视网膜母细胞瘤治疗及研究进展_栗静

（ Ｒu） 和 192 铱 （ Ir） 等。照 射 时 间 2 ～ 4 d，总 剂 量 4000 ～ 4500 cGy。EPＲT 可用作 ＲB 的初始治疗，也可用于局部治疗 或化学治疗失败后的后续治疗［14，15］。Shields 等［14］将 EPＲT 用作初始治疗，发现 5 年的控制率达 79% 。Merchant 等［15］ 发现 在 化 疗 和 EBＲT 治 疗 失 败 后，行 EPＲT 其 控 制 率 达 60% 。近距离放射治疗有可能引起眼内并发症，包括视网膜 病变、瞳孔病变、白内障、青光眼、玻璃体出血等［16］。
一、局部治疗 ＲB 的局部治疗包括冷凝术、经瞳孔温热疗法、光动力学 治疗等，其中大部分适用于小肿瘤的治疗，或经化学减容法 治疗后体积缩小的肿瘤。 1． 冷凝术（ cryotherapy） ： Lincoff 等于 1967 年首先报道应 用冷凝术治疗眼内肿瘤。研究发现视网膜母细胞瘤对冷凝 比较敏感［1］，早期赤道部及周边部小肿瘤可经巩膜冷凝，一 般治疗 3 个疗程，间期为 1 个月。但对于直径大于 3． 5 mm 或厚度大于 2． 0 mm 的肿瘤，以及位于赤道部之后，或伴有 玻璃体扩散的肿瘤，冷凝术效果不佳。然而对于大于 3． 5 mm 的肿瘤，在化疗前进行冷冻，有利于药物的渗透，可增加 化疗药物在玻璃体内的浓度。此外，冷凝术使肿瘤缩小或消 退的同时，会破坏肿瘤和其下的脉络膜，同时也会破坏局部 血管和细胞内蛋白，形成脉络膜萎缩病灶。副作用： 暂时性 结膜水肿、葡萄 膜 炎、玻 璃 体 出 血、局 限 性 浆 液 性 视 网 膜 脱 离、脉络膜脱离等。
3． 立体定向放射治疗 （ stereotactic conformal radiotherapy，SCＲ） ： 利用直线加速器，配合角度旋转，对肿瘤释放较高 剂量射线。Sahgal 等［17］对 5 例（ 6 只眼） ＲB 行 SCＲ，总剂量 40 Gy，发现该疗法可用来保留有用视力，对后极部 ＲB 有较 好疗效，用来治疗邻近视乳头或黄斑的 ＲB，能较好的控制肿 瘤的发展。有研究认为对于化疗后 B 期、C 期及黄斑区活动 性肿瘤，可行 SCＲ 治疗［18］。Higgins 等［19］ 发现 SCＲ 后小儿 骨生长抑制等并发症相对较少。
临床眼科杂志 2014 年第 22 卷第 2 期 Journal of Clinical Ophthalmology，2014，Vol． 22，No． 2
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·综述与讲座·
视网膜母细胞瘤治疗及研究进展
栗静 罗波
【摘要】 随着基础研究和临床实践的逐步深入，视网膜母细胞瘤（ ＲB） 的治疗模式已发生改变。目前，ＲB 的 治疗方法包括局部治疗、化学治疗、放射治疗、手术治疗、基因治疗等，本文将就 ＲB 的治疗及研究进展进行综述。
【关键词】 视网膜母细胞瘤； 化学治疗； 放射治疗 ［临床眼科杂志，2014，22： 185］
Progress in therapy and research in retinoblastoma LI Jing． Ｒefractive Surgery Center，Tongji Hospital，Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China； LUO Bo Ｒadiotherapy center， Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430030，China
2． 局部化学治疗： 其目的是使药物在肿瘤局部达到较高 浓度而不增加其毒性，主要适用于晚期 ＲB。局部化学治疗 的主要方式有 结 膜 下 注 射、玻 璃 体 腔 注 射 和 眼 内 动 脉 注 射 等。
3． 预防性化学治疗： 对于具有侵袭性的原发肿瘤，在摘 除眼球后，Ⅱ期化学治疗能防止转移或复发的发生，这类化 学治疗即预防性化学治疗，对减少肿瘤的晚期转移具有临床 意义。目前多采取 VEC 的 6 个疗程化学治疗来阻止 ＲB 的 转移和复发［11］。
4． 调强放射治疗： 是一种三维立体放射疗法，用计算机 制作肿瘤大小和形状的图片，以不同强度的窄放射线从不同 角度对准肿瘤，能减少对肿瘤附近正常组织的伤害。Ｒeisner 等［20］发现 IMＲT 用于治疗到达视网膜锯齿缘或玻璃体种植 的肿瘤，在维持治疗剂量的同时，能最大程度的降低对眼眶 和泪腺的辐射剂量。
3． 光动力学治疗 （ photodynamic therapy，PDT） ： 在静脉 内注入的光敏剂选择性潴留在 ＲB 病灶内，在特定波长的低 能量激光照射下，光敏剂吸收光而活化，形成单态氧和其他 有毒的原子团，在被激光照射的肿瘤部位产生光化学毒性效 应，导致靶组织损伤，达到治疗目的。适用于赤道部之后基 底部直径 ＜ 4 mm、高度 ＜ 3 mm 的肿瘤。Schmidt 等发现 ＲB 的细胞膜上可表达光敏剂载体低密度脂蛋白 LDL，该蛋白可 以和血卟啉类物质结合，在激光照射后可使肿瘤细胞的生长 下降 80% 。Ｒuiz-Galindo 等［4］ 发现，将原卟 啉 IX 作 为 一 种 天然的光敏剂，结合光动力疗法用于活体外的人 ＲB 细胞 系，相比对照组，肿瘤容积明显缩小。然而由于治疗设备及 药品昂贵，光动力治疗的使用受到了一定的限制。
DOI： 10． 3969 / j． issn． 1006-8422． 2014． 02． 031 作者单位： 430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医 院眼屈光治疗中心 （ 栗 静） ； 430030 湖 北省肿 瘤 医 院 放 疗中心 （ 罗 波） 通讯作者： 罗波（ Email： luobohb@ 163． com）
【Key words】 Ｒetinoblastoma； Chemotherapy； Ｒadiotherapy ［J Clin Ophthalmol，2014，22： 185］
视网膜母细胞瘤（ retinobla stoma，ＲB） 是婴幼儿最常见 的眼内原发恶性肿瘤，属神经上皮源性肿瘤，发病率约 1： 15000 ～ 28000，严重危害患儿的视力及生命。近年来，国内 外众多医师学者针对 ＲB 进行大量研究，并取得长足进步。 当前，在制定治疗方案时应首先考虑保存和挽救患儿生命， 在此基础上，再根据肿瘤发展程度，进一步考虑保存患眼和 保留视力。现就 ＲB 的治疗方法及研究进展综述如下。
三、放射治疗 1． 外部放射治疗（ external beam radiotherapy，EBＲT） ： 即 传统的放射疗法，适用于肿瘤体积较大、分散或多病灶、化疗 或局部治疗后无效或复发，家属不愿行眼球摘除术的 ＲB 患 者，用带电粒子束放疗，使肿瘤萎缩。照射范围应至少包括 视神经 10 mm，总剂量 42 ～ 46 Gy，眼球的保存率可达 58% ～ 88%［12］。但眼外期 ＲB 一般不主张使用 EBＲ。EBＲ 的副作 用包括： （ 1） 白内障、玻璃体出血、视网膜血管闭塞、视神经 损害等； （ 2） 有引起黑色素瘤、骨肉瘤、鼻咽癌、脑及软组织 肉瘤、淋巴瘤、肺癌、白血病的风险，尤其对 1 岁以下患儿及 遗传性患者［13］； （ 3） 可能引起颜面部组织萎缩或发育缺陷畸 形； 由于以上并发症，目前的观点是延迟、甚至不行 EBＲ。 2． 近距离放射治疗（ brachytherapy，或称巩膜表面敷贴 治疗 episcleral plaque radiotherapy，EPＲT） ： 是把含有放射性 同位素的小板植入靠近肿瘤基底部的巩膜壁处，利用其射线 照射肿瘤引起肿瘤细胞死亡。其照射范围局限于眼部结构， 放射量较 EBＲ 小，且不会增加继发性肿瘤发生和眼眶发育 障碍的风险，因而较为安全，适用于基底部直径 ＜ 18 mm、厚 度 ＜ 8 mm，没有玻璃体种植，且距离视盘或黄斑 ＞ 2 PD 的肿 瘤。目前常用放射性核素有 60 钴（ Co） 、125 碘（ I） 、106 钌
【Abstract】 With the development of basic and clinical researches，the therapeutic method for retinoblastoma is improving． Currently，the treatments for ＲB include topical therapy，chemotherapy，radiotherapy，operation and genetherapy． We reviewed the recent advances in treatment and research in ＲB．
1． 化学减容法（ chemoreduction） ： 即通过全身化学治疗 使肿瘤体积缩小。目前临床应用较多的是 VEC 方案，即长 春新碱、依托泊苷和卡铂的联合应用［6，7］。Bornfeld 等［8］ 研 究发现应用 VEC 方案 2 个疗程后，肿瘤体积缩小约 50% 左 右。Shields 等［9］认为，与放射治疗相比，化学治疗的眼球保 存率较 高，早 期 眼 球 保 存 率 可 达 80% ，晚 期 患 者 也 可 达 51% 。化学减容法加局部治疗，可能是治疗 ＲB 的 重 要 方 法。Shields 等［10］对 457 例 ＲB 患者进行对比研究，发现单纯 化学治疗的复发率达 45% ，化学减容法联合经 TTT 和（ 或） 冷凝术治疗 ＲB 的复发率仅为 22% 。
二、化学治疗 由于眼球摘除和放射治疗可能严重影响眼眶的发育，对 患者容貌和心理影响较大，因此化学治疗是减轻这种影响的
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临床眼科杂志 2014 年第 22 卷第 2 期 Journal of Clinical Ophthalmology，2014，Vol． 22，No． 2
有效途径，且对于眼外期以及已经发生转移的 ＲB，化学治疗 显得尤为重要。但化学治疗不能作为单一治疗手段用于眼 内期的 ＲB 治疗，主要用于化疗联合局部治疗，或诱导化疗 后如果有效，降低巩固放疗的放射治疗剂量，以减轻放射治 疗对视网膜、视神经和骨骼的发育的不良影响。目前研究较 多的化学治疗药物有长春新碱、依托泊苷和卡铂。周琦等［5］ 通过体外细胞培养发现奥沙利铂具有抑制人视网膜母细胞 瘤 Y79 细胞增殖的作用，可诱导其凋亡，其机制可能与其激经 瞳 孔 温 热 疗 法 （ transpupillary thermal therapy， TTT） ： 运用二极管红外激光进行照射，经瞳孔将热能传输到 肿瘤组织，引起肿瘤组织变性坏死。TTT 可以单独用于直径 ≤3 mm 而无玻璃体或视网膜种植的肿瘤［2］。据 Chintagumpala 等［3］报道，使用 TTT 治疗肿瘤直径小于 1． 5 mm 的 ＲB 患者，其中约 92% 得到控制。TTT 联合化疗时有利于化疗药 物更有效地渗透到肿瘤组织中，增强药物作用。联合化疗尤 其适用于治疗 邻 近 黄 斑 中 心 凹 或 视 神 经 的 肿 瘤，而 放 射 治 疗、冷凝及激光 光 凝 治 疗 上 述 部 位 的 肿 瘤 常 会 严 重 损 害 视 力。一般来说，较大肿瘤需 800 mW 功率治疗 10 min，而小 肿瘤仅需 300 mW 功率治疗约 10 min 就可达到治疗作用。 温热疗法的并 发 症 包 括 局 部 虹 膜 萎 缩、晶 状 体 周 边 皮 质 混 浊、视网膜牵拉、视网膜血管阻塞以及视网膜脱离等。改进 前房内热力梯度装置的研究可能减少 TTT 以上并发症的发 生。