注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
中药注射剂常见的质量问题及解决办法
一、中药注射剂常见的质量问题及解决办法。
中药注射剂常用的质量问题为澄明度问题、刺激性问题及疗效不稳定问题。
解决问题：1、解决澄明度问题的措施，尽可能的去除杂质、调节药液ph值、采用热处理冷藏法净化药液、合理选择附加剂、应用超滤技术等。
2、解决刺激性问题的措施，消除有效成分本身的刺激性、尽可能的去除杂质、调节药液ph值、调节药液渗透压等。
3、解决疗效不稳定问题的措施，控制原料质量、调整剂量、优化制备工艺、提高有效成分含量等。
二、产生“松片”的主要原因有哪些？1、中药细粉过多，或其中含纤维过多，或含动物角质类、动物皮质类较大，缺乏黏性，又有弹性，致使颗粒松散不易压片成型（空气多，弹性大，硬度小）。
2、原料药中含矿物类药量较多，黏性查。
3、黏合剂选择不当或黏性不足，润滑剂不合适。
4、含挥发油脂肪油类成分多。
5、含水量太低。
6、颗粒质地疏松，流动性差，常使颗粒填入模孔量不足而产生松片。
7、冲头长短不一，片剂所受压力不同，受压过小者产生松片。
8、压力不够或车速过快受压时间太短等。
三、裂片的原因及解决发法。
1、制粒时黏合剂或润滑剂选择不当，或用量不足，或细粉过多，或颗粒过粗过细，此时在不影响含量的情下可筛去部分细粉，或加入干燥黏合剂如CMC等混匀后再压片。
2、颗粒中油类成分较多，减弱了颗粒间的黏合力；或纤维性成分较多，富有弹性而引起裂片，此时可加入吸收剂或糖粉克服之。
3、颗粒过分干燥引起裂片，可喷入适量的乙醇，亦可加入含水量较多的颗粒，或在地上洒水使颗粒从空气中吸收适当水分。
4、压力过大或车速过快使空气来不及逸出而引起的，可调整压力减慢车速克服之。
5、冲模不合要求，由于冲模使用日久，逐渐磨损，以致上冲与模圈不吻合；冲头向内卷边，压力不均匀，使片剂部分受压过大而造成顶裂；模圈使用日久时模孔中间因摩擦而变大，致使中间直径大于口部直径，这样在片剂顶出时亦会裂片，可调换冲模解决。
片剂和注射剂的含量分析.
SO24
[ O ] HSO4-
S4O62-
碘量法 溴量法 铈量法 亚硝酸钠法
排除 1 加掩蔽剂
丙酮或甲醛
NaHSO3
CH3 CO
CH3
H CO
H
CH3 C
SO3Na
CH3
OH
H
SO3Na
C
H
OH
Na2SO3
CH3 CO
CH3
HAc
CH3
C
SO3Na
+
NaAc
CH3 OH
注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物
1．抗氧剂
常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、维生素等。
干扰：氧化还原法；维生素C干扰紫外分光光度法。
排除的方法：加入掩蔽剂法
加丙酮法
NaHSO3 + O
CH 3 C
CH3
HO C
CH3
NaO3S
CH3
加甲醛法
NaHSO3 + HCHO
HC H
OH SO3Na
加酸分解法
知识点：药物制剂分析
情境十二：药物制剂分析 任务二：常用制剂分析
课程：药品检验技术
一、片剂和注射剂的含量分析
1．片剂中常见附加剂的干扰和排除
（一）糖类
淀粉、糊精、蔗糖、乳糖为常用稀释剂，乳糖及多糖分解的葡萄糖具还 原性，干扰氧化还原滴定。 排除 改用氧化电位稍低的氧化剂同时做阴性对照试验
（二） 硬脂酸镁（常用的润滑剂） 1、 镁离子干扰配位滴定法
溶剂油
干扰： 油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收
排除
（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照） （2）柱色谱或TLC法分离后测定 （3）萃取后HPLC法测定
中药药剂学辅导：注射剂的附加剂（二）
三、防⽌主药氧化的附加剂 ⽬的：为了防⽌注射剂中由于主药的氧化产⽣的不稳定现象。
防⽌主药氧化除采⽤降低温度，避免光照，驱尽氧⽓，调⾄稳定性好的pH值及控制微量⾦属离⼦等措施外，加⼊抗氧剂也起重要作⽤。
（1）常⽤抗氧剂及⽤量： 原理：抗氧剂为⼀类易氧化的还原剂。
焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏⾎酸（0.05%～0.2%）等。
（2）常⽤⾦属络合剂： 原理：⾦属离⼦加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。
与⾦属络合剂⽣成稳定的络合物。
依地酸⼆钠或依地酸钠钙，常⽤量为0.01%～0.05%.此外，环⼰⼆胺四醋酸钠、N-羟基⼄⼆胺三醋酸等也可⽤。
（3）驱除氧⽓的惰性⽓体： 将⾼纯度的惰性⽓体N2或CO2通⼊供配液的注射⽤⽔或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧⽓。
并在药液灌⼊安瓿后⽴即通⼊N2或CO2，以置换药液⾯上空间的氧⽓，然后再封⼝。
四、调节pH值的附加剂 包括酸、碱和缓冲剂。
⽬的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。
从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调⾄适宜的pH值范围。
在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值在正常⼈体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。
仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。
常⽤调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢⼆钠、磷酸⼆氢钠等。
五、抑制微⽣物繁殖的附加剂 为了防⽌注射剂在制造和使⽤过程中污染微⽣物，特别是采⽤低温灭菌、滤过除菌或⽆菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加⼊适宜抑菌剂。
但⽤于静脉或脊髓注射的注射液⼀律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。
抑菌剂应符合下列要求： （l）抑菌效能可靠； （2）对⼈体⽆毒害； （3）与主药⽆配伍禁忌，不影响药效与质量检查； （4）性质稳定，不易受温度、pH等影响⽽影响抑菌效果； （5）不与橡胶塞起反应。
维生素B2注射液的质量检测—维生素B2注射液含量测定
RSO3Na+CH3CHOHCOOH
RSO3H +NaCl
RSO3Na +HCl
②氢氧化钠滴定
CH3CHOHCOOH+NaOH CH3CHOHCOONa+H2O
HCl+NaOH
NaCl+H2O
5、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
排除的方法：
先用银量法测定氯化钠的量，再从消耗氢 氧化钠的体积中，减去氯化钠消耗硝酸银的 体积，据此可计算供试品待测主药的量。
每
支
容
量 10
0
%
（三）色谱法（HPLC、PC）
无论用何种测定方法，按原料药的计算方法 求出测试溶液浓度CX，标示量百分含量按以 下方法计算：
标示量% C X D 每支容量 100% mS
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除 A．抗氧剂
常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素等。
干扰：氧化还原法；维生素C干扰紫外分光光度 法。
排除的方法：①加酸分解
NaHSO3+HCl NaCl+H2O+SO2
排除的方法：②加入掩蔽剂法
加丙酮法
NaHSO3 + O
CH 3 C
1．片剂
（1）对照品比较法：
标示
量
%
CR
Ax AR
V
mS
D
W
100%
（2）吸收系数法：
标 示 量 %
A
E11
% c
m
1
1 0
0
V
D
W
mS
100%
2．注射剂
（1）对照品比较法：
标 示 量 %
第17章 制剂分析概论-知识点3制剂中常见附加剂的干扰与排除
符合质量标 准的原料药
赋形剂、稀释剂 稳定剂、防腐剂、着色剂
不同制剂
原料药的分析通常只需要考虑药物的理化性质 药物制剂的分析除了要考虑药物的理化性质， 还要考虑附加成分的干扰，及排除干扰的方法。
一、片剂附加成分的干扰与排除
片剂是药物与辅料均匀混合后压制 而成的片状或异形片状的固体制剂
原料药溶解于注射用水（油）中，配制成一定浓度 的溶液，再经过滤、灌封、灭菌等工艺制成
各种附加成分 pH值调节剂：酸，碱
保证稳定性 减少刺激性
渗透压调节剂：氯化钠
增溶剂：钙盐，苯甲酸苄酯
抗氧剂：亚硫酸钠等 止痛剂：苯甲醇（防腐剂） （一） 抗氧剂的干扰与排除 抑菌剂：三氯叔丁醇，苯酚 （二） 溶剂油的干扰与排除
Mg2 HClO 4 g.HAc Mg HClO 4
1. 提取分离法 样品有机溶剂硬药脂物酸溶镁解蒸分干离
排除干扰 2. 加入掩蔽剂 硬脂酸镁 草酸 g.HAc MgC2O4
的方法
硬脂酸镁 酒石酸 g.HAc
3. 改用其它方法 硬脂酸镁无紫外吸收 UV法
1. 干扰配位滴定法
测定结果偏高
Mg2 EDTA-2Na EDTA Mg 2Na pH≥9.7
1. 选用合适的pH 排除干扰
pH＜9 Mg2+不与EDTA反应 pH＞12 Mg2+ Mg(OH)2
的方法 2. 加入掩蔽剂 酒石酸 pH 6~7.5
2. 干扰非水碱量法
测定结果偏高
排除干扰的方法： 改用其它方法测定，HPLC
（二） 溶剂油的干扰与排除
脂溶性药物，如甾体激素类用植物油做溶剂 油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收
注射剂附加剂——防止主药氧化的附加剂
1.抗氧剂
抗氧剂是⼀些⽐药物更易氧化的还原性物质，当抗氧剂与易氧化药物共存时，空⽓中的氧⽓先与抗氧剂发⽣作⽤，消耗氧⽓，从⽽使主药保持稳定。
常⽤的⽔溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等，其中前⼆种适⽤于偏酸性药液，后⼆种适⽤于偏碱性药液。
油溶性抗氧剂有⼆丁甲苯酚、丁羟⼤茴⾹醚等。
2.惰性⽓体
通⼊惰性⽓体可驱除安瓿与药液中的氧⽓，⽣产上常⽤的⾼纯度的惰性⽓体有氮⽓和⼆氧化碳。
供通⼊注射剂所⽤的惰性⽓体，必须是⾼纯度和经严格处理的，否则会污染药液⽽影响注射剂的质量。
如⼆氧化碳⽤前应先后通过浓硫酸、硫酸铜及⾼锰酸钾等洗⽓瓶处理，以除去含有的硫化物、⽔分、氧及细菌、热原等杂质；氮⽓⽤前应先后通过浓硫酸、碱式焦性没⾷⼦酸酯、⾼锰酸钾等以除去⽔分、氧⽓、有机物。
惰性⽓体可在配液时通⼊药液、灌封时通⼊安瓿。
从除氧的效果看，⼆氧化碳优于氮⽓；但⼆氧化碳在⽔中呈酸性，故不宜⽤于磺胺嘧啶钠等强碱弱酸盐或钙盐等注射剂，否则析出沉淀。
3.⾦属离⼦络合剂
微量⾦属离⼦（主要是Cu2+、Fe2+、Pb2+、Mn2+）可催化氧化反应的进⾏。
这些⾦属离⼦可能来⾃原料、辅料、溶媒或制药器械等，因此除严格控制上述诸因素外，常⽤⼀些⾦属络合剂，来消除⾦属离⼦对药液的影响。
常⽤的有EDTA-Na2、EDTA-CaNa。
片剂和注射剂中药物含量测定
SO
SO
HSO 弱 [ O]HSO
SO
SO
（硝酸银与亚硫酸盐反应生成白色 结晶性沉淀：
SO2-3+Ag+ Ag2S03 硫酸根与中等浓度的银盐可生成硫 酸银白色沉淀：
2Ag++S042- Ag2S04 ）
排除：2NaHS03+4HN03 Na2S04+4N02 +2H20+H2S04
④加酸分解法使抗氧剂分解
M g ED T N A aED M T
[C（ dC） N]HCH O HO HO CH CN CdOH
（2）改变pH或指示剂
金属离子 适宜pH
Al 3+ Bi 3+ Mg2+
5～6 2～3 9.7～12
指示剂
二甲酚橙 儿茶酚紫 络黑T
pH＜9 pH＞12
Mg2+不与EDTA反应
Mg2+
Mg(OH)2
NaSO3 Na2S2O5
H SO2
+H2O
△
NaHSO3 HCl
△
Na2S2O3
NaCl + H2SO3
NaCl + H2S2O3
△
H2SO3 + S
△
SO2 + H2O
⑤改用UV光谱差异法测定
例：重酒石酸间羟胺
原料
溴量法
注射液 UV法(含焦亚硫酸钠)
V im tC a2x n 4
盐酸异丙嗪
2）硬脂酸镁，对非水滴定法和配位滴 定法有干扰 （1）干扰非水滴定法：硬脂酸镁为碱 土金属，在gHAc中具有碱性，测定时 药物剂量大，辅料少，影响不大，可 直接测定，反之辅料多，影响大，应 M g HC g l .H O A M cH gC lO Байду номын сангаас除。
注射剂常用的附加剂资料
注射剂常用的附加剂等渗调节剂：氯化钠葡萄糖抗氧剂：亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠螯合剂（金属离子络合剂）：EDTA-2Na氯化钠等渗当量系指能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E 来表示微孔滤膜孔径的大小一般采用起泡点测试（气泡法）安瓿灌封过程中可能出现的问题计量不准、封口不严（毛细孔）、出现大头、焦头、瘪头、爆头、鼓泡等不会发生变色灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24h活性炭吸附力最强时，所需pH值为3~5注射剂应立即检查漏气活性炭的作用①吸附杂质②吸附热原③吸附色素④助滤剂营养输液: 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液血浆代用输液：右旋糖酐无菌分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行分装岗位：洁净级别B级背景下的A级将青霉素钾制为粉针剂的目的是防止水解滴眼剂滴入眼中的药物主要经过角膜和结膜的吸收pH值范围为5.0~9.0无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，多采用单剂量装不得加入抑菌剂而普遍用的，多剂量滴眼液不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而且要加抑菌剂黏度;适当增大，不是越小越好浸出制剂特点;①具有原药材各浸出成分的综合作用②作用比较缓和持久，毒性作用较低③可除去部分无效成分和组织物质，提高有效成分的浓度，减少服用量，增加有效性、稳定性、安全性④一般都含有一定量无效物质，水性浸出制剂，易产生沉淀、变质浸渍法; 热浸渍时间（40~60℃）可缩短，一般为3~7天。
渗漉法（动态浸出）装筒量不能超过23操作流程：粉碎→润湿→装筒→排气→浸渍→渗漉汤剂制备简单、溶媒来源广、吸收快，迅速发挥药效。
多为复方，有利于发挥各药材成分的多效性和综合作用。
适应中医辨证施治、随症加减的原则。
但使用时必须临时煎煮，口服体积大、味苦、儿童难以服用等，久贮易发霉、发酵等缺点汤剂的煎煮中注意事项：煎器的选择常用陶器、砂锅、不锈钢器具，不选用铁器、铜器与铝器药材的加工粉碎到合适的程度，不是粉碎的越细越好煎煮加水量不能药多水少、药少水多煎煮时间：时间的计时，是以煮沸后开始计酒剂，系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂酊剂：一般药材每100ml相当于原药材20g含毒药的酊剂每100ml相当于原药材10g煎膏剂（用煎煮法制备）可以加糖或炼蜜制成（可以加两种）煎膏剂药效以滋补为主多选题：1.中药材的前处理主要包括净制、切制炮炙粉粹、筛析提取、分离浓缩2.浸渍法适用于药材黏性药物、无组织结构的药材新鲜及易于膨胀的药材有效成分遇热易挥发或易破坏的药材3.汤剂的特点可以概括为①利于发挥各药材成本的多效性②久贮易发霉③需临时煎煮④适应中医辩证施治4.汤剂中药材需医生要求进行特殊处理的情况有包煎、先煎后下、烊化另煎兑入生汁兑入冲服5.炼蜜的目的为增加黏性除去杂质杀死微生物和酶类减少水分6.中药丸剂按所使用的辅料不同，可分为蜜丸水丸糊丸浓缩丸7.炼蜜按炼制的程度可分为嫩蜜中蜜老蜜简答：1. 影响浸出的因素①选用混合浸出制剂②药材粉粹需有适当的限度③升高浸出温度④增大浓度梯度⑤提高浸出压力⑥浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快⑦利用新技术可以改善浸出效率2.维生素C注射液维生素C (主药) EDTA-2Na（金属离子络合剂）碳酸氢钠（pH调节剂）焦亚硫酸钠（抗氧剂）注射用水（溶剂）如何提高其稳定性维生素C显强酸性，碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，即可调节PH值，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。
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注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
(一)常见的附加剂
注射剂中的附加剂种类较多，其主要作用是保持药液稳定，减少对人体组织的刺激。
常用的附加剂有酸度调节剂、渗透压调节剂、助溶剂、抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠)、抑菌剂(如三氯叔丁醇、苯酚等)、止痛剂(如苯甲醇)、冻干制剂中的赋形剂(如甘露醇或山梨醇)等。
(二)附加剂的干扰和排除
1．抗氧剂的干扰与排除
注射剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C等。
抗氧剂均为还原性物质，这些物质的存在，对氧化还原滴定结果会产牛干扰，对亚硝酸钠滴定法测定注射液含量的结果也有干扰，另外对维生素C还具有紫外吸收能力．对紫外分光光度法测定结果亦可能产生干扰。
往射剂中抗氧剂的干扰，常用下述方法排除。
(1)加入掩蔽剂法常用的掩蔽剂有甲醛或丙酮。
注射剂中加入亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂时，主药测定采用碘量法、银量法、铈量法或重氮化法时，使用上述掩蔽剂可与抗氧剂发生加成反应从而排除其干扰。
例如，当采用碘量法测定维生素C注射液含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠也会消耗碘液而产生干扰，使用丙酮作掩蔽剂可消除其干扰。
又如，采用碘量法测定安乃近注射液含量时，由于焦亚硫酸钠抗氧剂的存在会对测定产生干扰，使用甲醛作掩蔽剂可消除其干扰。
(2) 加酸加热使抗氧剂分解注射剂中如有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂存在时．可加入酸并加热。
使之分解为二氧化硫逸出。
如亚硝酸钠测定盐酸普鲁蕾因胺注射液的含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠也能消耗亚硝酸钠滴定液而产生干扰，采用加入盐酸并迅速加热煮沸的办法可使抗氧剂分解从而消除其干扰。
(3)加弱氧化剂氧化法注射剂中的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等抗氧剂可被一些弱氧化剂氧化，常用的弱氧化剂有过氧化氢或硝酸。
但使用本法必须注意加入的弱氧化剂不能氧化待测组分，也不能消耗滴定液。
(4)选择适当测定波长法注射液中如使用了维生素C做抗氧剂，其最大吸收波长为243 nm，若主药的测定波长也在此波长附近，就会产生干扰。
通常采用选择其他波长作测定波长的方法使主药有吸收，而维生素C几乎没有吸收。
如盐酸氯丙嗪注射液中含有维生素c抗氧剂，而主药盐酸氯丙嗪在紫外区的254 nm和306 nm波长处有两个最大吸收峰，由于维生素C在254 nm处也有强吸收，但
在306 nm波长处无吸收．故选择3()6 nⅢ为测定波长。
2．等渗溶液的干扰及排除
注射剂中常用氯化钠作为等渗调节剂，但氯化钠的存在对用银量法或离子交换法测定主药含量会产生于扰，应根据不同的情况采用不同的方法予以排除。
例如，复方乳酸钠注射液中加有氯化钠作为等渗调节剂，当用离子交换法测定主药含量时，氯化钠会干扰测定。
先用强酸性阳离子交换树脂处理时，氯化钠会参与交换生成盐酸。
继续用氢氧化钠标准溶液
滴定时。
上述反应生成的盐酸也会消耗标准溶液，对测定结果产生干扰。
解决的办法是先用银量法测得氯化钠消耗硝酸银的物质的量，再从离子交换法中所消耗的氢氧化钠总物质的量中减去由氯化钠所消耗部分的物质的量，即银量法测得的氯化钠所耗硝酸银的物质的量，从而求得供试品中主药的含量。
3．助溶荆的干扰及排除
某些注射剂中可能添加帮助主药溶解的助溶剂，这些助溶剂的存在也常影响主药的含量测定。
如葡萄糖酸钙注射液中加有氢氧化钙作助溶剂．当用配位滴定法测定含量时，就会使测定值偏高。
为此．常在制备过程中控制钙盐的用量，《中国药典》中规定添加的钙盐按钙(Ca)计算．不得超过葡萄糖酸中含有钙量的5．0％。
4．溶剂水的干扰及排除
注射液一般是以水作为溶剂的，当采用非水溶液滴定法测定主药时，溶剂的水存在对测定有干扰，必须先除水，再进行测定。
除水的方法取决于主药的热稳定性。
如果主药对热稳定．测定前．可在水浴上加热蒸发或在105℃下干燥，除去水分后，再按非水溶液滴定法测定，如乳酸钠注射液的含量测定。
如果主药遇热易分解，则在适当pH条件下，用有机溶剂提取后，荐按原料药的方法进行测定·如盐酸氯胺酮注射液的含量测定。
5．溶剂油的干扰及排除
对于脂溶性的药物，一般将其注射液制成油溶液，因为油溶液进行肌肉注射时可延长作用时间。
注射用植物油，我国多采用麻油、茶油或核桃油，植物油中往往含有蕾醇及三萜类物质，它们有可能对主药测定产生干扰。
排除干扰的办法常有下列几种。
①有机溶剂稀释法对主药含量较高，而测定应运中时规定取样量较少的注射液，经有机溶剂稀释后，可使油溶液对测定结果影响减小。
②有机溶剂提取后再测定法加入有机溶剂，将主药从油溶液中提取出来，再按不同方法测定。
如黄体酮注射液，先加乙醚溶解，再用甲醇分次提取黄体酮，然后采用高效液相色谱法测定含量。