肿瘤发生地分子机制

肿瘤

从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。

第一节肿瘤发生发展概述

一、肿瘤发生的多阶段性学说

化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。

二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性

克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。

肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。

第二节肿瘤病因学

肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。

一、化学致癌因素

化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。

共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。

（一）化学致癌物的分类

1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布

最广、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物。如图。

多环芳烃类属于间接致癌物。广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨房油烟、焦油、煤烟、沥青、工业废气及薰烤食物中。多环芳烃类侵入途径有吸入、食入、经皮吸收。与该类物质经常接触者易除患皮肤癌和肺癌等肿瘤，还可能患食道癌和胃癌。

2.芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）。具有代表性的是芳香胺（aromatic amines，AA）（如联苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一类含有苯环与氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一种间接致癌物。广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中。易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）。

3、烷化剂（alkylating agents）

（1）亚硝胺类（nitrosamines，NA）。亚硝胺类致癌作用强，包括亚硝胺和亚硝酰胺两类。亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝酸盐主要来源于食物中。摄入较多的亚硝胺能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤。

（2）黄曲霉毒素（aflatonxin，AF）。一些植物和真菌毒素也属于烷化剂。其中最著名的是黄曲霉毒素。AF主要诱发肝癌，胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎。

（3）氯乙烯：氯乙烯化学式为CH2CHCl，是卤代烃的一种，工业上大量用作生产聚氯乙烯（PVC）的单体。氯乙烯是一种间接致癌物。主要表现为神经系统、骨骼和肝脏的毒性反应。

（4）苯：苯是一种略带芳香味的有机溶剂，做皮鞋用的胶、多种油漆和装修涂料中的溶剂，都含有苯。也可作为有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等。

（5）丁二烯：1,3-丁二烯简称丁二烯，是分子式为C4H6的有机化合物，一种重要的化工原料，可用于制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、ABS树脂）。可引发肺癌。

4. 有机农药：有机氯主要诱发肝癌，有机磷可致乳腺和卵巢癌，有机氮与淋巴癌有关。

5. 无机致癌物无机化合物（inorganic componds）包括铬、镉、砷、镍、

铍等金属元素及其化合物等，可通过职业性暴露、环境污染或食物摄人等途径进入人体。

（二）化学致癌物作用机制

1、DNA损伤

（1）DNA加合物的形成：化学致癌物与DNA形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征，鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位。

（2）与癌基因和抑癌基因的作用

（3）诱导表观遗传学改变

2. 蛋白质加合物的形成

二、物理致癌因素

（一）物理致癌因素分类

1、电离辐射

电离辐射是一切能引起物质电离的辐射总称。人工辐射已遍及各个领域，如核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等。主要可导致造血障碍、白血病和各种实体瘤、以及胎儿死亡和畸形等。

2、非电离辐射

紫外线（ultraviolet，UV）照射及日光长期暴晒可引起人或动物的皮肤癌，且肿瘤发生率与累积暴露剂量有关。着色性干皮病患者在紫外线照射下更易导致皮肤癌。

3、长期的热辐射

可导致皮肤癌和软组织肿瘤。

（二）物理致癌机制

电离辐射致癌的主要机制包括对DNA的直接解离或形成氧自由基间接破坏DNA结构，造成DNA断裂、缺失以及异位等，诱导一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而导致细胞癌变。

三、生物致癌因素

（一）肿瘤病毒分类

肿瘤病毒分为DNA肿瘤病毒（DNA oncovirus）和RNA肿瘤病毒（RNA oncovirus）两大类。

1. DNA肿瘤病毒与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下3种。

①Epstein-Bar病毒（EBV）：EB病毒（epstein-barr virus，EBv），又称人类疱疹病毒（Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。它主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋巴细胞。主要与人类四种肿瘤有关：Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-细胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)。②乙型肝炎

病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）：此两种病毒的感染与人原发性肝细胞癌发生有关。③人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV可引起人类良性的肿瘤和疣。

2. RNA肿瘤病毒。有人类癌症相关的RNA肿瘤病毒有：①人T细胞白血病病毒-1（human T cell leukemia virus-1，HTLV-1）和人T细胞白血病病毒-2（HTLV-2）②艾滋病病毒（HIV）：可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。

（二）肿瘤病毒致癌机制

1、DNA肿瘤病毒已知的大多数DNA肿瘤病毒没有细胞同源基因。DNA 肿瘤病毒感染细胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作为细胞的基因加以表达，导致细胞转化，即使正常细胞转化为肿瘤细胞。

2. RNA肿瘤病毒一些RNA肿瘤病毒本身含有癌基因（如v-src，v-abl，v-myb等），病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化。

（三）其它生物致癌因素

1. 细菌幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染与人胃MALT （mucosa-associated lym-phoid tissue粘膜相关性）淋巴瘤和胃腺癌的高发有关。

2. 寄生虫埃及血吸虫感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲疟原虫感染（常伴有EBV感染）是非洲伯基特淋巴瘤高发的原因之一。

3. 真菌真菌产生的黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）、杂色曲霉素等生物毒素可导致癌症。现已归属于化学致癌。

四、机体自身因素

（一）遗传因素

1、肿瘤发生具有家族聚集性。如视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb），家族性结肠息肉病

2、肿瘤遗传易感性（tumor genetic susceptibility）。肿瘤遗传易感性指存在某种遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体，在相同条件下更易发生肿瘤的倾向性。

（二）免疫因素

人体具有抗肿瘤免疫功能，先天或后天获得性免疫缺陷者易发生肿瘤。（三）内分泌和代谢因素

（四）精神神经因素

第二节肿瘤发生的分子机制

一、癌基因

（一）癌基因的概念和种类

癌基因（oncogene）是指存在于细胞或病毒基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列，可分为细胞癌基因和病毒癌基因。

1. 细胞癌基因细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）又称原癌基因（proto-oncogene，proto-onc），是细胞中固有的正常基因，不仅没有致癌作用，其产物是正常细胞增殖、分化、以及死亡等过程的调控蛋白，是个体发育、组织再生及创伤愈合等所必需。只有在外界因素如化学致癌物、射线、病毒等作用下，原癌基因发生变化才成为具有致癌性的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。

2. 病毒癌基因病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）又分RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。

（二）原癌基因的分类和生理功能

原癌基因产物分类亚细胞定位癌基因名称产物功能

生长因子类分泌性sis

int-2/fgf-3, hst-1/fgf-4,

fgf-5PDGFβ链FGF家族

生长因子受体类（受体酪氨酸激酶类）胞膜erbB

fms

ros

met

trkA

EGF受体家族

CSF-1受体

胰岛素受体

HGF受体家族

NGF受体家族

非受体酪氨酸激酶

类

胞膜src 信号传导分子

GTP结合蛋白类胞膜H-ras,K-ras,N-ras 信号传导分子，GTP酶丝/苏氨酸激酶类胞浆Raf-1, A-Raf, B-Raf;

mos, pim-1, akt

信号传导分子

核蛋白类胞核c-jun, jun-B, jun-D；

c-fos, fos-B, frA-1,

frA-2; c-myc, N-myc,

L-myc;

myb, rel

转录因子

（三）原癌基因活化的机制

1. 基因突变各种类型的基因突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活

原癌基因，使其表达的蛋白质产物发生变化，从而获得了转化细胞的活性。

2. 染色体易位染色体易位（translocation）是染色体的一部分因断裂脱离，

并与其它染色体联结的重排过程

3. 基因扩增指细胞核内染色体倍数不变，只是染色体上局部区域的某些

原癌基因通过一些机制而使拷贝数增加的现象。

4. 基因低／去甲基化DNA甲基化与基因表达成反比，甲基化程度高则基

因表达低，而DNA去/低甲基化则使基因表达增加。

（四）几个重要细胞癌基因

1. erbB2基因主要涉及的人类肿瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃

癌等。

2. src基因Src基因突变、激酶活性升高与结肠癌和乳腺癌等恶性肿瘤发

生发展有关。

3. ras基因H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因。

4. myc基因

二、抑癌基因

（一）抑癌基因的概念

肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）简称抑癌基因，是细胞内正常基因，

其产物在细胞增殖及分化过程中起着重要的负调控作用。主要的功能是抑制细胞

过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。

（二）抑癌基因的类型与功能

抑癌基因名

称

产物功能常见肿瘤和相关综合征

APC 与 -catenin结合、促进其降解家族性腺瘤样息肉病，结直肠肿瘤BRCA1、2 DNA双链断裂同源重组，维持基因组稳

定性

乳腺癌，卵巢癌

CDKN2A/AR

F

抑制CDK4，抑制Mdm2稳定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多种肿瘤

DCC 细胞粘附分子免疫球蛋白超家族成员结直肠癌

MSH2 DNA错配修复遗传性非息肉性结直肠癌

NF1 GTP酶激活蛋白（GAP），负向调控Ras

信号通路V on Recklinghausen氏病，1型神经纤维瘤等

NF2 编码merlin蛋白，参与细胞骨架调节等2型神经纤维瘤等

p53 转录因子，DNA损伤监控，细胞周期负

调控，促凋亡

Li-Fraumeni征，多种肿瘤

PTEN 双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号通路胶质母细胞瘤，前列腺癌，子宫内

膜癌等

Rb 与转录因子E2F1结合，细胞周期负调控视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌

等

Wt1 转录因子Wilms氏瘤

（三）抑癌基因的失活机制

1. 点突变

2. 等位基因丢失

3. 与癌基因产物的结合

4. 高甲基化

（四）重要抑癌基因的抑癌机制

1. 视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白是细

胞周期调控的关键分子之一。Rb基因在肿瘤中主要表现为等位基因丢失和突变

失活，与儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳

腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤的发生都有密切关系。

2. P53基因P53蛋白是细胞内最重要的转录调节因子之一，超过150种基

因受P53调控，形成了一个复杂的P53调控网络。50-60%的人类肿瘤与P53基

因异常有关。

3. APC基因生殖细胞APC基因突变可导致家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）。60-70%的散发性结直肠癌也有APC基因的体细

胞突变。

4. PTEN基因乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、甲状腺

癌和非小细胞肺癌等，都存在着PTEN基因不同程度的突变、丢失或甲基化，是

人类肿瘤中突变频率最高的基因之一。

三、DNA修复基因

DNA损伤修复过程可分为对DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、

以及终止四个步骤。细胞内许多基因产物参与完成这一过程，这些基因称为DNA

修复基因（DNA repair gene）。

不同类型DNA损伤的修复机制不尽相同。

1. 切除修复

2. 错配修复

3. DNA双链断裂修复

（三）DNA修复基因与肿瘤易感性

1. ERCC基因ERCC（excision repair cross complementing）基因是具有DNA

切除修复作用的主要基因，包括ERCC1~8等成员。由ERCC编码的蛋白参与了

核苷酸切除修复通路（NER）。

如果ERCC基因缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征。如着色性干皮病（xeroderma pigmentosa，XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征。

2. MMR基因人类错配修复（Mismatch repair，MMR）基因是错配修复的主要参与者。迄今已克隆了人MMR基因10余个。

3. BRCAl和2基因BRCA（breast cancer susceptibility gene，乳癌遗传相关基因）1和2基因对于维持基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用。