骨相关细胞中钙敏感受体研究进展
骨相关细胞中钙敏感受体研究进展
郑家强杨建虹
中图分类号：Ｒ６８１；Ｑ２５３文献标识码：Ａ文章编号：１００６．７１０８（２００９）０９．０６８５．０４摘要：钙平衡对机体的正常生理功能至关重要。骨组织是人体最重要的钙库，维持骨组织的动态平衡有利于机体的钙平衡。钙敏感受体在多种细胞中都有表达。研究发现在成骨细胞中，钙敏感受体促进细胞增殖、分化以及矿化作用；而在破骨细胞中，钙敏感受体介导高浓度钙离子引起细胞分化和凋亡。此外，钙敏感受体还能协助造血干细胞的准确定位。而肿瘤细胞中钙敏感受体的高度表达，提示该肿瘤细胞具有骨转移的倾向。笔者综述了钙敏感受体在成骨细胞、破骨细胞、造血干细胞、肿瘤骨转移中的研究进展。关键词：钙敏感受体；成骨细胞；破骨细胞；造血干细胞；骨转移
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—７１０８．２００９．０９．０１５
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓＯＨＣａｌｄｕｍ－ＳｅｎｓｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒ（Ｃａｌｌ）ｉｎｂｏｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｃｅｌｌｓＺＨＥＮＧＪｉａｑｉａｎｇ，ＹＡＮＧ＾ａｎｈｏｎｇ．ＴｈｅＳｃｈｏｏｌｏｆ蜘Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＧｒａｄｕａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｉｃｏｆＳｃｉｅｎｃｅ（ＧＵＣＡＳ），＆咖曙１０００４９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｃａｌｃｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｓｃｒｕｃｉａｌｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｎｏｒｍａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＢｏｎｅｉｓｔｈｅｍｏｓｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｃａｌｃｉｕｍｐｏｏｌｉｎｈｕｍａｎｂｏｄｙａｎｄｋｅｅｐｉｎｇｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｂａｌａｎｃｅｏｆｂｏｎｅｉｓｂｅｎｅｆｉｃｉＭｆｏｒｃａｌｃｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．ＭａｎｙｃｅｌｌｓｃａｎｅｘｐｒｅｓｓｗｉｌｄｔｙｐｅＣａｌｃｉｕｍ－ＳｅｎｓｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＣａＲ）．ＳｔｕｄｙｓｈｏｗｓｔｈａｔＣａＲｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ舶ｗｅｌｌ鹊ａｐｏｐｔｏｓｉｓｕｎｄｅｒｈｉｇｈＣａｚ＋ｃｏｎｃｅｎ仕ａｔｉｏｎｉｎｏｓｔｅｏｅｌａｓｔ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ＣａＲｒｅｇｕｌａｔｅｓｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｈａｅｍａｔｏｐｏｉｃｔｉｃｓｔｅｍｃｅＨｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＣａＲ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｔｍｎｏｒｏｓｇｅｏｕｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍａｙｏｃｃｕｒ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎＣａＲｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ，ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ，ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｆｉｃｓｕｍｃｅｌｌｓ，ｔｕｍｏｒｏｓｓｅｏｕｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣａＲ；ＯｓｔｅｏｂｌａＳｔ；Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ；Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；Ｏｓｓｅｏｕｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
人体稳定钙平衡的三大器官是骨骼、肠和肾。
当血钙低于正常浓度（１—１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）时，低钙促进
甲状旁腺激素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ，ＰｒＨ）的分泌，
１，２５．（ＯＨ），ＶＤ，合成增加，促进肠道从食物中吸收钙
离子，致使血钙升高；反之，当血钙超过正常浓度时，
一方面，高钙抑制甲状旁腺细胞分泌ＰＴＨ，Ｉ，２５．
（ＯＨ）：ＶＤ，合成减少，抑制肠钙吸收和骨钙动员，另
一方面，肾脏将多余的钙离子排出体外，致使血钙降
低。
骨组织包含了机体９９％的钙，是重要的“钙
库”，所以，维持其动态平衡对钙平衡至关重要。骨
骼由有机成分和无机成分组成，有机成分包括成骨
细胞及其分泌的Ｉ型胶原蛋白、骨钙索等产物；无机
作者单位：１０００４９北京，中国科学院研究生院生命科学学院通讯作者：杨建虹，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎ西ｈ＠ｇｕｃａｓ．∞．∞６８５
・综述・
成分主要是钙盐和磷酸盐等。由成骨细胞的成骨作
用和破骨细胞的溶骨作用“偶联”形成的动态平衡，
维持正常的骨重建。骨重建作用在骨内腔中进行，
其微环境中钙离子浓度的变化很大，例如，在破骨细
胞溶骨作用时，钙离子浓度可达到４０ｍｍｏｌ／Ｌ，是正常
血钙浓度的３３倍。因此，钙离子浓度的变化将直接
影响骨重建过程。由于成骨细胞、破骨细胞等骨相
关细胞表面都有钙敏感受体，通过钙敏感受体感受
细胞外钙离子细微变化，从而调节骨重建过程，稳定
钙平衡。由此可见，以骨相关细胞表面的钙敏感受
体为靶点，筛选其激动剂或抑制剂治疗骨质疏松症
将成为未来的发展方向之一。笔者综述了最近几年
国内外在骨组织细胞中钙敏感受体研究方面的进
展。
ｌ钙敏感受体
钙敏感受体（ｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇ
ｒｅｃｅｐｔｅｒ，ＣａＲ）属于
万方数据Ｇ蛋白偶联受体第三超家族，是一个糖蛋白，在多种
细胞和组织中均有表达。最初从牛甲状旁腺细胞中
克隆得到，随后又在肾细胞、小肠细胞、骨细胞、心肌
细胞【１。等中相继发现，最近在味觉组织。２。中也发现
钙敏感受体的表达。除了人、鼠等哺乳动物和一些
鱼类、两栖动物中存在此受体外，目前还在拟南芥的
叶绿体内膜发现钙敏感受体的表达ｂ１。经比较发
现，各种属间的钙敏感受体相似度大于９０％。人钙
敏感受体由１０７８个氨基酸组成，７次跨膜，由胞外
区、跨膜区和胞内区组成。胞外区的Ⅳ．糖基化对钙
敏感受体在细胞膜上的表达和定位至关重要。钙敏
感受体不仅能够感受细胞外钙离子浓度的细微变
化，同时还能感受Ｍ９２＋等其他二价和多价离子浓度
的变化，通过Ｇ蛋白下游的信号通路，将信号传入
细胞内，引起相应的生物学效应。研究发现：甲状旁
腺细胞中的钙敏感受体发生突变时，将导致高血钙
症或低血钙症。钙敏感受体以二聚体的形式发挥作
用，钙离子结合位点主要集中在细胞外结构区域——两个钙敏感受体形成的空隙。钙离子与钙敏感
受体结合表现出Ｈｉｌｌ系数是２—４，暗示钙敏感受体
上可能存在多个钙离子的结合位点Ｈ１。
２钙敏感受体和成骨细胞
研究表明：不同类型和分化时期的成骨细胞中
都有钙敏感受体的稳定表达，如小鼠胚胎成骨细胞
（ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１），小鼠成骨肉瘤细胞（ＵＭＲ．１０６），人成
骨肉瘤细胞（ＳＡＯＳ．２）和人骨肉瘤（ＭＧ．６３）等。
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等ｂ１发现在骨组织微环境中，软骨细胞和
成骨细胞中钙敏感受体的活化能够促进骨重建过程。
在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１和大鼠颅盖骨细胞中，高浓度钙
离子、新霉素和Ｇｄ３＋等钙敏感受体激动剂，能够促进细胞的分裂、增殖。当导入外源钙敏感受体的互
补序列后，细胞增殖作用减弱，说明钙离子等是通过
钙敏感受体发挥作用的。此外，Ｃｈａｎｇ等¨１利用基因敲除实验发现，在小鼠胚胎发育１３ｄ以前敲除软骨
发生细胞中的钙敏感受体，小鼠胚胎就会死亡；而在
胚胎发育１６—１８ｄ敲除钙敏感受体，虽然小鼠胚胎
能够存活，但是生长板发育减缓。因此，在胚胎发育
早期和骨骼形成过程中钙敏感受体发挥关键作用。
钙敏感受体是Ｇ蛋白偶联受体家族成员。与
钙敏感受体相关的Ｇ蛋白有两种：激活型Ｇｓ和抑
制型Ｇｊ。Ｅｄｗａｒｄ等＂１构建了一个持续表达＆型信
号的钙敏感受体（Ｒｓｌ），用于提高成骨细胞的成骨作用。体内实验表明，Ｒｓｌ的表达显著促进成骨作用：
在９周龄小鼠中，股骨生长速度提高了１２倍，股骨
总量提高了３．８倍。同时，骨总量、细胞构成、骨矿
分布、成骨细胞和血清中骨转化标志物都有提高。
然而，如果在出生４周后的小鼠中表达Ｒｓｌ，就不会
有上述现象，说明Ｒｓｌ对成骨细胞的作用具有精确
的瞬时效应。Ｄｖｏｒａｋ等旧。在小鼠成骨细胞中，导人
一个强启动子，构建了组成型表达钙敏感受体的小
鼠模型。发现成骨细胞持续表达核激活因子受体配
体（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ．ＫＢＬｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ），促进
破骨细胞的分化或激活，溶骨作用增强，而小鼠成骨
作用却没有变化，但小鼠出现骨质疏松症状。说明
成骨细胞中钙敏感受体激活也能促进溶骨作用。
成骨细胞中钙敏感受体是通过促分裂原活化蛋
白激酶（ｒｎｊｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）通路
发挥作用的。在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１中，提高胞外钙离子浓
度或使用钙敏感受体的激动剂，都会提高Ｐ４２／
ｄ－４ＭＡＰＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的磷酸化水平，而ｃ．Ｊｕｎ氨基
端激酶（ＪＮＫ）通路却没有这种变化；而抑制ＭＡＰＫ，
将抑制磷酸化作用。在小鼠颅骨细胞中，钙敏感受
体介导高浓度的钙离子（＞５ｍｍｏｌ／Ｌ）通过ＪＵＮ通
路，促进细胞增殖旧Ｊ。钙离子通过钙敏感受体激活
ＭＥＫ／ＭＡＰＫ通路，促进甲状腺激素相关多肽
（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ．ｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，盯ＨｒＰ）的产生，
而ＰＴＨｒＰ在绝经性骨质疏松症中具有促进骨形成的
作用¨叫。雷诺酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍｒａｎｅｌａｔｅ）是一种治疗骨
质疏松药物，具有促进成骨细胞增殖的作用。研究
发现，雷诺酸锶以钙敏感受体作为靶点，至少通过两
条通路发挥作用：激活ＥＲＫ，ＰＫＣ和ＰＫＤ通路以及
激活ｐ３８ＭＡＰＫ通路川。因此，激活成骨细胞中钙
敏感受体，能够促进成骨细胞的增殖、分化和矿化作
用。然而钙敏感受体的作用机制仍有待进一步研
究。
３钙敏感受体和破骨细胞
破骨细胞来源于造血单核巨噬细胞，是一种巨
大、多核，高度分化的溶骨细胞。核激活因子受体配
体（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ－ＫＢＬｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）和巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｒｅｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｍ．ＣＳＦ）是破骨细胞形成和分化过程中必需的
两个细胞因子。ＲＡＮＫＬ通过与受体ＲＡＮＫ结合，促
进前破骨细胞分化为有功能的成熟破骨细胞。钙敏
感受体在单核巨噬细胞和成熟的破骨细胞中都有表
达，推断其在破骨细胞形成的不同阶段均发挥作用。
万方数据
西那卡塞的临床应用以及研究进展
中国血液净化2012年8月第11卷第8期ChinJBloodPurif,August,2012,Vol.11,No.8460
新药动态
西那卡塞的临床应用以及研究进展
燕宇
中图分类号：R453文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2012.07.017
作者单位：北京，北京大学人民医院肾内科继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhype-rparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病(chronickid-
neydisease,CKD)常见的并发症之一。近年的研究
发现，钙敏感受体(calcium-sensingreceptor,
CaSR)是SHPT发病机制中的重要环节[1]。
拟钙剂是最早被报道的G-蛋白偶联受体的变构激活剂，它可以活化甲状旁腺和其它组织中的细胞
外CaSR，参与维持钙离子(Ca2+)的动态平衡。CaSR
存在于甲状旁腺、肾脏和骨骼中，其作用主要是
增强对血Ca2+水平变化的感知并产生相应的反应，
从而维持血中Ca2+水平的相对稳定[2]。高Ca2+可以
通过活化CaSR直接抑制甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的分泌和1,25(OH)2D3的合成，通过
减少PTH的分泌间接减少1,25(OH)2D3的合成并刺激
降钙素的分泌，减少破骨细胞的形成和骨质吸收的
反应[3]，使血Ca2+向骨内转移；减少肾皮质髓袢升支粗段和远曲小管对Ca2+的重吸收[4]，最终可使
Ca2+水平恢复正常。
盐酸西那卡塞是目前唯一被美国FDA批准用于
人体的拟钙剂。其批准的临床适应证包括①治疗慢
性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进；②无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。本文
将对西那卡塞的作用、副作用、在CKD患者中的应
用及相关研究进展等方面对做一介绍。
1药代动力学特点
盐酸西那卡塞片1片(25mg)口服2～6h后血药浓度达峰值(Cmax)。药代动力学研究显示，盐酸
骨钙素对糖、脂代谢的影响及分子机制的研究进展
426中国骨质疏松杂志 2021 年 3 月第 27 卷第 3 期 Chin J Osteoporos, March 2021 ,Vol 27 , No. 3
Published doi：10. 3969/j.issn.l006-7108. 2021. 03. 023
*
综^述*
骨钙素对糖、脂代谢的影响及分子机制的研究进展
廖婧冯正平
*
重庆医科大学附属第一医院内分泌科
，重庆
400016
中图分类号：
R589. 1 文献标识码：
A 文章编号：
1006-7108(
2021)
03-0426-05
摘要：血清骨钙素
(osteocalcin,OC)是一种维生素
K依赖性蛋白
，由非增殖期的成骨细胞合成和分泌。骨钙素是骨代谢的特
异性标志物之一，反映骨活性、骨转化。近年来，越来越多的研究表明骨钙素不仅参与骨代谢，还以非羧化形式调节糖代谢、
脂代谢。骨钙素可作为一种内分泌激素,通过调节胰岛
P细胞功能、胰岛素敏感性、基因多态性等方式参与糖代谢;也可调控
脂联素、瘦素的表达参与脂代谢
，通过
Nrf2通路、
JNK途径改善
NAFLD的发生发展。同时
,血糖浓度也可调控骨钙素的表达。
骨钙素受体
G蛋白偶联受体
6 A (G protein coupled receptor 6 A,GPRC6A)在胰腺、肝脏、骨骼肌、脂肪等器官均有表达
,在糖、
脂代谢调控机制中扮演着重要的角色。骨骼、胰腺、脂肪等器官在能量代谢之间有着密切的联系。本文就血清骨钙素对糖、
脂代谢的影响及其相关分子机制做一综述。
关键词： 骨钙素
；糖代谢
；脂代谢
；胰岛素
；脂联素
Research progress in the effect of osteocalcin on glucose and lipid metabolism and its
molecular mechanism
LIAO Jing
, FENG Zhengping
骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展
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骨重塑的分子生物学基础及骨质疏松症靶向药物的研究进展
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１１年９月第４卷第３期 ・１９８・ ＣＨＩＮ Ｊ ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ ＭＩＮＥＲ ＲＥＳ￣ｏ１．４ Ｎｏ．３ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０．２０１ １ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—２５９１．２０１１．０３．Ｏ１１ ・综 述・ 骨重塑的分子生物学基础及骨质疏松症靶向药物的研究进展 魏巍 ，赖茜茜 。，陈锦平 ，张骏 ，邵海宇 ［摘要］ 骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性 骨病，发病率较高，已经成为世界性公共健康问题之一。近年来从分子生物学角度对于破骨细胞与骨吸收， 成骨细胞与骨形成以及其之间信号网络有了较深入的研究，并由此研发了多种靶向药物。骨吸收抑制剂包括： ＲＡＮＫＬ抗体Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ｃ—ｓｒｃ酪氨酸激酶抑制剂Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ、整合素仅 Ｂ 抑制剂Ｌ－０００８４５７０４、组织蛋白酶Ｋ 抑制剂Ｏｄａｎａｃａｔｉｂ等；骨形成促进剂包括：硬骨素抗体ＡＭＧ一７８５、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１抗体ＢＨＱ一８８０、钙敏感受体拮抗 剂Ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃｓ等。本文对上述靶向药物及其分子生物学机制进行综述。 ［关键词］ 骨质疏松症；骨重建；信号转导通路；骨吸收抑制剂；骨形成促进剂 中图分类号：Ｒ６８１ 文献标识码：Ａ Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ＷＥＩ Ｗｅｉ ， ， 一ｘｉ ，ＣＨＥＮ ｆｉｎ￣ｉｎｇ ，ｅｔ ａｌ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１００１４；２．Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１００１４，Ｚｈ￣ａｎｇ，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｓ ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｏｂｌｅｍ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｉｓ ｅｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｄ ｂｙ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｔｈａｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｆｒａｇｉｌｉｔｙ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ．Ａ ｄｅｔａｉｌｅｄ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｗｉｔｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ山ｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｏｎｅ．ｒｅｓｏｒｂｉｎｇ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ—ｆｏｒｍｉｎｇ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｒｃｈｅｓ． ｔｒａｔｉｎｇ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ ｈａｓ ｌｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｉｄｅｎｆｉｔｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐ— ｍｅｎｔ ｉｎｃｌｕｄｅ：ＲＡＮＫＬ ａｎｔｉｂｏａｙ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ），ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｃ—ｓｒｃ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ），０ｌ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ （Ｌ－０００８４５７０４），ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｏｄａｎａｃａｔｉｂ），ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ａｎａｂｏｌｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎｃｌｕｄｅ：ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＡＭＧ－７８５），Ｄｉｃｋｋｏｐｆ一１ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＢＨＱ一８８０），ｃａｌｃｉｕｍ—ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣａＳＲ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ（Ｃａｌｅｉｌｙｔ— ｉｃｓ），ｅｔ ａ１．Ｔｈｉｓ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅｓｅ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｅｘｐｌａｉｎｓ ｔｈｅｉｒ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ；ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ；ａｎａｂｏｌｉｃ ａｇｅｎｔｓ 骨质疏松症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）是一种以骨量 低下和骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨 折为特征的全身性骨病…。２００１年美国国立卫生 研究院（ＮＩＨ）提出骨质疏松症是以骨强度下降、 骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度反 映了骨骼的骨矿密度和骨质量 Ｊ。骨质疏松症是 一个世界范围内越来越引起人们重视的健康问题。 目前全世界约２亿人患有骨质疏松症，其发病率已 跃居常见病、多发病的第７位。其中仅美国、西欧 和日本就有７ ５００多万人患病，每年的治疗和住院 费用高达２５０亿美元，骨质疏松症被公认是仅次于 心血管疾病的第二大健康杀手 Ｊ。脆性骨折是骨 质疏松症最常见的合并症，３０％～５０％的女性患者 及１５％一３０％的男性骨质疏松症患者会发生脆性 作者单位：１．３１００１４杭州，浙江省人民医院骨科；２．３１００１４杭州，浙江大学医学院 通讯作者：陈锦平，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｐｉｎｅｃｊｐ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ
代谢性骨病年度部分研究热点
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志２０１３年１２月第６卷第４期 ＣＨＩＮ Ｊ ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ＆ＢＯＮＥ ＭＩＮＥＲ ＲＥＳ Ｖｏ１．６ Ｎｏ．４ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０．２０１３ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—２５９１．２０１３．０４．０１６ 代谢性骨病年度部分研究热点
中图分类号：Ｒ６８１ 文献标志码：Ａ 谢忠建
随着基础研究与相关学科的不断进步，对代谢 性骨病学的基础研究到临床实践都发展迅速，作者 对过去一年部分研究热点进行回顾。 钙敏感受体不仅分布于甲状旁腺细胞，调控内 环境钙离子水平的恒定，还存在于甲状旁腺以外的 组织如肾脏，但钙敏感受体在甲状旁腺以外组织中 的生理作用还不完全清楚。法国研究人员利用去甲 状旁腺动物观察钙受体抑制剂对肾小管细胞内钙的 转运的影响，结果显示钙受体拮抗剂可选择性增加 肾小管对钙的重吸收，升高血钙水平¨Ｊ。说明钙 受体可直接影响肾小管细胞内钙的转运，这种作用 与甲状旁腺产生的甲状旁腺激素无关，因此，钙受 体拮抗剂有望用于治疗甲状旁腺功能减退症患者低 钙血症。 低磷酸酶血症是一种组织非特异性碱性磷酸 酶突变，无机焦磷酸盐等底物堆积而抑制矿化所 致的佝偻病或骨软化症，严重受累的患儿往往由 于进行性胸部畸形或持续性骨病而死于呼吸功能 不全，至今尚无任何已获准的针对性治疗手段。 一项小规模临床试验数据显示，采用ＥＮＢ－００４０ （一种骨靶向重组人组织非特异性碱性磷酸酶） 能使低磷酸酶血症患儿的佝偻病完全恢复，并能 显著改善患儿的肺功能，无机焦磷酸盐和吡哆醛 ５ 磷酸盐含量下降。随着骨骼疾病的治愈，血清 甲状旁腺激素含量也得到提高，治疗过程中未出 现低钙血症、异位钙化或明确的药物相关严重不 良事件 Ｊ。这项研究结果给低磷酸酶血症患儿带 ・研究热点・
来希望。 特发性骨质疏松的原因目前认为与遗传有关。 芬兰的研究人员在人体第１２号染色体的Ｗｎｔ．１基 因中发现一种突变，该突变改变了正常骨骼发育及 维持骨量的重要信号活动 Ｊ。表明儿童骨质疏松 症、早发性骨质疏松症和遗传性成骨不全很可能是 由Ｗｎｔ一１基因发生突变所致。 一项汇集澳大利亚、东亚、欧洲和北美共５０ 余个研究团队的国际联合项目发现，基因组有５６ 个区域的变种影响人骨密度，其中ｌ４种会增加骨 折风险，首次发现遗传变异与骨折风险的关系 Ｊ。 近年的研究表明，微ＲＮＡ调节成骨细胞分化 和骨形成具有重要作用。中国航天员科研训练中 心、香港浸会大学中医药学院和暨南大学等机构的 研究人员发现，微ＲＮＡ一２１４通过抑制成骨细胞活 性和骨基质矿化抑制骨形成，认为微ＲＮＡ ２１４有 望成为骨质疏松的治疗靶点 Ｊ。 近年的研究发现，增龄、去卵巢及其他原因造 成的骨质疏松都存在骨量减少和骨髓脂肪增加的现 象，与正常人比较，骨质疏松患者骨髓干细胞更容 易分化为脂肪细胞，说明脂肪细胞分化在骨质疏松 的发生发展过程中起重要作用。血管内皮生长因子 在成骨细胞前体细胞中含量丰富，被认为有刺激成 骨的作用。哈佛大学研究人员发现，成骨细胞前体 细胞内血管内皮生长因子特异性敲除小鼠出现骨质 疏松，伴骨髓内脂肪增加，间充质干细胞内血管内 皮生长因子表达减少，导致成骨细胞数目减少和脂 作者单位：４１００１１长沙，中南大学代谢内分泌研究所中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 通信作者：谢忠建，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｊｉａｎ．ｘｉｅ＠ｇｍａｉｌ．ＣＯｒｎ
脂溶性维生素A、D、E、K对动物骨钙素影响的研究进展
馒墼工业》・２０１０年第３１邕嚣１０期
慝、
解新霞闫素梅
大量研究表明，脂溶性维生素Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ对动物 的骨骼发育有明显的影响。Ａｂｕｒｔｏ等（１９９８）研究报
道，过量维生素Ａ显著降低了骨灰分和增加了软骨病
的发生率。过量添加维生素Ｄ增加了腿病的发生率，
尤其是软骨发育不良。最近的研究结果显示，维生素
Ｅ可以改善骨结构、增强骨骼发育，在健康雄性鼠的
骨合成代谢中发挥作用。Ｓｈｉｒａｋｉ等（２０００）的研究指
出，维生素Ｋ 减少了椎骨和髋骨骨折的发生并且改
善了骨质量。血液中的骨钙素水平被广泛地认为是衡
量骨形成和骨重建动态过程的一个重要指标，在一定
程度上可以反映动物的骨骼代谢状况。鉴此，本文就
脂溶性维生素对骨钙素的影响作一综述，以便为科学
地添加脂溶性维生素及预防动物骨骼代谢疾病的发
生提供参考依据。
１骨钙素的结构特点及功能
骨钙素（ｏｓｔｅｏｃａｌｉｎ）又称骨 一羧基谷氨酸蛋白或
骨依赖维生素Ｋ蛋白，是由成骨细胞产生和分泌的一
种含量最丰富的非胶原蛋白，约占骨非胶原蛋白的
１５％～２０％，占骨总蛋白的１％～２％，是反映成骨细胞活
性特异而敏感的指标。不同种属问的骨钙素存在很大
的同源性，人骨钙素是由４９个氨基酸组成，其分子在
１７，２１，２４位置上含有３个羧化谷氨酸残基。 一羧基
谷氨酸残基是在翻译后由依赖维生素Ｋ和ＣＯ：的酶
复合物催化合成，这种结构使骨钙素的构象发生了改
变，稳定了骨钙素的ＯＬ一螺旋部分，使其对钙和羟磷灰
石有更大的亲和力，从而促进骨骼矿化。骨钙素主要
是在肝脏和肾脏被水解，最后由肾脏清除。
目前，关于骨钙素的确切生理功能还不清楚。一
般认为，骨钙素的功能主要与骨形成及转化有关，维
持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟磷灰石结晶的形 成，抑制生长软骨矿化的速度。骨钙素含量的变化在
一定程度上可以反映动物的骨骼代谢状况，成骨细胞
解新霞，内蒙古农业大学动物科学学院，０１００１８，内蒙古
骨钙素(OCN)与非酒精性脂肪肝(NAFLD)关系的研究进展
骨钙素(OCN)与非酒精性脂肪肝(NAFLD)关系的研究进展
吴冰洁
【摘 要】骨钙素(osteocalcin,OCN)是由成骨细胞生成并特异性分泌的非胶原蛋白,参与调节胰岛素分泌、葡萄糖代谢和能量消耗,成为骨和调节能量代谢器官的复杂信号通路之间的重要话串的关键分子.肝脏作为代谢中枢器官参与多种物质代谢.动物及细胞分子学实验显示,OCN具有改善肝脏脂肪过量沉积的作用,其机制可能与OCN降低血清三酰甘油水平、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、减轻氧化应激及炎性反应等相关.多项临床研究表明,OCN与糖代谢、脂代谢、肥胖等代谢异常密切相关,但OCN与非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver
disease,NAFLD)的关系研究目前仍存在争议.
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2014(041)006
【总页数】4页(P846-849)
【关键词】骨钙素(OCN);能量代谢;非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
【作 者】吴冰洁
【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科 上海200032
【正文语种】中 文
【中图分类】R589.2
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为主要病理特征，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic
simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic
steatohepatitis，NASH）及相关肝硬化和肝细胞癌［1］。NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现，常伴随肥胖、高血糖、高血压、高三酰甘油血症等代谢紊乱，具有较高的2型糖尿病及心血管疾病发病风险。研究显示，全球范围内NAFLD的患病率在10％～35％［2］，已成为慢性肝脏疾病的首要病因。在我国，随着经济的发展和人们生活方式的改变，NAFLD患病率不断增长，达到15％～31％［3-5］。骨钙素（osteocalcin，OCN）是骨和调节能量代谢器官的复杂信号通路之间的重要话串的关键分子，具有改善肝脏脂肪过量沉积的作用。本文就OCN与NAFLD形成机制的最新进展进行综述。
骨钙素的能量代谢调节作用
862 中华内分泌代谢杂志2014年10月第30卷第10期Chin
J Endocrinol
Metab，October 2014，V01．30，
No．10
·讲座·
骨钙素的能量代谢调节作用
盛彤 郭翔宇 王新祥谢培凤 商学征周晖 关菘龚雁冰王颖
【提要】 成骨细胞分泌的骨钙素是反映成骨细胞活性的敏感而特异的指标。近年的研究还发现，骨 钙
素是骨骼内分泌功能的重要媒介。羧化不全骨钙素可以促进胰岛B细胞增殖和胰岛素分泌，降低血糖
和血脂水平，表明骨钙素对能量代谢具有重要的调控作用，这一发现将为肥胖症和糖尿病等代谢性疾病的
治疗提供新的思路。
【关键词】 骨钙素；成骨细胞；肥胖症
Regulation of
energy metabolism
by osteocalcin
Sheng Tong，Guo Xiangyu，Wang
Xinxiang，Xie Pe咖ng，Shang
Xuezheng，Zhou Hui，Guan Song，G0，喈Yanbing，Wang
Ying．Department of
Endocrinology，Donfang
Hospital，
Be彬ng
University of Chinese
Medicine，Beijing
100078，China
Email：shengton91919@163．com
【Summary】
Osteocalcin(OC)secreted
by osteoblasts is
sensitive and
specific indicator
of osteoblast
activity．Recently．it has been found that osteocalcin
important mediator of endocrine function．
Undercarboxylated OC
can promote insulin
小凹蛋白-1和细胞外钙敏感受体在人脐静脉内皮细胞小凹共定位研究
第２９卷第３期 ２０１１年６月 石河子大学学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｈｉｈｅｚｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ） Ｖｏ１ ２９ Ｎｏ．３ Ｊｕｎ．２０１１
文章编号：１００７—７３８３（２０１１）０３—０３０５—０４
小凹蛋白．１和细胞外钙敏感受体
在人脐静脉内皮细胞小凹共定位研究
龚艳 ，胡清华 ，钟华 ，梁霄 ，罗小林 ，何芳
（１石河子大学医学院／新疆地方与民族高发病教育部重点实验室，石河子８３２００２； ２华中科技大学同济医学院／卫生部呼吸系疾病重点实验室，武汉４３００３０）
摘要：前期研究发现小凹蛋白－１（ｃａｖｅｏｌｉｎ－１，Ｃａｒ一１）和细胞外钙敏感受体（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａ 一ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣａＲ） 在人脐静脉内皮细胞（ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＨＵＶＥＣｓ）膜上有共定位，且Ｃａｒ－１下调ＣａＲ介导的钙 内流。本实验探讨ＨＵＶＥｃｓ中Ｃａｖ－１与ＣａＲ的亚细胞定位，可为进一步机制研究提供理论依据。以３～４代ＨＵ— ＶＥＣｓ随机分为２组：（１）对照组；（２）甲基一８＇环糊精（Ｍｔ￣ＣＤ）处理组，分别采用蔗糖密度梯度离心和Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ 技术提取含小凹膜碎片和检测Ｃａｖ－１和ｃａＲ蛋白的表达。结果显示，（１）ＭＩ￣ＣＤ处理组ＨＵＶＥＣｓ细胞中Ｃａｖ一１和 ＣａＲ蛋白的表达与对照组相比无差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。（２）ＭＩ３ＣＤ处理组小凹区Ｃａｖ－１和ＣａＲ蛋白的表达低于对照组 （Ｐ＜Ｏ．０５）。由此可知，Ｃａｒ－１和ＣａＲ蛋白共定位于ＨＵＶＥＣｓ的小凹区，ＭＢＣＤ可抑制两者在小凹的共定位。 关键词：蔗糖密度梯度离心｝甲基一 环糊精；小凹蛋白一１；细胞外钙敏感受体 中圈分类号：Ｒ３６３．２ １ 文献标识码：Ａ
Ｃｏ－ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａ２＋－ｓｅｎｓｉｎｇ
锶对骨生成的影响及其应用的研究进展
锶对骨生成的影响及其应用的研究进展
刘欢欢
【期刊名称】《《天津医科大学学报》》
【年(卷),期】2019(025)005
【总页数】4页(P548-550,封3)
【关键词】锶; 促进成骨; 抑制破骨; 掺锶复合材料; 骨组织工程
【作 者】刘欢欢
【作者单位】天津医科大学口腔医院口腔内科教研室 天津300070
【正文语种】中 文
【中图分类】R318; R608
锶（Strontium，Sr）是人体的一种必需微量元素，是骨骼及牙齿的正常组成成分。体内外研究均表明锶具有促进成骨细胞生成，刺激骨骼发育生长，抑制骨吸收过程，维持人体正常生理功能等作用[1]。临床上不仅将锶应用于骨质疏松或其它骨代谢疾病的药物治疗，还将锶掺杂于组织工程领域的骨修复材料以修复骨肿瘤或外伤造成的骨缺损[2-3]。针对锶的成骨机制与效应这一问题，研究学者们做出了大量的深入研究。本文现就锶对骨生成的影响及其应用的研究进展作如下综述。
1 锶的性质及其体内代谢
1.1 锶的性质 锶是一种银白色软金属，属于碱土金属族元素，在元素周期表中与钙同族，锶与钙的元素性质相似。锶是人体不可缺少的微量元素之一，生理功能主要是与骨骼形成密切相关，体内99%的锶存在于骨骼中，骨化旺盛部位，锶的聚集多，促进骨骼的发育生长。由于缺钙引起抽搐症时，血内锶的量也减少，这说明锶与钙相似，影响神经肌肉的兴奋过程[4]。此外，锶与血管的结构及功能也相关，可能是锶与钠在肠内存在竞争性吸收，减少钠的吸收，增加钠的排泄，故可预防体内高钠引起的心血管类疾病，改善心血管功能[5]。锶的一些同位素（89Sr）具有放射性，因而锶在疼痛治疗中也发挥着重要作用[6]。
1.2 锶的体内代谢 正常人全血锶的含量为39μg/L，成年人每天摄入锶2 mg就可满足生理需要。人体主要通过食物及饮水摄取锶，在胃肠道通过主动运输和被动扩散两种方式进入血液循环，还可通过皮肤及呼吸道进入体内。骨锶与血锶进行交换，保持动态平衡。锶主要随尿液排出体外，肾小管对钙的重吸收快于对锶的重吸收，肾排泄锶的速率相对于钙较大。由于幼儿的肾小管吸收功能尚未发育健全，故对锶的排泄能力较于成年人弱。