吉西他滨在胆管细胞癌中的耐药机制研究进展
吉西他滨在胆管细胞癌中的耐药机制研究进展张家宁;周伟平【摘要】胆管细胞癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一种具有高度恶性和侵袭性的肿瘤,多数病人确诊时已经失去手术的机会,只能进行姑息性治疗,而化学治疗(化疗)是一种重要的治疗方法.目前对于胆管细胞癌一线的化疗药是以吉西他滨为主,从目前研究来看,吉西他滨在CCA治疗过程中的耐药机制主要涉及以下几个方面:非编码RNA(ncRNAs)介导的耐药、特定编码基因介导的耐药、信号通路异常介导的耐药以及上皮间质转化介导的耐药.【期刊名称】《腹部外科》【年(卷),期】2018(031)005【总页数】3页(P369-371)【关键词】吉西他滨;胆管细胞癌;耐药【作者】张家宁;周伟平【作者单位】200438上海,海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科;200438上海,海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科【正文语种】中文【中图分类】R735.8胆管细胞癌(cholangiocarcinoma，CCA)是来源于肝脏的原发性肿瘤，其恶性程度高、隐匿性强，多数病人发现时已经是中晚期，不再适合手术治疗[1]。
化学治疗(化疗)是胆管细胞癌治疗的重要方式，目前主要化疗药物是以吉西他滨为主，而一部分病人在接受化疗后出现耐药现象[2]，因此探究吉西他滨在治疗胆管细胞癌过程中的耐药机制，有利于解决临床上遇到的问题。
一、非编码RNA介导的耐药机制常见的非编码RNA(ncRNAs)包含microRNAs(miRNAs)以及长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)等，它们作为一种多功能调节因子在癌症进程中行使重要功能，在很多肿瘤细胞的耐药机制中也发挥重要作用[3]。
而使用吉西他滨作为化疗药的肿瘤，其耐药过程中非编码RNA涉及的调控也较为常见，已经有很多研究发现包括胆管细胞癌在内的很多肿瘤类型，mirRNA在这些肿瘤耐药形成过程扮演着重要角色[4-5]。
Asukai等[6]在CCLP-1和MzChA-1这两种胆管癌细胞株研究中发现，过表达miR-130a-3p后，其通过作用于PPARG(miR-130a-3p的靶基因)，使得癌细胞对于吉西他滨的耐药性增加。
Silakit等[7]发现，MicroRNA-210(miR-210)的过表达可以间接降低胆管癌细胞对吉西他滨的敏感性，其机制是MicroRNA-21通过抑制缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)3α以维持HIF-1α的活性，而HIF-1α使得细胞对化疗药物的敏感性产生了影响从而导致了耐药的发生。
以上证实了一些mirRNA在癌细胞的耐药过程中起了促进作用。
而有一些mirRNA行使了相反的功能，Okamoto等[8]发现在HuH28细胞株中，miR-29b、miR-205以及miR-221可以在胆管癌细胞中提高吉西他滨的药物敏感性。
以上证实了mirRNA在胆管癌细胞的耐药中，发挥着巨大价值，这也为减少耐药现象的产生提供了新的治疗思路。
随着新的mirRNA分子不断被挖掘，其作用的直接分子靶点被探明后，针对耐药病人的个性化治疗将是未来研究的方向。
除了miRNA在吉西他滨的耐药机制中发挥作用，Parasramka等[9]发现lncRNA在耐药过程中也有参与，NEAT-1(一种lncRNA)可作为BAP1基因下游的调节因子，NEAT-1依赖于BAP1表达的变化而改变，对吉西他滨的耐药性进行调节。
随着人们对非编码RNA的研究不断深入，发现它们在肿瘤中起着越来越重要的作用，而一些较新的非编码RNA如circRNA在胆管癌细胞中耐药机制的探究还相对较少，可能会成为今后研究的重要方向。
二、特定编码基因介导的耐药机制除了非编码RNA在癌细胞的耐药机制中发挥着调控作用，很多编码基因产生的酶或蛋白产物也对肿瘤细胞的耐药产生影响。
Ohtaka等[10]通过不同的胆管癌细胞株进行验证，通过对G-415(胆管癌细胞株)中核糖核苷酸还原酶M1(rrm1)基因进行敲减，导致rrm1的表达水平下降，而癌细胞对于吉西他滨的敏感性却显著升高，由此推测rrm1与癌细胞的药物敏感性有着密切关联，提示在晚期胆管癌病人化疗的耐药机制中rrm1基因可作为一个关键基因进行深入研究。
Tsukagoshi等[11]发现Karyopherin-α2基因可通过运输DNA修复元件进入细胞核，通过介导核质运输进而对吉西他滨在胆管癌细胞中敏感性产生影响。
Zeekpudsa等[12]发现在其他癌症中，醌氧化还原酶-1(NQO1)在化疗药物的耐药现象中发挥重要的调节作用，因此他们利用KKU-100和KKU-M214两种胆管癌细胞株进行验证，发现在NQQ1基因水平高表达的KKU-100细胞株里，敲减NQQ1基因后其对于吉西他滨的药物敏感性增加。
而在NQQ1基因水平低表达的KKU-M214细胞株里对NQQ1基因进行过表达实验，其对吉西他滨的药物敏感性降低，这两个实验充分说明了细胞中NQQ1基因的水平与化疗药的耐药性呈负相关。
Kittirat等[13]发现在胆管癌细胞中14-3-3ζ蛋白起着重要的调节作用，它可通过磷酸化-AKT(PAKT)的激活对胆管癌细胞的增殖产生促进作用，而通过降低癌细胞中14-3-3ζ蛋白的水平，可提高癌细胞对吉西他滨的敏感性，从而提示针对编码基因14-3-3ζ异常表达的胆管癌病人，可进行特异性靶向药物，这也成为今后对胆管癌病人个性化治疗的新策略。
Quintavalle等[14]发现高迁移率族蛋白A1(Hmga1)在胆管癌细胞中高表达，通过实验证实其编码基因Hmga1的过表达可引起癌细胞的增殖并且产生了对化疗药物抵抗的现象。
三、信号通路异常介导的耐药机制细胞之间的信息交流是依赖于信号通路的作用，而信号通路的异常会导致肿瘤的发生、发展[15-16]。
信号通路的异常也会对肿瘤细胞的耐药性产生影响[17-18]。
失巢凋亡是细胞一种特异的凋亡程序[19]，可防止细胞种植在不适宜的地方。
而当抗失巢凋亡现象产生时，正常细胞则易向癌细胞转化[20]。
Huyen等[21]发现在HuCCT1和Huh28两种胆管癌癌细胞株中，通过条件诱导引起抗失巢凋亡现象后，STAT3信号通路会变得异常，而此时癌细胞对于吉西他滨的耐药性增加，因此推测STAT3信号通路的异常很可能与癌细胞的耐药关系相关，而针对STAT3信号通路的靶向治疗也可能成为今后耐药研究的新方向。
Matsumoto等[22]发现吉西他滨作用于胆管癌细胞株(HuCCT-1)后，可在G1期引起细胞周期阻滞，但是未观察到细胞凋亡现象，并发现吉西他滨可激活胆管癌细胞检查点激酶CHK1以及胞外信号调节激酶(ERK)，而通过MEK抑制剂抑制ERK/CHK/1信号通路后，可以观察到癌细胞死亡的现象，因此推测吉西他滨的耐药和ERK/CHK/1信号通路有密切关联。
信号转导通路在细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节等过程都有所参与，信号转导通路的异常也因此和癌症的形成密切相关[15,23]。
以上研究说明，与其他肿瘤类似，在胆管癌细胞的形成过程中，信号通路的异常也起到了关键作用，但是至今关于胆管癌细胞中异常的信号通路的发现还是相对比较少，在今后的研究中，随着介导胆管细胞癌的信号通路新成员被不断发现，其分子机制被研究透彻后，可能将有更多针对异常信号通路的特异性分子药物被筛选出来，当发生耐药现象时，针对不同病人的个体化治疗方案将大大改善耐药后疗效不佳的情况。
四、上皮间质转化介导的耐药机制众所周知，上皮间质转化(epithelial mesenchymal transformation mediated, EMT)与癌细胞的进展、转移等有着密切关联，而在肿瘤细胞耐药方面，EMT也发挥着重要作用[24]。
Lu等[25]在胆管细胞癌的细胞株中发现，在吉西他滨联合肝素结合细胞因子作用于胆管癌细胞的实验组，对比吉西他滨单药作用的胆管癌细胞对照组，有肝素细胞结合因子的实验组促进了胆管癌细胞的EMT，并且引起了耐药现象，而当通过干预试验阻断EMT的进程时，其耐药现象也不再发生，由此推测癌细胞的EMT在吉西他滨的耐药过程发挥重要作用。
Yamada等[26]也发现通过白细胞介素6和转化生长因子β1之间的相互作用可以影响EMT的发生，进而在癌细胞耐药中产生影响。
五、总结和展望本文分别从非编码RNA、编码基因、信号转导通路以及EMT等方面对吉西他滨在胆管癌细胞中的耐药机制进行了阐述，目前吉西他滨仍然作为胆管癌病人的一线化疗的主要药物，而在出现耐药现象后并没有特别好的治疗办法。
因此，对于胆管癌病人接受吉西他滨治疗后出现的耐药机制的深入探究，有助于发现更多的耐药分子以及特异性靶点，对于特异位点或通路的靶向治疗可能将成为今后耐药性研究的主要方向[27]，而这也符合对于不同病人的个性化及精准化治疗原则。
随着吉西他滨在其他癌症(例如胰腺癌)中耐药现象不断被发现[28]，其耐药机制与胆管癌是否存在互通点和相似性，即不同肿瘤之间的交互对话，为今后耐药研究提供了新思路。
总之，吉西他滨在胆管细胞癌中耐药的确切机制值得更深入研究，这有助于发现新的药物甚至攻克胆管细胞癌。
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吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期胆管癌的临床观察
吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期胆管癌的临床观察王月【摘要】目的:观察吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期胆管癌的近期疗效.方法:晚期胆管癌患者采用化疗23例:吉西他滨1000mg/m2,静脉滴注30-60分钟,第1,8天给药;卡培他滨1 250mg/m2,早晚两次,餐后30分钟口服.第1-14天.21天为一化疗周期.结果:无完全缓解病例,部分缓解5例(21.74%),病情稳定8例(34.78%).共有12例(52.17%)患者疼痛得到缓解,生活质量得到提高.结论:吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期无法手术的胆管癌患者具有较好的近期疗效,且毒副反应可以耐受.【期刊名称】《中国民康医学》【年(卷),期】2011(023)016【总页数】2页(P1979-1980)【关键词】胆管癌;吉西他滨;卡培他滨;联合化疗【作者】王月【作者单位】苏州大学医学部、常州市武进人民医院肿瘤科,江苏,常州,213000【正文语种】中文【中图分类】R735.8原发性胆管癌主要指左右肝管、总肝管、胰腺上总胆管的原发性恶性肿瘤，早期常无典型临床症状，发现时已多为晚期，故很难真正达到根治性切除。
据报道，原发性胆管癌的根治性切除率一般为20% ～40%［1，2］。
无法手术的进展期胆管癌患者预后很差，总生存时间仅为6～8个月，故化疗越来越受到重视。
本研究收入2004年1月～2010年7月在我院就诊的23例晚期胆管癌患者，采用吉西他滨联合卡培他滨方案化疗，取得一定的近期疗效，总结如下:1 资料和方法1.1 研究对象23例失去手术机会的晚期胆管癌患者中，组织学证实12例，ERCP、CT为主的影像学检查结合CA－199、CEA、CA125升高得到诊断11例。
其中，男性13例，女性10例。
年龄36～75岁，中位年龄64岁。
KPS评分均大于70分，预计寿命在12周以上。
获得组织学标本的患者中高分化腺癌10例，低分化腺癌2例。
所有患者分期均为Ⅳ期。
全部病例均有1个及以上可测量及评价病灶。
吉西他滨治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展
生存率 ， 并且 联合任 何一种抗 癌药 物 ， 如 紫杉 醇 、 铂类、 长 春
瑞滨等被认为是一 线治疗 方案 。尽管多 样 的化疗 方案 可 以 改善患者的预后 ， 但 由于耐 药及 不可避免 的药 物毒性 导致 大 多数患者最终结果仍然是治疗 的失败 。化学耐 药 ， 无论 是遗 传的还是获得 的 ， 都 被认 为是 抗 癌化 学 治疗 失败 的主要 原 因。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢药物 ， 主要杀伤 Ｄ Ｎ Ａ 合成期 （ ｓ期 ） 细胞， 也可 以阻断 细胞 由 Ｇ １期 向 ｓ期 进 展。
史文超
刘 晓 民
【 关键词 】 吉西他滨 ； 非小 细胞肺癌 ； 敏感性 ； 耐药性
中图 法 分 类 号 ：Ｒ ７ ３ ４ ． ２ 肺 癌 是 世 界 范 围 内肿 瘤 死 亡 的首 要 原 因 ， 我 国肺 癌 在 城 文 献 标 识 码 ：Ａ
者吉西 他滨 的治 疗效果 较好 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。然 而 ｈ Ｅ Ｎ Ｔ １是否 可作为评估吉西他滨 耐药水 平 的指 标仍需 大量 样本 的临床
性 以 及 转 运 核 苷 类 抗 癌 药 物 中 具 有 重 要 的 作 用 。 吉 西 他 滨
Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ ｌ可以阻止锚 定非依赖生长 ， 使依赖磷脂酰肌 醇激酶
３凋亡机制更 加敏感 。但也有确 实证据表 明 Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ ｌ可 以加强癌症细胞 的转 移能力 ， 减 少前 列腺癌 、 膀胱 癌和其 他
１ ．平衡型核苷转运体 ： 吉 西他滨 为亲水性 药物 ， 需要 相 应的载体将其转入 细胞 中发挥 作用 。哺乳动 物细 胞主要 有 两种类型 的转 运体 ： 平衡 型核 苷转运 体 （ ｈ Ｅ Ｎ Ｔ ） 和集 中型核 苷转运体 （ ｈ Ｃ Ｎ Ｔ ） 。这些转运体在调 节核苷类 似物 的生 物活
晚期胆管细胞癌的治疗现状与进展
晚期胆管细胞癌的治疗现状与进展胆管细胞癌近年来在我国发病率有升高趋势，对于晚期胆管细胞癌来说，目前治疗方式不再局限于姑息性手术和GC方案化疗（吉西他滨+顺铂），肝动脉灌注法等局部疗法以及针对胆管细胞癌特异性靶点或多突变位点的靶向治疗和免疫治疗的出现，使得一线药物失效后，还可以采用不良反应相对较小的个体化治疗，使患者获得更长的生存时间和更高的生活质量。
胆管细胞癌包括起源于胆管上皮的所有肿瘤，多数胆管细胞癌为腺癌，可分为肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌两大类。
随着影像技术和分子诊断学的发展，从1973年至2012年的大数据中可见肝内胆管细胞癌发病率大幅上升（350%），肝外细胞癌发生率则稳步升高（20%）。
肝内胆管细胞癌位于肝实质内，肝外胆管细胞癌可发生于肝外胆道的任何位置，从左右肝管的汇合部到胰腺内的胆总管部分，可进一步分为肝门部胆管细胞癌和远端胆管细胞癌，前者为肝门处或左右肝管汇合处附近的肿瘤，后者为起源于Vater壶腹部以上肝外胆道的病灶，这一分类方式与患者治疗方式及预后密切相关。
胆管细胞癌因预后不佳，一线化疗方案失败后，在靶向药物和免疫药物未出现时，患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）一般不足4个月，近年治疗方法的进步使患者的生存时间有了明显延长，生活质量明显改善。
局部治疗对于可手术切除的患者，完全性切除为唯一的治愈手段。
然而多数就诊患者已为晚期，但并非失去局部治疗机会。
对于肝内胆管细胞，可行高剂量3D适形放疗联合肝动脉灌注化疗或高剂量立体定向放疗或高剂量低分割质子束治疗。
另外还有以肝动脉为基础的治疗方式，包括肝动脉灌注、经导管动脉化疗栓塞术、药物洗脱珠-经导管动脉化疗栓塞术和钇90放射栓塞，四者中肝动脉灌注的中位生存（overall survival，OS）最长（22.8个月），反应率最高（56.9%），但同时Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率也为最高，一定程度上限制了疗效。
吉西他滨代谢相关酶及其与化疗耐药的相关性研究进展
上皮细胞及 白血病细胞 ， Ｅ Ｔ 则分布较 为广泛 ， 而 Ｎｓ 在绝大 多
数细胞均有 表达 ， Ｎ 非 依赖 性蛋 白， 系 ａ 兼具 嘌呤及 嘧 啶特 异性 ， ３种 亚 型分别 为 ｈ Ｎ １ ｈ Ｎ ２及 ｂ Ｎ ３ 。研 究 其 Ｅ Ｔ 、Ｅ Ｔ Ｅ Ｔ 发现有 ４种核苷转运蛋 白参 与吉西他滨 的跨膜转 运过程 ， 分
核 苷 转 运 蛋 白 （ ｏｃｎｒ ｉ ｕｌ ｓ ｅｔ ｎｐ ｒ ｒ， Ｎ ｓ 与 ｃｎｅｔ ｔ ｅｎｃｅ ｉ ｒ ｓｏ ｅｓＣ Ｔ ） ａｖ ｏｄ ａ ｔ 平 衡 核 苷 转 运 蛋 白 （ ｑ ｉｂａｖ ｕｌ ｓ ｅｔ ｎｐｒ ｒ， Ｎ ｅ ｕｌ ｒｔｅｎ ｃ ｏｉ ｒ ｓｏｔ ｓ Ｅ ・ ｉ ｉ ｅ ｄ ａ ｅ Ｔ ） 其 中 ， 者具 有 Ｎ 依 赖 性 ， 逆 浓 度 梯 度 转 运 核 苷 及 ｓ， 前 ａ 可 其类似物 ， 为 ｈ Ｎ １ 嘧啶 特异性 ）ｈ Ｎ ２ 嘌 呤特异 性 ） 分 ＣＴ（ 、Ｃ Ｔ （ 及 ｈ Ｎ ３（ 呤 、 啶特异性 ） Ｃ Ｔ 嘌 嘧 ３种 亚 型 ， 蛋 白 主要 表 达 于 此
１０ ７ 北京 解 放 军军事 医学科 学院 附属 ３ ７医院全 军 肿瘤 中心肺癌 内科 ００ １ ０ 曲莉 莉 综 述 ，刘 晓晴 审校
【 关键 词】 吉西 他滨 ； 核苷类 药物 ； 代谢 ； 耐药
中 图分 类 号 ： ７０ ５ Ｒ３．３ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ９— ４０ ２０ ） ８— ６ １ ０ １０ ０ ６ （ ０７ ０ ０ ３ — ３
来激 活其 抗 肿 瘤 活 性 ： 先 ， 脱 氧 胞 嘧 啶 核 苷 激 酶 （ ｅｘ ． 首 在 ｄ ｏｙ ｃｔ ｉｅｋｎｓ ，Ｃ ） 作 用 下 磷 酸 化 为 双 氟 脱 氧 胞 苷 一磷 酸 ｙｉ ｎ ｉａｅ ｄ Ｋ 的 ｄ （ＦＣ ）随后 ， ＦＣ ｄ ｄ ＭＰ ； ｄ ｄ ＭＰ又 在 核 苷 酸 激 酶 的 作 用 下 活 化 为
盐酸吉西他滨
盐酸吉西他滨盐酸吉西他滨: 抗癌药物的重要催化剂引言在现代医学中，对抗癌症取得了巨大的进展，其中盐酸吉西他滨作为一种重要的抗癌药物催化剂，在治疗多种类型的癌症中发挥了重要的作用。
本文将介绍盐酸吉西他滨的化学结构、药理学特性以及其在肿瘤治疗中的应用。
一、化学结构盐酸吉西他滨，化学名为Gemcitabine Hydrochloride，是一种嘌呤核苷类似物，在水溶液中为白色或近白色晶体。
其化学式为C9H11F2N3O4•HCl，分子量263.66。
二、药理学特性1. 抗肿瘤活性盐酸吉西他滨在体内能够通过酵素转化成其活性代谢产物一磷酸吉西滨，进而与 DNA 链结合，抑制 DNA 合成，从而阻碍肿瘤细胞的增殖。
它的作用机制主要为干扰细胞周期和 DNA 合成的过程，导致肿瘤细胞死亡。
2. 药代动力学盐酸吉西他滨在体内吸收迅速，具有较高的生物利用度，主要通过肝脏代谢。
它的半衰期较短，约为30分钟，但通过多次给药，可以维持药物在体内的有效浓度。
盐酸吉西他滨通过肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整剂量。
三、临床应用盐酸吉西他滨作为一种重要的抗癌药物催化剂，目前广泛应用于多种类型的癌症治疗中，包括胰腺癌、肺癌、卵巢癌等。
1. 胰腺癌治疗中的应用胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，对化疗药物的耐药性较强。
研究表明，盐酸吉西他滨与一些常用的化疗药物如氟脲嘧啶和奥沙利铂联合应用，能够显著提高疗效，延长患者生存期，并且减轻了不良反应的发生。
2. 肺癌治疗中的应用肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一。
对于无法手术切除或转移性的肺癌患者，化疗是主要的治疗手段之一。
盐酸吉西他滨作为一线治疗药物，广泛应用于肺癌化疗中。
研究显示，与单独应用化疗药物相比，盐酸吉西他滨联合其他化疗药物能够提高总体生存期，并显著改善患者的生活质量。
3. 卵巢癌治疗中的应用卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。
盐酸吉西他滨可通过诱导细胞凋亡及阻止恶性细胞周期来抑制卵巢癌细胞的增殖。
吉西他滨临床使用合理性的调查分析
吉西他滨临床使用合理性的调查分析目的评估吉西他滨在临床应用的合理性。
方法采用回顾性研究方法，抽取2014年1月我院化疗药物医嘱，统计和分析其中吉西他滨的临床应用情况。
结果2014年1月我院使用吉西他滨的肿瘤患者共70例，其中28例存在超适应证用药情况，发生率为25.7%，但查阅相关文献和指南后发现这些医嘱均合理。
吉西他滨国产与进口药品说明书中适应证描述不一致。
结论药品生产企业应重视药品安全性、有效性等重要数据和结论的完善及药品说明书内容的修订。
医疗单位应该加强抗肿瘤药物超说明书应用的管理，药学部门应做好实时跟踪和信息的反馈，更好地指导临床合理用药。
标签：吉西他滨；抗肿瘤；合理用药；处方点评肿瘤化疗可以避免手术带来的巨大创伤，同时也可以缓解肿瘤患者的不适症状、提高生命质量，并有效延长肿瘤患者的生存时间，已成为治疗恶性肿瘤的一种基本手段。
相比较于抗肿瘤药物的飞速发展，在一般的疾病诊疗与用药过程中，药品说明书是判断用药行为合理性的最具有法律效力的依据，但由于药物进入临床试验及公认的指南出台的滞后性，无法完全涵盖药物的最新治疗信息，这就导致药物会有很多超说明书用药（Off label use）的状况，而抗肿瘤药物超说明书应用的情况尤为突出。
此外，部分抗肿瘤药物进口与国产品种的说明书也在存在适应症的差异，如吉西他滨、多西他赛、奥沙利铂等。
为此，我们随机抽取2014年1月我院住院肿瘤化疗患者的医嘱信息，以吉西他滨为切入点考察了抗肿瘤药物在超说明书用法方面的临床应用情况，以期为规范化药事管理提供参考。
1资料与方法1.1一般资料采用回顾性调查方法，从药房管理子系统中查阅2014年1月1日~2月1日浙江大學医学院附属第二医院的化疗药物医嘱，选取其中使用吉西他滨的医嘱，分析其临床使用的合理性，是否存在超说明书用药情况。
1.2评价方法以卫生部恶性肿瘤诊疗规范或治疗共识、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南、国际大型临床试验结果及循证级别高的文献报道为依据，判断吉西他滨临床使用合理性。
奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期胆管细胞癌40例
奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期胆管细胞癌40例摘要：目的：通过连续病例的治疗，观察奥沙利铂联合吉西他滨一线治疗术后复发或转移的晚期胆管细胞癌的长期疗效和安全性。
方法：无手术指征的晚期肝内胆管细胞癌患者接受以下化疗，奥沙利铂100mg/m2，吉西他滨1000mg/m2，静脉滴注，d1；每14天为1个周期（gemox方案），至少能完成4周期化疗。
对患者进行密切观察和随访。
结果：有40例完成了计划治疗，化疗中位周期数8（4-12），pr9例，sd25例，pd6例，有效率为22.5%，疾病控制率为85%。
中位无进展生存期（pfs）6.9月（2.0-15.0月），中位总生存期（os）12.6月（2.0-24.5月）。
主要毒副作用有骨髓抑制、外周神经毒性和消化道反应，多为ⅰ-ⅱ度，无治疗相关性死亡。
结论：奥沙利铂联合吉西他滨一线治疗晚期胆管细胞癌，毒副反应轻微，且可以获得良好的长期疗效。
关键词：胆管恶性肿瘤奥沙利铂吉西他滨药物疗法【中图分类号】r735.803【文献标识码】a【文章编号】1671-8801（2013）03-0027-02胆管细胞癌的发病率在消化道恶性肿瘤里有上升趋势，从原发部位分布上它包括肝内胆管癌、肝门区胆管癌（包括胆囊癌）和壶腹部胆管细胞癌，其发病与肝硬化和肝炎病毒关系较大[1]。
对于这组致命性的恶性肿瘤，手术后复发率很高或者初治时已无根治手术机会，吉西他滨联合顺铂是目前的标准治疗方案[2]，但因为毒性和医生认识等原因，在国内应用还很有限。
奥沙利铂具有胃肠反应和肾毒性低，联合吉西他滨的双周方案在国外看到了不错的疗效，有取代吉西他滨联合顺铂的趋势[3]。
国内的报道还局限在奥沙利铂联合吉西他滨的三周方案，同时没有远期疗效的报道，从2010年1月开始，我们用奥沙利铂联合吉西他滨双周方案（gemox）治疗40例术后复发或转移的晚期胆管细胞癌，取得了较好的疗效，报道如下。
1材料和方法1.1试验方法。
吉西他滨为主的全身化疗或联合局部化疗治疗晚期胆管癌患者的临床疗效
吉西他滨为主的全身化疗或联合局部化疗治疗晚期胆管癌患者的临床疗效郑志刚;黄利勇【期刊名称】《医疗装备》【年(卷),期】2018(031)006【摘要】目的探讨以吉西他滨为主的全身化疗或联合局部化疗治疗晚期胆管癌患者的临床疗效.方法选取2017年1月至2018年1月给予化疗治疗的96例晚期胆管癌患者,根据化疗途径的不同分为对照组与试验组,各48例.对照组给予单纯的全身化疗,试验组联合局部化疗(肝动脉插管化疗灌注术).观察并对比两组的疗效与预后.结果试验组有效率为97.92％,高于对照组的85.42％,差异有统计学意义(P<0.05).试验组的5个月、8个月生存率分别为97.92％、95.83％,与对照组的93.75％、87.50％比较,差异无统计学意义(P>0.05);试验组1年生存率、病死率分别为89.58％、10.42％,与对照组的72.92％、27.08％比较,差异有统计学意义(P<0.05).试验组不良反应发生率为16.67％,显著低于对照组的35.42％,差异有统计学意义(P<0.05).结论以吉西他滨为主的全身化疗联合肝动脉插管化疗灌注术治疗晚期胆管癌患者的效果显著,可以控制并缓解病情,提高1年生存率,降低不良反应发生率.【总页数】2页(P1-2)【作者】郑志刚;黄利勇【作者单位】福建医科大学附属福州市第一医院,福建福州 350009;福建医科大学附属福州市第一医院,福建福州 350009【正文语种】中文【中图分类】R735.9【相关文献】1.以健择为主的介入化疗联合全身化疗治疗30例晚期胰腺癌的疗效观察 [J], 吴庆宇;倪克樑;马晓明2.间质化疗与全身化疗治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效对比分析 [J], 戴俊峰3.纳米刀联合吉西他滨与吉西他滨同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌对比评价 [J], 黄德良;胡莹;万友华;姚中平;袁红艳4.术前区域动脉化疗联合全身化疗治疗局部晚期直肠癌的Ⅱ期临床研究 [J], 黄文鹏;巫佳明;刘桂;黄金球;李万浪5.吉西他滨区域性动脉灌注联合全身化疗治疗晚期胰腺癌 [J], 黄洁;田大广;张捷;李铁汉;魏晓平;李春满;胡明道因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展
牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激 活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核， 与多 种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细 胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤 耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来 处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿 霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推 测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激 后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活， 激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系 列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑 制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药 的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效 果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是 泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体 循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号 通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调 控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是 近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡 以及免疫调节等过程。 当细胞因子与受体结合后导 致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化 的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同 时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸 残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基 因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细 胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能 是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响 肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑 制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综 上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化 学耐药性。
ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药中的作用及机制研究
ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药中的作用及机制探究引言膀胱癌是一种世界范围内高发的恶性肿瘤，临床治疗中广泛应用的化疗药物吉西他滨已经显示出卓越的抗肿瘤表现。
然而，耐药问题依旧制约着吉西他滨的有效应用。
因此，探究吉西他滨耐药机制，寻找可用于提高吉西他滨疗效的新靶点，对于膀胱癌治疗具有重要意义。
ADAM12基本信息ADAM12（A Disintegrin and Metalloproteinase 12）是ADAM家族中的一员，通过剪切活化细胞膜上的受体蛋白，调整细胞信号转导和细胞-细胞互相作用，以及细胞与基质的互相作用。
ADAM12在多种恶性肿瘤中的异常表达与肿瘤的发生、进步和预后密切相关。
在膀胱癌中，ADAM12过表达与肿瘤的侵略、转移和预后不良相关。
ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药中的作用吉西他滨的耐药机制涉及多个因素，如细胞内药物代谢酶的上调、肿瘤组织中DNA修复相关基因的改变、细胞凋亡通路的变化等。
ADAM12作为一个分子剪切酶，在膀胱癌吉西他滨耐药中扮演着重要的角色。
探究发现，ADAM12可以通过激活Akt信号通路来增进膀胱癌细胞的增殖和侵略，并且抑止细胞凋亡。
此外，ADAM12还能够抑止药物转运蛋白P-gp的表达，增加吉西他滨在细胞内的积累，从而提高其对吉西他滨的耐药性。
ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药机制中的探究目前，关于ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药机制中的探究还不充分。
但已有探究发现，ADAM12通过调整多种信号通路参与了膀胱癌细胞的吉西他滨耐药过程。
一项探究发现，ADAM12激活Akt信号通路后，可以下调Bax和Bad等凋亡相关蛋白的表达，同时上调Bcl-2等抗凋亡蛋白的表达，缩减膀胱癌细胞的凋亡。
另外一项探究表明，ADAM12可以通过下调核转录因子TP53的表达来增加膀胱癌细胞对吉西他滨的耐药性。
这些探究结果揭示了ADAM12在膀胱癌吉西他滨耐药机制中的重要作用。
结论和展望ADAM12作为一个重要的调整因子，在膀胱癌中表现出多种生物学功能，并在吉西他滨耐药中发挥着重要的作用。