--靶向药物分类及机制药学
【药剂学】第二十章 靶向制剂
17
隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
21
例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
22
Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
11
循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
7
第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
较全版药学专业知识二考点精炼：靶向制剂重点总结
一、靶向制剂概述1.靶向制剂的分类靶向制剂又称靶向给药系统（TDDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
这里注意靶向制剂和经皮给药制剂的英文缩写都是TDDS。
靶向制剂按照靶向原动力可以分为:（1）被动靶向制剂：脂质体、微乳、微囊、微球、纳米乳（2）主动靶向制剂：修饰的药物载体、前体药物（3）物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂、栓塞靶向制剂2.特点（1）提高药物在作用部位的治疗浓度（2）使药物具有专一药理活性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性（3）降低药物对正常细胞的毒性（4）提高药物制剂的生物利用度等靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。
3.一般质量要求（1）药物不突释（2）载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求（3）粒度：被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小5～10μm：巨噬细胞（＜7μm肝、脾，＞7μm肺）200～400nm：集中于肝后迅速被肝清除＜10nm：骨髓负电荷：肝正电荷：肺4.靶向性评价药物制剂的靶向性可由相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce等参数来衡量。
这些参数的数值大说明靶向性较好。
二、脂质体1.脂质体的组成、结构与膜材料（1）组成与结构类脂质膜主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具有两亲性，具有亲水和疏水两种基团。
（2）膜材料磷脂：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂胆固醇：流动性缓冲剂2.分类新型脂质体包括：前体、长循环、免疫、热敏、pH敏感性脂质体3.理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。
转变时的温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。
（2）荷电性：酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电；含碱基（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电；不含离子的脂质体显电中性。
药剂学4 靶向制剂概述
(5)具有运转足够量药物能力，而且有一 定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量 药物。
免疫磁性微球靶向原理示意图
二、栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞 物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。 栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作 用。
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s
不同制剂同一组 织或器官比较
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
主动靶向制剂
主动靶向制剂浅谈主动靶向制剂摘要：主动靶向制剂因其靶向性较强、毒副作用小，越来越受到医药界的重视。
本文通过文献检索，对主动靶向给药方式及作用机制、分类等。
进一步探讨当前的主动靶向制剂这项技术。
关键词：主动靶向制剂；作用机制；研究前景靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system），一般是指运用载体将药物有目的地浓集于某特定的组织或部位的给药系统[1]。
根据作用方式不同，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。
各类靶向制剂的作用特点为：被动靶向制剂指载药微粒被巨噬细胞摄取后转运到肝$脾等器官而发挥疗效；主动靶向制剂是指用修饰的药物载体将药物定向地转运到靶区浓集而发挥药效；物理化学靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥疗效。
由各类靶向制剂的特点可看出，主动靶向制剂可主动识别并将药物转运到病理区，从而可发挥高效的治疗作用。
随着现代制药技术的进步及人类对疾病认识的加深，药物的主动靶向性已引起医药界的高度重视，主动靶向制剂也因此而倍受青睐[2]。
1 主动靶向制剂的概念主动靶向制剂（targeting drug delivery system）是用修饰的药物载体作为“导弹”。
将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的药物传递系统主动靶向的机制为：载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别；连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，使其变为能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用，从而避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位发挥作用。
2 主动靶向制剂分类主动靶向制剂主要包括: 表面修饰的载药微粒，如修饰的脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米球等；前体药物制剂。
2.1表面修饰的载药微粒由于巨噬细胞的摄取，载药微粒被迅速消除，药物不能充分发挥疗效经表面修饰后，可使微粒载体不易被巨噬细胞识别和摄取，从而明显地增加所载药物的体内循环时间，并达到主动靶向作用。
罗氏药品学习
卵巢癌、复发或转移性宫颈癌
严重不良反应
胃肠穿孔、出血、胃肠道出血、中枢神经 系统出血、鼻出血及阴道出血、动脉血栓 栓塞、伤口愈合延迟、高血压、蛋白尿、
心衰等
用法用量
1，转移性结直肠癌：联合联合m-IFL （改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体 重，每两周给药一次。
PDGFR-α，PDGFR-β
FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和 FGFR-4 TIE1、TIE2
ALK，LTK
肝癌、肺癌、卵巢癌等 上皮细胞肿瘤 血管生成方面 肝细胞血管发生 传递增殖信号
代表药物
厄洛替尼、阿法替尼等、曲妥珠 单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等 索拉非尼、仑伐替尼等
瑞戈非尼、仑伐替尼、舒尼替尼 等 仑伐替尼、安罗替尼
Raf家族（A、B、C) 突变B-Rafห้องสมุดไป่ตู้7%-8%）
恶结非
黑直小
肠细
癌胞
40%-60%
肺
癌
甲肝胰
状癌腺
腺
癌
癌
15% 3%
认
识 Ra
f
家族
靶向BRAF的药物——维莫非尼（佐博伏）
用法用量
480mg.po.bid(2片.po.bid) 首剂应在上午服用，第2剂需间隔12小时。
不良反应
关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙 痒等。
范围
单靶点（单抗） 多靶点（TKI)
广谱
药物
贝伐珠单抗
阿昔替尼 舒尼替尼 瑞戈非尼 索拉非尼 仑伐替尼
安罗替尼 恩度
靶点
适应症
不良反应
药学中的基因药物和靶向治疗
通过改造患者自身免疫细胞，使其具有攻击肿瘤细胞的能力，为 肿瘤治疗提供新的途径。
靶向治疗新技术与新方法
单克隆抗体药物
针对特定靶点开发单克隆抗体药物，实现精准治疗，降低副作用 。
小分子靶向药物
设计针对特定蛋白质或信号通路的小分子药物，实现对疾病的精准 打击。
细胞因子与生长因子
利用细胞因子与生长因子调节免疫反应和细胞生长，为疾病治疗提 供新的思路。
推动技术创新和降低成本
鼓励企业加大研发投入，推动技术创新，降低生产成本，提高药物可 及性。同时，探索多元化的医保支付方式，减轻患者经济负担。
加强国际合作与交流
积极参与国际药学领域的合作与交流，借鉴国际先进经验和技术成果 ，推动我国药学事业的健康发展。
PART 06
总结与展望
REPORTING
本次报告内容回顾
加强药学与临床医学的紧密合作，推动基础研究成果向临床应用转 化。
培养高素质人才
加强药学领域人才培养和引进，培养具有创新精神和实践能力的高素 质人才，推动药学领域持续发展。
THANKS
感谢观看
REPORTING
两者结合在疾病治疗中的前景
提高治疗效果
01
基因药物与靶向治疗的结合有望提高疾病的治疗效果，特别是
对于传统治疗方法难以治愈的疾病。
个性化医疗的实现
02
随着基因测序技术的发展和普及，结合基因药物的靶向治疗有
望为每位患者量身定制最佳治疗方案。
推动医药产业变革
03
基因药物与靶向治疗的结合将推动医药产业的深刻变革，促进
靶向治疗对基因药物发展的影响
精准定位
靶向治疗通过识别特定的分子靶 点，为基因药物的精准投放提供
靶向给药——药剂学研究的热点
将２５例急性重症胰腺炎患者随机分为治疗组及对照组， 对照组采用常规方法治疗，治疗组在常规方法治疗的其础上加 用疏血通注射液行联合治疗。结果显示疏血通对急性重症胰腺 炎患者的治疗，使患者的腹痛减轻，血、尿淀粉酶的恢复（降低） 时问明显缩短，住院时间缩短，与对照组相比较，差异有统计学 意义嗍。 ６生长抑素与参芎注射液联用治疗急性胰腺炎 在４ｌ例重症胰腺炎患者中，２ｌ例患者为生长抑素、参芎 注射液治疗组，２０例患者接受生长抑索与氧化苦参碱联用治
基层医学论坛２０１０年第１４卷６月上旬刊
万方数据
■氍。磨目鲺囤
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治 疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外， 不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一个重要原因。 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的 肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球（ＤＨＡＱ 研究发现，给药２０ ｍｉｎ时，ＤＨＡＱ
作者简介：孙晓英，女，４７岁，大专学历，毕业于山西职工医学院。 主管药师。
常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动 靶向的性能，有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的 均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布。微粒给药系统包括 脂质体（ＩＳ）、纳米粒（ＮＰ）或纳米囊（ＮＣ）、微球（ＭＳ）或微囊 （ＭＣ）、细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮 系统（ＲＥＳ）具有丰富的吞噬细胞．可将一定大小的微粒（ｏ．１“ｍ一 ３．０卜ｍ）作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒（７斗ｍ一３０斗ｍ）不 能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于５０ ｎｌｎ的微粒 可通过毛细血管末梢进入骨髓。
５
【３】龚福林川芎嗪和生长抑素在重症急性胰腺炎治疗中的疗效观察Ⅱｌ
中国中两医结合杂志，２００６，２６（２）：１６３—１６４． 【４】陈金安，张传耀，许勤华，等．生长抑素联合川芎嗪注射液治疗急性 胰腺炎临床分析ｌＪ】．巾国煤炭工业医学杂志．２００９．１２（６）：８８９—８９０．
靶向药物总结
靶向药物总结1、Axitinib，中文称号：阿西替尼；商品名：Inlyta；中文明学称号: N-甲基-2-( ( 3-( ( 1E) -2-( 吡啶-2-基) 乙烯) -1H-吲唑-6-基) 硫) 苯甲酰胺。
特点及其作用靶点：阿西替尼是由美国Pfizer 公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服的第2 代血管内皮生长因子受体抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2 和VEGFR3，经过抑制VEGF 介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症停顿的作用。
于2021年1月27 日获美国FDA 同意上市。
常用剂量与用法：该药为片剂，引荐的剂量为每天 5 mg ，每天2 次，给药距离约12 h，如患者呕吐或漏失 1 次给药，不应添加服用，应按通常时间服用下一次剂量。
顺应症：适用于既往全身治疗失败后早期肾细胞癌的治疗。
主要反作用：最罕见的不良反响是腹泻、高血压、疲惫、食欲减低、恶心、发音阻碍、手掌-足底( 手-足) 综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘等。
2、Regorafenib，中文称号：瑞格非尼。
特点及其作用靶点：Regorafenib 是一种触及正常细胞功用和病理进程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂，例如肿瘤发作，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。
在体外生化或细胞剖析regorafenib或其主要的活性代谢物M-2和M-5抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR- β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl 的活性。
在体内大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性，以及在一些小鼠移植瘤模型中对人类大肠癌有抑制肿瘤生长以及抗转移活性作用。
常用剂量与用法：1〕引荐剂量：160 mg口服，每天1次，2〕与食物服用。
顺应症：2021年9月27日，FDA同意了口服药物Regorafenib(瑞格非尼)〔Stivarga，拜耳〕治疗转移性结直肠癌，Regorafenib被同意时同时带有黑框正告，指出能够有严重或致命性的肝毒性。
抗肿瘤分子靶向药物分类与特点
抗肿瘤分子靶向药物分类与特点近年来，伴随着分子生物学的发展，高效低毒的分子靶向治疗成为肿瘤治疗的研究热点，并在治疗肝癌、非小细胞肺癌以及其他恶性肿瘤方面取得了显著的疗效。
广义的靶向治疗包括药效学靶向药物与药动学靶向药物。
采用靶向性强的药物载体提高抗肿瘤有效利用率的药物为药动学靶向药物，如白蛋白结合型紫杉醇、多柔比星脂质体等。
本文所涉及的药物主要指的是通过干扰或阻断与肿瘤发生、进展有关的特异性分子和相关信号通路，从而阻断肿瘤生长和扩散的药效学靶向药物。
分子靶向药物的分类肿瘤的分子靶向治疗是一个飞速发展的领域，随着人类对肿瘤发生、发展认识的深入，有效的治疗靶点不断被发现，新结构、新机制的抗肿瘤分子靶向药物陆续被研发。
根据作用靶点不同，抗肿瘤分子靶向药物可以分为EGFR、VEGFR、HER-2等药物。
根据药物结构分类，临床最常见的为小分子靶向药物和单克隆抗体类药物。
多数分子靶向药物使用前应进行相应靶点状态的检测，以期获得更好的治疗效果。
分子靶向药物的作用机制目前上市的分子靶向药物作用机制非常复杂，而其药物疗效和不良反应都与药物机制密切相关。
分子靶向药物的作用机制简单概括为：①作用于细胞膜的药物主要是针对跨膜生长因子受体，例如作用于表皮生长因子受体（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，作用于EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，作用于HER-2受体的单克隆抗体曲妥珠单抗等；②作用于细胞质的药物靶向于细胞内信号转导过程，如mTOR抑制剂依维莫司等；③作用于细胞核的药物靶向于DNA或RNA，例如针对细胞依赖性激酶的AZD5438和针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的西达本胺等；④作用于癌细胞外环境的药物，目前临床使用较为广泛的靶向于肿瘤相关血管的药物就属于此类，如血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素等。
分子靶向药物的适应证分子靶向药物的治疗不是以病理类型为导向，而是以靶点为指征。
药学专业知识一
药学专业知识（一）
《药学专业知识（一）》主要考查药学类执业药师从事药品质量监管和药学服务工作所必备的专业知识，用于评价执业药师对药学各专业学科的基本理论、基本知识和基本技能的识记、理解、分析和应用能力。
这部分的知识内容是药学学科的重要组成部分，也是执业药师
的执业技能的基础，体现了药师知识素养和业务水准。
根据执业药师相关职责，本科目要求在正确认识药物结构与构效关系的基础上，重点掌握药物常用剂
型的特点、质量要求和临床应用，药动学、药效学及药物体内过程；熟悉与药品质量管理直接相关的国家
药品标准和药典的通则等内容；并能够运用药学基本理论、原理和方法来分析和解决实际问题，正确认识
药物与疾病治疗的客观规律。