转移性肾癌靶向治疗现状与进展 ppt课件

靶向分子时代转移性肾癌治疗进展与治疗方案的合理化选择

第１　５卷第５期　２　０　１　０年９月　现代泌尿外科杂志　Ｘｉａｎｄａｉ　Ｍｉｎｉａｏ　Ｗａｉｋｅ　Ｚａｚｈｉ　ＶＯ１．１５　ＮＯ．５　Ｓｅｐ．２０１０　

・专家论坛・　文章编号：１００９—８２９１（２０１０）０５—０３２１—０８　

靶向分子时代转移性肾癌治疗进展与治疗方案的合理化选择　

李　虹，曾　浩，李　响，魏　强　

（四川大学华西医院泌尿外科，四川成都６１００４１）　

关键词：靶向分子；转移性肾癌；治疗方案　中图分类号：Ｒ７３７　文献标志码：Ａ　

肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤，占所有实　

体肿瘤发病总数的３　～４　。近年来其发病率以２　

～３　／年的速度逐年递增　］。随着影像技术的发展及　

个体健康意识的提高，多数肾癌在诊断时都属于局限　

性肾癌，约２Ｏ　～３０　的肾癌患者在确诊时已出现远　处转移。虽然局限性或局部晚期肾癌能够通过外科手　术切除达到治愈，但由于肾癌细胞存在异质性，５年内　仍有２Ｏ％～３０　的患者出现局部复发或远处转移　］。　

晚期转移性肾癌患者１年生存率不到５Ｏ　，５年　

生存率不足１０　，中位生存时间仅１２～１５月。早在　２００４年，ＭＯＴＺＥＲ等　根据Ｍｅｍｏｒｉａｌ　Ｓｌｏａｎ－Ｋｅｔ—　ｔｅｒｉｎｇ肿瘤中心的晚期肾癌治疗经验，提出了　

ＭＳＫＣＣ评分标准，该标准包括：Ｋａｒｎｏｆａｓｋｙ体力状　态评分≤７０；乳酸脱氢酶（１ｕｍｂｅｒ　ｄｉｓｃ　ｈｅｒｎｉａｔｉｏｎ，　ＬＤＨ）高于正常值高限１．５倍；血红蛋白低于正常值　

低限；校正血清钙＞２．５　ｍｍｏｌ／Ｌ；诊断肾癌到接受全　身系统治疗的间隔时间小于１年；２处以上转移病　

灶。晚期转移性。肾癌分为低危（０分，即无危险因　素）、中危（１－－２分，即１～２个危险因素）和高危（≥３　分，即３个以上危险因素）风险组，生存分析显示各组　

患者的中位总生存时间分别是２２、１１．９和５．４月。　基于肾癌发生的免疫因素，白介素２（ＩＬ一２）和干扰素　

（ＩＦＮａ）一度成为治疗转移性肾癌的经典药物，但严　重的毒副反应及极低的肿瘤缓解率大大制约了上述　药物在治疗中的应用。　

肾癌的靶向治疗现状与进展

寿建忠，马建辉

【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。抑制mTOR途径包括替西罗莫司、依维莫司等。多个靶向药物国外的III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。

【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径

从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。

1 肾癌的病理学基础与发生机制

在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。

索拉非尼治疗晚期转移性肾癌的现况及展望

肾癌是起始于肾脏细胞的癌症，有接近33%的肾癌患者最后将发展成为转移性肾癌，其5年生存率低于10%，因此是泌尿生殖系统肿瘤中最具有致命性的癌症。索拉非尼被认為是一种多激酶抑制剂，其最初的作用是作为Raf激酶的抑制剂，因此能在一定程度上控制肿瘤细胞的增生和转移。在这篇文章中，笔者首先对晚期转移性肾癌以及目前主要治疗方案进行简要的介绍，其次，介绍索拉非尼的作用机制、国内外对其在晚期转移性肾癌治疗上应用的研究进展及治疗中出现的一些不良反应等进行综述。

标签：索拉非尼；晚期转移性肾癌；现况；展望

有接近33%肾癌患者最后将发展成为转移性肾癌，转移性肾癌患者的5年生存率低于10%[1]。高剂量的白介素-2的治疗很少引起持久且全面的效应，并且α-干扰素的治疗只能提供一定程度的生存优势。有研究报道，索拉非尼在肿瘤细胞的增殖和转移的抑制上起到有效的作用[2-3]。因此本文拟对索拉非尼治疗晚期转移性肾癌的现况作介绍，同时在此基础上进行适当的展望，将从以下方面展开论述。

1 晚期转移性肾癌概述及其治疗

每年在全球范围内肾癌发病率以2～3%的幅度增长[4-6]。传统上以下述症状作为转移性肾癌的诊断标准：（1）血尿：尿液中出现血液成分；（2）侧腹部疼痛；（3）腹部肿块：与腹部膨胀类似，但是明显更大。但是据研究显示，只有10%～15%的患者同时出现上述典型的三种症状，表明这些典型症状只是在晚期才同时显现。其他症状包括：心神不宁、体重减轻、食欲不振、红细胞生成素下降导致的贫血、红细胞生成素分泌增多导致的红细胞增多症、精索静脉曲张、高血压、睡眠障碍和夜间盗汗、反复高烧以及慢性疲劳。转移性肾癌的发生在不同性别、年龄、种族和地理区域变化较大，其中男与女发生率比例为1.6∶1，且诊断出来的患者年龄在65岁以上者占绝大多数。肾癌转移位点常发生于肺、肝、骨、脑、肾上腺等器官和组织，病理报告显示RCC可能发生于身体所有部位，且在转移过程中通常涉及不止一个器官。转移可以通过诊断或者在肾切除后一段时间内发现。据统计，有接近20%～50%的患者在肾切除后将发生转移性的肾癌。在过去25年之中，对于晚期转移性肾癌患者的治疗始终未取得大的进展，肾癌细胞对化疗和放疗都有显著的抵抗效应。生物治疗和靶向治疗是目前的主要治疗手段，如高剂量白细胞介素-2、索拉非尼、舒尼替尼、雷帕霉素抑制剂和贝伐单抗等药物均为美国国家综合网络推荐的一线治疗方案[7-9]。高剂量白细胞介素-2的临床研究显示客观反应率约17%。然而这些药物的作用通常具有局限性，且产生较大的毒副反应。

2022联合治疗时代下转移性肾细胞癌的一线治疗选择(全文)

2022联合治疗时代下转移性肾细胞癌的一线治疗选择（全文）

肾细胞癌(RCC)是起源于肾实质/肾皮质的恶性肿瘤，占肾癌的85%。根据组织病理学特点，RCC可分为透明细胞癌（60%～85%）、乳头状细胞癌（7%～14%）、嫌色细胞癌（4%～10%）、集合管癌和未分类肾细胞癌等多种类型。肾透明细胞癌（ccRCC）是肾癌中最为常见的细胞分型。由于基因组学和分子生物学的进步以及癌症免疫循环的阐明，转移性ccRCC的治疗在过去十年不断取得进展。从细胞因子时代到靶向治疗时代，再到现在的免疫治疗时代，靶向及免疫联合治疗已经成为晚期肾癌的标准治疗方案，极大地改善了患者的生存预后。

图1 转移性转移性肾透明细胞癌的治疗方法及其治疗靶点

双免联合治疗

CheckMate-214是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估PD-1单抗纳武利尤单抗3 mg/kg 联合CTLA-4单抗伊匹木单抗1 mg/kg对比舒尼替尼用于初治晚期RCC患者的治疗情况。CheckMate-214研究应用国际转移性肾细胞癌联合数据库联盟评分（IMDC评分）将患者分为高，中等和低风险组。该试验的共同主要终点为中高危患者的总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。分析显示，与目前的标准治疗方案舒尼替尼相比，纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗可显著降低IMDC中高危患者37%的死亡风险（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89;

p<0.0001），表现出长期的生存获益。而IMDC低风险组则更适合舒尼替尼治疗：PFS（12.4 个月vs 28.9 个月，HR，1.84）；OS（任一组均未达到；HR，0.93）。

免疫联合靶向治疗

靶向血管内皮生长因子(VEGF)通路的抗血管生成药物如舒尼替尼和帕唑帕尼联合免疫检查点抑制剂（ICB）的初步数据显示疗效持久，但毒副作用太过明显。TKI 的选择似乎十分关键，选择阿昔替尼或仑伐替尼的免疫联合方案显示出类似的疗效结果以及更加耐受的安全性。

盛锡楠、郭军：晚期肾癌的治疗现状、进展及其展望

自2005年美国FDA 批准索拉非尼用于晚期肾癌的靶向治疗以来，先后有七项靶向药物用于晚期肾癌的治疗，不断提高晚期肾癌的疗效。新的靶向药物不断涌现的同时，免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗重新回到晚期肾癌治疗的序列，继续推动晚期肾癌治疗前进。

晚期肾癌的治疗现状、进展及其展望

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| 盛锡楠郭军 |

| 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 |

晚期肾癌的靶向治疗现状

应该来说，晚期肾癌从2005 年索拉非尼用于晚期肾癌治疗，即进入靶向治疗时代，目前晚期肾癌NCCN 指南推荐七项靶向药物用于晚期肾癌的治疗，包括抗血管生成抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼和贝伐珠单抗）和mTOR 抑制剂（依维莫司和替西罗莫司），显著提高疗效，最新RECORD-3 研究以及SWITCH 研究的总生存将近32 个月。在我国，已经批准索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司以及阿昔替尼共四种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。

一线治疗

目前一线治疗仍以舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼以及贝伐珠单抗联合干扰素为主，中位PFS 时间可以达到8.4～11.1 个月，这些靶向药物主要适用于MSKCC 评分为低中危的患者，而替西罗莫司是mTOR 抑制剂，适用于预后评分为高危患者的一线治疗。对于如何选择这些药物，仅有一项头对头的临床研究COMPARZ 研究，证实培唑帕尼不劣于舒尼替尼，而不良反应以及生活质量要优于舒尼替尼，未见其他两两比较的临床研究。

国内晚期肾癌一线靶向药物主要有索拉非尼以及舒尼替尼，国内的临床研究显示两药中位PFS 分别为9 个月以及14 个月。来自北大肿瘤医院、北大医院以及复旦大学肿瘤医院三家共计845例晚期肾癌一线接受索拉非尼或舒尼替尼的回顾性数据显示两者无论中位无进展生存还是总生存，差异不大。

二线治疗

目前针对晚期肾癌TKI 治疗失败后的二线治疗具有1 类循证医学证据的药物分别为依维莫司及阿昔替尼，国际多中心临床研究分别为RECORD-1 研究以及AXIS 研究，获得的无进展生存为4.0 个月及6.7

转移性癌症研究的现状与未来

癌症是一种常见却可怕的疾病，它不断摧毁着人们的身体和精神健康。癌症可以发生在人体的任何器官和组织中，包括皮肤、血液、肺部、胃部、肝脏、胰腺等。癌症的发展通常分为四个等级：原发性癌症、早期转移性癌症、晚期转移性癌症和末期转移性癌症。其中，转移性癌症是指癌细胞从原发病灶蔓延到其他部位，引起新的癌细胞生长的一种疾病。转移性癌症通常因为它可以侵袭身体的任何一个器官或组织，从而导致不同部位的病灶数量和位置变得极其复杂，使得治疗难度和复杂度大大增加。本文将探讨转移性癌症的研究现状和未来发展趋势。

一、转移性癌症的定义及研究进展

转移性癌症是指原发性癌症细胞侵入机体其他部位，引起新的癌细胞生长。由于转移性癌症的病理学机制比较复杂，目前尚未有特别有效的临床治疗方案。研究表明，在肿瘤生长转移过程中，炎症、血管新生和免疫弱化等作用起到了重要的作用。

转移性癌症这样一种恶性疾病的研究进展一直是癌症研究的焦点。近年来，随着分子纳米技术、基因测序技术和高通量数据等现代技术的发展，我们对转移性癌症病理生理机制的认识也得到了飞速的提高。通过对肿瘤微环境等方面的研究，人们逐渐认识到，转移性癌症不是单一的病理生理机制，而更多是基于一系列互相联系的生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、血管新生、免疫逃逸等多个模块。

二、转移性癌症的治疗方案及进展

对于转移性癌症的治疗，传统的化疗、放疗及手术等方式已经相当成熟。但随着分子生物学的发展，人们更加注重研究基于肿瘤微环境的治疗策略。因此，注重针对转移性癌症微环境的治疗是目前研究的热点。

癌症治疗中的免疫治疗近些年来获得了很大进展。免疫治疗是利用人体自身免疫系统来对抗癌症，是一种新颖的治疗方法。尽管免疫治疗对原发癌症和部分转移性癌症表现出良好的疗效和稳定性，但是对于部分困难治疗的肿瘤，免疫治疗仍然需要进一步的研究。

由于转移性癌症的药物治疗疗效显著降低，因此新一代的转移性癌症的治疗方案开始受到越来越多的关注。当前，已经有一些新的治疗策略被引入到转移性癌症的临床研究中，例如基于分子领域的药物治疗（中肯商名），基于RNA体系的药物治疗和基于肿瘤免疫调节的靶向治疗。这些治疗方案的机制和特点不尽相同，但是所有这些治疗方案都在为转移性癌症提供更多选择和治疗方案。

肾细胞癌靶向治疗的现状与进展

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肾细胞癌靶向治疗的现状与进展

作者：邹鲁佳姜昊文丁强

来源：《上海医药》2013年第20期

摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。

关键词肾癌靶向治疗联合用药

中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0003-05

肾癌（renal cell carcinoma， RCC）是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%～3.0%[1]。肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。研究发现，由于VHL（Von Hippel Lindau）基因失活致使缺氧诱导因子（HIF）蓄积，导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF）的过度表达，最终促进肿瘤血管生成[2-4]。该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。

自2005年美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼（索坦）、贝伐单抗联合干扰素α、帕唑帕尼（votrient）、替西罗莫司（替西莫司）（torisel）、依维莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向药物面世。新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。本文就2013版EAU《肾癌指南》（European

Association of Urology）对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。

肾癌的靶向治疗研究进展

何苗

【期刊名称】《肿瘤预防与治疗》

【年(卷),期】2012(25)6

【摘要】肾细胞癌（RCC）是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，是我国泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀胱癌的常见的恶性肿瘤之一，其发生比例约占所有肾脏肿瘤的85％。虽然手术可治愈大部分早期患者，但约25％的局部进展及20％～30％的局限性肾癌患者发生转移。随着肿瘤分子生物学的不断发展，对于RCC新的治疗策略层出不穷。目前FDA已经批准了6个针对RCC的分子靶向药物用于临床。本文就肾癌的发生机制、药物的作用靶点和分类、临床疗效、不良反应、靶向药物间的联合等方面的研究进展作一综述。

【总页数】5页(P398-402)

【作者】何苗

【作者单位】广西医科大学,南宁,530021

【正文语种】中文

【中图分类】R737.11;R730.54

【相关文献】

1.转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展 [J], 穆家贵;王春阳;倪少滨

2.肾癌分子靶向治疗的现状及研究进展 [J], 孙飞达;王东文;米振国

3.晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展 [J], 程鑫;姜丽丽;顾英忠 4.转移性肾癌的循环肿瘤分子标志物在靶向治疗中的研究进展 [J], 任雨;石炳毅

5.肾癌靶向治疗耐药的生物学机制研究进展 [J], 古亚楠; 周建成; 吴开杰

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肾癌靶向药物治疗专家共识16个要点

专家共识 1 肾癌新辅助靶向药物治疗适应证和方案的合理化选择

靶向药物术前治疗已经被越来越多地用于肾癌患者的治疗探索，

有助于肿瘤退缩／降期，为手术创造更多机会。但由于尚缺乏大样本前瞻性临床证据，靶向新辅助治疗的临床应用尚需谨慎，并严格筛选患者。专家讨论后认为肾癌患者如存在以下特征可能是采用靶向新辅助治疗的适应证人群：必须行保留肾单位手术但存在技术难度者；需要缩小肿瘤体积或需缩短下腔静脉瘤栓长度，以利于完整切除肿瘤者；肿瘤体积巨大，侵犯邻近脏器难以切除者。未来是否有新的药物在新辅助治疗方面发挥更大的作用，值得期待

专家共识 2 高危肾癌术后靶向药物治疗适应证和方案的合理化选择

目前研究的数据表明，足剂量的靶向药物辅助治疗在某些

高危人群中可能改善DFS。但是，尚未有研究明确靶向药物治疗能够显著提高患者 DFS与总生存期（OS）。美国药品管理局批准舒尼替尼用于肾切除术后高危肾癌患者的辅助治疗。专家组不推荐常规使用靶向药物辅助治疗肾切除术后高危肾癌患者，但针对高危复发风险患者如病理高分级、高分期T3期患者等可考虑使用靶向药物辅助治疗

专家共识 3 转移性肾癌靶向药物适应证及方案合理化选择

目前靶向治疗的基本原则是：一线治疗方面，对于低中危的晚期肾癌患者，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼是首选；二线治疗方面，

首先考虑既往的一线治疗及其疗效，如一线接受了细胞因子治疗，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均有最高的循证医学证据支持，而对于一线治疗接受了索拉非尼或舒尼替尼治疗，依维莫司具有较高的循证医学证据，同时此序贯ＴＫＩ治疗也是一项很好的治疗选择。三线治疗方面，如果既往ＴＫＩ序贯治疗，三线治疗选择依维莫司，如果既往二线接受依维莫司治疗，三线应考虑ＴＫＩ序贯治疗。当然，最终合理化的选择应该根据每位患者病理情况、分级分期、危险评分、治疗效果和不良反应情况综合考虑

肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展

肾细胞癌（RCC）起源于肾实质泌尿小管上皮组织，常发生于肾脏一侧，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。血管生成、VHL基因的缺失或突变、Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR这两条主要信号通路的过度激活是引起RCC发生、发展的主要原因。RCC对常规放化疗，激素治疗和生物治疗不敏感，且副作用大，因此现在常采用精准靶向治疗的手段，对经相关基因和标志物检测后的RCC患者利用联合用药的方式，进行有针对性的精准靶向治疗，可以大幅度提高治疗效率，并减少副作用。然而患者经过一段时间的治疗后，往往出现耐药。耐药又分为获得性耐药和原发性耐药，严重影响患者的治疗效果和预后。本文就RCC的发病机制、精准靶向治疗和耐药性进行综述。

[Abstract]Renal cell carcinoma（RCC） originates from urinary tubules′ epithelial

system of renal parenchyma.It often occurs in one side of kidney.It is one of the most

common malignant tumors in urinary system.Angiogenesis，the lack of VHL gene or

mutation，two major signal pathways excessively activated of Raf/MEK/ERK and

PI3K/AKT/mTOR lead the happenning and development of RCC.However RCC isn′t

sensitive to conventional radiotherapy and chemotherapy，hormone therapy and

biological treatment along with huge side effects.Therefore，accurate targeted therapy