关于原料药供应商审计的GMP要求
关于原料药供应商审计的ＧＭＰ要求
1.1 提供质量保证体系图
1.2 质量管理部门是否独立于其他的部门？
1.3 质量管理部门是否配备足够的人员负责相应的工作？
1.4关键人员的情况以及负责产品放行人员姓名，如有变更是否及时告知？
1.5 技术人员和质量管理人员比例
1.6 接触产品人员是否具有健康档案？
1.7 是否制订企业年度培训计划，是否落实培训计划？
2.1 生产环境
2.1.1 厂房所处的环境是否易造成对物料或产品的污染？
2.1.2 厂区是否整洁？
2.1.3 厂房布局是否合理？是否能防止交叉污染？
2.1.4 厂房的洁净级别是否符合制剂生产要求？
2.2 是否采取必要的防虫鼠措施？
2.3 提供关键生产设备及检验仪器一览表。
2.4 是否为专用车间，如不是，列出其它产品名录？
2.5 企业的生产能力是否满足供货需求？
2.6 是否对厂房设施、设备按规定进行维护保养？
2.7 是否进行了空调净化系统、工艺用水系统及关键设备的相关验证？4. 生产管理
4.1 提供生产工艺流程图
4.2 批的划分原则，批号的管理是否有可追溯性？
4.3 批的划分是否符合规定？批量为___________
4.4混批的控制是否符合要求？
4.5生产量和供货量是否匹配
4.6是否建立书面的清场、清洁及消毒SOP，执行是否有记录？
4.7是否有相应的SOP控制不合格品？抽查落实情况
4.8溶剂或母液的回收是否建立了相应的质量标准？
5.1 查看质量标准和检验方法，提供成品质量标准作为审计报告附件。
5.2 成品是否按质量标准实施全项检验？
5.3 检验能力考评，抽查检验报告及原始记录
5.4 是否保存用户反馈、投诉记录及处理情况？
5.5 是否建立OOS控制的SOP？抽查落实情况。
5.6 是否有委托检验，如有，是否得到有效控制？
5.7 是否对杂质（有机杂质、无机杂质和残留溶剂等）进行了有效控制？
5.8 是否建立退货产品处理的SOP，并严格执行？
5.9 是否建立不合格产品处理的SOP，并严格执行？
5.10 成品放行是否得到有效控制？
5.11 是否定期自检？自检的频率为_______
5.12 留样及稳定性实验是否符合规定？
5.13 外包材生产企业的审计是否有印刷模版的控制及清场的管理？
5.14 内包材企业的检验能力是否与其质量标准相匹配？。
GMP 15供应商审计管理规定5
宁波市XX制药有限公司质量管理部管理文件1.目的：确保物料质量，建立优质、稳定的物料供应商网络。
2.范围：适用于原料、主要辅料及包装材料供应商的确立。
3.责任：质保部QA、供应部门4.内容：4.1 审计规定4.1.1 生产用药品原料、主要辅料和主要包装材料（内外包装材料、标签、说明书）以及对药品质量有影响的物料，提供上述物料的供应商必须进行审计。
4.1.2对于筛选的供应商，供应部门应优先选取国家局网站上公布的有批准文号的品种，质保部QA按GMP要求进行质量审核，审计时请财务部门参加进行价格审计。
供应商确定后一般不得随意变更，尤其提供用于注射剂生产的原辅料的供应商；需变更供应商时，供应部门须填写变更审批表，交质保部审核批准；若原料药供应商变更还须按照法规要求进行注册审报，同时进行三批的工艺验证，符合规定后方可确认其为合格的供应商。
4.1.3 未经质保部QA质量审核或质量审核未通过的供应商，不应建立物料供应关系，不得向该供应商采购，其所提供的物料，质保部有权拒绝抽样检验，不得用于生产。
因生产急需而原确立的供应商因故供应不上的物料，需要到新供应商采购时，需经质保部同意，并由新供应商11-1提供样品分析，必要时，进行小试生产，合格后方可采购。
4.1.4 不直接从生产厂家购入辅料，应对生产厂家和供应商家分别进行审计，因故更改供应商，或新增物料的采购，需要重新进行审计；正常情况下每年审查一次，如遇特殊情况及时重新审查。
4.1.5物料第一次进货，应在到货检验合格后，建立物料档案。
4.2 一般物料的审核办法4.2.1 供应商填写调查表同时提供营业执照和药品生产许可证及相关资料（见附件）。
4.2.2 对于年使用量在500公斤以上，或年发生金额在10万元人民币以上，或同一家供应商采购品种在3个以上，或风险大的物料，应到现场对供应商进行评估，了解其设备、设施、生产组织、质量管理等情况，并做好详细的现场评估报告。
其他物料视情况决定是否到现场审计。
化学原料药供应商审计内容
化学原料药供应商审计内容一、供应商审计概念：审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立的标准以及其遵守规范的程度的活动。
一、供应商审计内容1、资质的符合性●药用物料-原料药：药品生产许可证/药品经营许可证，产品注册证/经营范围，GMP证书/GSP证书，原料药生产批件-中国药典辅料：生产许可证，生产批件●药包材-已有国家标准的：《药包材注册证》-未有国家标准的：国家食品包装标准●进口药品-质量评估的符合性-物料质量的符合性质量评估的符合性2、供应商系统评估-厂房、设施、设备的条件-质量保证体系（文件/质量标准/检验仪器）-人员及培训-产品质量-供货能力-企业信誉-协作态度3、物料质量与标准的符合性•供应商供货标准与验收要求标准•实物与标准的符合性-小样检验-试机-工艺试验-批量检验-批量工艺验证三、供应商动态管理（一）物料部、QA建立与供应商的信息联系1、在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息反馈，便于协同查处理和制定防范措施。
2、在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证照发生变更时，能及时获得信息，达到更新供应资料或采取其它相应措施。
3、供应商供货产品年度质量回顾：由QA在每年的1月份对供应商上一年的供货质量进行统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、检验合格率、质量差错情况、售后服务等。
4、召开年度供应商交流会：质量评估，培训等。
（二）供应商的变更管理1、供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；2、供应商停止所供应物料的生产或停止供货；3、经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其佗要求；4、所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；5、供应商的变更程序：供应商的变更程序执行（变更处理程序），由要求变更的部门提出。
四、基本内容介绍A、检查的文件• 1. 药品主文件•主文件：设施•主文件：产品•审核信函•修正案• 2. 工艺流程图• 3. 开发报告／验证报告B、审查的数据和过程• 4. 组织和人员• 5. 设施• 6. 批记录审核•7. 设备校准／确认•8. 工艺改变控制•9. 稳定性数据•10. 辅助系统C、失败的调查•11. 投诉•12. 返工批•13. 拒绝批•14. 退货／收回二、具体内容1. 药品主文件–申报日期–是否有对主文件答复的函件?答复日期：说明：–是否有针对答复函件的修正案?日期：说明：–是否有对主文件的补充／更新文件?日期：说明：–是否有关于在药品主文件，规格，接受标准或生产工艺方式改变后通知公司的程序? 核对前两年的年度审计报告．生产工艺是否有显著改变?2. 工艺流程图–是否有详细的工艺流程图：•图纸标明：–操作单元?–所用的设备?–加料步骤?–工艺的关键步骤?–关键参数?–监控点?•图纸是否经QA部门批准?•图纸是否能正确反映生产工艺?3. 开发报告/验证报告–是否能提供认可的原料药生产工艺开发报告?–是否能提供认可的原料药生产工艺验证方案?–是否能提供生产工艺验证报告：•是否包括下列数据：–中间品-来源及规格标准；–工艺步骤和限度；–返工，母液。
原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践-精品文档
• • • • • FDA的国外检查 FDA对原料药检查的依据 FDA检查方式 FDA的系统检查法 FDA检查重点及检查实践
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FDA的国外检查
1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。 1961年国外检查达13 次，以后继续增加。 1971年成倍增加， 达到80 次。 此后，在整个70 年代里不断增加。到了80年代 及至90年代初，达到了每年检查160次之多。 1993年FDA计划要进行340次检查 2000年进行了48次检查，批准了28项。在不批准 的项目中有14个是问题很大的。发出了11封警告 信（2019年发出了9封）。 从1981年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。 截至2019年10月,我国原料药获得美国FDA的DMF II文件登记号为213项,涉及产品150余种,文件持 有者达100余家.
OOS调查 4% 设备确认 4% 工艺验证 4% 质量系统 5% 原料控制 5% 生产工艺 稳定性研究 7% 6% 实验室记录 7% 其它 19% 实验室控制 14% 各种SOPs不 足 9% 生产批记录 9% 设备清洗 7%
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2019年API生产商CGMP检查存在的缺陷
工艺验证 4% 分析方法 4% 水系统 4% 环境控制 4% 设备确认 6% 其它 20% 实验室控制 13% OOS调查 10% 实验室记录 8% 各种SOPs不 足 生产工艺控制 8% 设备清洗 生产记录 7% 6% 6%
2
FDA对国外API检查
天然原料药 NEC 7% 发酵非无菌 化学合成 6% 无菌 2% 生物技术 原料药 1% 化学合成非无 菌 81% 天然原料药NEC 生物技术原料药 发酵非无菌 其它 其它 3%
化学合成 无菌 化学合成非无菌
新版GMP对采购方面、供应商方面有那些新的要求？
新版GMP对采购方面、供应商方面有那些新的要求？实际上新版GMP在采购,供应商审核方面是加大的力度的,单独的条款含在第六章,物料与产品中.你也应借鉴其它章节的内容,全面了解.但相关于原辅料等等的条款要求也增加了,间接对采购和供应商也增加了控制.给你列举一些,仅供参考!药品生产的过程:通过生产起始物料的输入--按照规定的生产工艺进行加工__输出符合法定质标准的药品。
●企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。
●企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚,卡物相符,以保证物料的输入到输出的整个过程,应严格防止差错,混淆,污染的发生.这一条你在规范购入上就要有好多文件,如何规范,什么食用级的,润滑油的级别等等,药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。
药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。
进口原辅料应当符合国家相关的进口管理定。
●完善条款●根据98版规范第三十八条和第三十九条有关物料管理文件化管理和物料管理总原则相关条款合并修订为一个条款。
●强调原辅料、内包装材料质量标准法规符合性。
进口药材管理办法等这一条你在采购进口原料进就和以前不同了.要明文规定出来根据目前部分物料的质量标准的现状，在修订时，考虑GMP与药品相关法规的关联性.将原“物料应符合药品标准，包装材料标准，生物制品规程或它有关标准”变更为“应符合相应的质量标准”。
注：相应的质量标准即包括国家标准，省级标准，企业标准；药品标准，药包材标准，食品标准）。
国产或进口与药品直接接触的包装材料应符合国家进口与药品直接接触的包装材料相关的管理规定。
这一条做为采购部就要配合质量管理部把质量标准做的更准确,向供应商索取全的行业标准等物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。
●完善条款●根据98版规范第四十一条有关供应尚管理的条款，根据对供应商管理控制要求，修订时在原条款的基础上，明确质量管理部是确定供应商的主要责任部门，同时增加对进行供应商质量审计或评估的要求。
gmp审计追踪的要求
gmp审计追踪的要求
GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是保障药品和食品生产质量的一种国际标准。
GMP审计追踪是指对GMP实施情况进行监督和评估，并记录和跟踪发现的问题及其解决情况的过程。
下面是GMP审计追踪的要求：
1. 审计计划：制定详细的审计计划，包括审计范围、审计时间和地点，确保审计工作能够全面覆盖GMP要求涉及的各个方面。
2. 审计目标：明确审计的目标和目的，例如检查制造过程中是否存在潜在的风险，评估公司对GMP要求的理解和实施情况等。
3. 审计人员：选择合适的审计人员，确保他们具备足够的专业知识和经验来执行审计任务。
同时，审计人员应独立、客观、公正地履行职责。
4. 信息收集：通过文件审阅、访谈员工、现场检查等方式，收集与GMP要求相关的信息，包括记录，文件，程序和工艺等。
5. 问题识别：根据收集的信息，识别潜在的问题和违规情况。
每个问题应该具备明确的描述，以便后续的跟踪和解决。
6. 问题解决：针对发现的问题，制定并实施相应的纠正和改进措施。
确保问题得到及时解决，并记录所有纠正措施的执行情况。
7. 跟踪与追踪：对已解决的问题进行跟踪，确保纠正措施的有效性和持续性。
记录问题的解决情况，包括实施日期、责任人和结果等。
8. 审计报告：编制详尽的审计报告，汇总审计过程中的发现和解决情况，提出改进建议，并指导管理层改进GMP实施和监督的过程。
总之，GMP审计追踪要求对药品和食品生产企业的GMP实施情况进行全面的评估和监督，通过及时发现问题并采取纠正措施，确保产品质量和安全性符合国际标准。
某省原料药GMP检查要点(
2.
3.关键人员变更是否进行备案？
4.
5.有无年度培训计划？抽查1-2位人员的培训档案和相应的培训材料等。特殊岗位：如取样岗位、QC岗位等有无资格认定文件和实际操作能力证明材料。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
第一百零四条（正文）物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量经管部门批准后方可采购。
第一百零八条（正文）物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
第十二条（附录2：原料药）进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
2）
厂
房
与
设
施
第三条（附录2：原料药）非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条（附录2：原料药）质量规范中有热原或细菌内毒素等检验工程的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条（附录2：原料药）质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
16.
17.仓库及中间站的温湿度规定需与物料储存条件相匹配；车间现场物料定值经管情况，是否每个包装袋都有合格标识？储罐和物料经管是否都有标识？
18.
gmp物料供应商质量体系评估程序-(1)精选全文完整版
可编辑修改精选全文完整版供应商审计、评估、批准、撤销、变更管理规程一、目的：保证原料、辅料和包装材料质量符合注册工艺要求和法定标准，确保产品质量稳定、安全、有效。
二、范围：原料、辅料和包装材料供应商的审计、评估和变更。
三、依据：GMP2010版四、责任：质量管理部、生产管理部、供应部、仓库五、内容：1、物料的分级及供应商分类：1.1主要物料/关键物料：制剂使用的原料药、辅料、半成品、与产品直接接触的包装材料（铝箔、铝管、PVC、药瓶等）、印字的不直接接触产品的包装材料（标签、小盒、说明书、印字纸箱等）。
1.2一般物料/非关键物料：非印字的不直接产品的包装材料（打包膜、胶带）和生产区的消耗品（如鞋套、洁净服、头套、洗手液、消毒液）1.3供应商包括物料的生产商和物料代理商。
根据批准情况分为潜在的供应商、合格供应商和不合格供应商，合格供应商可进一步分为合格供应商及优秀供应商。
2、评估部门的职责及选择原则2.1质量管理部门应当对关键物料物料的供应商进行质量审计、评估，会同生产部门、采购部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。
主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。
2.2质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，成立以质量管理负责人为组长的审计小组，组员由质量、生产、采购部门人员组成，负责对物料供应商质量评估和现场质量审计，向物料部门分发经批准的合格供应商名单。
审计小组人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。
2.3供应商的选择原则：生产和质量管理体系稳定，具备合法资质，产品质量稳定，供货能力较强，药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。
药物原料合成中的GMP要求(一)
步骤 01
关键参数 反应开始后,温度控制 在35~45℃
对生产操作可能产生的影响 过高温度将导致副反应的发生及杂质的增 加. 过低温度:延长反应时间或反应不完全
关键操作参数的设定应当有实验数据支持 参数水平 高 中 低 数值 45~55C 35~45C 25~35C 收率 95% 92% 80% 杂质情况 杂质A：2.5% 总杂：4.3% 杂质A：0.5% 总杂：1.2% 杂质A：0.2% 总杂：0.8%
（5）供应商关于变更通知的申明。 ——当工艺、其关键原料等发生变更时应当及时通知使用方。
药物原料合成中的GMP要求
起始物料的关键物料属性（critical material attributes ，CMA）
关键物质属性是对物料质量有重大影响或对其合成使用有重大影响的属性。
药物原料合成中的GMP要求
何为过程控制/检测,及如何进行?
步骤 01 02 其他 过程检测/控 制 未反应起始 物料量 pH 可接受范围 NMT 0.5% 6-7 检测操作 HPLC 数显读取 实测结果 0.25-0.46% 6.5
1. 应当明确各步反应的控制项目与可接受范围，对于关键步骤，应当为重点指标 设定准确度较高的方法，并进行必要的方法验证。 2. 过程检测、控制项及可接受范围应当有实验数据支持
关键操作参数的设定应当有实验数据支持 对于关键步骤中的关键参数，建议设定几个参数水平进行试验，通过比较结果设臵 适宜的参数范转。 对于多参数的关键步骤，可通过正交实验法优化实验方案，结果的可靠性需通 过工艺验证证明。
药物原料合成中的GMP要求
关键工艺参数的确定（示例）
药物原料合成中的GMP要求
识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响
GMP2010 附录2——原料药
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应专用。
第十条设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章验证第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
GMP基础要求
GMP基础要求用于培训1.1人员1.1.1.1培训对中间体和原料药产品生产的监控，需要一定合适数量的经过相应培训的员工参与。
所有与GMP产品生产和控制相关的人员都要进行定期GMP培训，部门管理人员有责任组织培训并记录。
转岗和新员工在没有得到充分的GMP培训之前不能独立执行GMP相关工作。
必须对与生产、仓储、销售或者工艺控制有关的所有级别的员工进行适当的GMP规定、指南和SOP文件培训。
通过合适的方法评估培训是否合格（如测试），如果不合格，必须采取适当的方法重新进行培训。
1.1.1.2一般行为规定2.1.1.2.1 GMP要求任何工作保证可追溯性，外部审计人员必须了解某个岗位的人员做了什么工作，以及为什么通过这样的方法来完成该工作。
基于这样的需要符合以下要求：3.1)不使用一次性记录，所有记录都要建立文件程序，并作为原始数据保存一定的时间；4.2)记录时不允许使用铅笔、橡皮、涂改液等，要用不能被涂改和不会褪色的工具，最好使用黑色或蓝色墨水笔填写文件；5.3)执行某项操作后操作者必须按照正确的顺序立即记录，每一个操作都应当在下一个操作开始前做好记录。
6.4)英文格式日期用三个字母表示月份（如Jan、Feb、Mar），可以避免混淆；7.5)中文格式日期年份使用四位数字，月份和日期使用两位数字，如01月01日，可以避免被修改；8.6)中文格式时间小时和分均应使用两位数字，如01:05或01点05分；9.7)修改或者删除某一处，仅需把它划掉，注意需要保持原记录能清晰可见，在修改处的旁边签名/日期。
如果不是明显的错误，为了便于多年后能让查阅的人容易理解，则需要用简短的语句标明修改的原因，特别是标明增加某个内容的原因。
10.8)一个完整的文件不应遗漏需要填写的空格，如果该步骤是可选性的（因为不需要全部执行），则应当添加选择框来选择某个步骤是否进行，还应当在该处签上决定者的姓名及日期。
这样，填写记录的人员才能表明他们并不是遗漏了某个步骤，而是故意不选择该步骤的。