗脱流分；收集的流分调pH 至中性；用HPLC 法检测所收集的流分，合并达托霉素归一化含量大于等于92% 的流分，纳滤机浓缩；B、酸性柱层析：调浓缩pH 至中等酸性；上柱后，采用低分子醇和挥发性酸水溶液组成的混合洗脱剂进行线性梯度洗脱，洗脱量3~6 倍柱体积时开始收集，在洗脱量达到8~14 倍柱体积时停止洗脱；合并达托霉素归一化含量大于等于95% 的流分；4）、冻干：冷冻干燥至粉末后，在20℃ ~30℃，压力低于10Pa 的条件下干燥2~5 小时，得成品。
3. 如权利要求2 所述的达托霉素的提取纯化方法，其特征是所述的步骤1）中的大孔吸附树脂为HZ818、X-5、HZ804、HZ816 中的任一种；步骤2）的中的层析柱填料为PRP 512、C18、或C8 中的任一种，步骤3）层析柱的填料选用C18 或C8。
4. 如权利要求2 所述的达托霉素的提取纯化方法，其特征步骤1）中是所述的解吸剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种。