甾类化合物和萜类化合物
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萜类和甾体化合物
胆汁酸还具有降低胆固醇 、抑制细菌和抗炎等作用 。
ABCD
初级游离胆汁酸包括胆酸 和鹅脱氧胆酸，次级游离 胆汁酸包括石胆酸和熊脱 氧胆酸。
人体肝脏是合成胆汁酸的 主要器官，胆汁酸随胆汁 排入肠道后大部分被重吸 收。
植物甾醇类化合物
01
植物甾醇是植物细胞膜的重要成分，具有抗氧化、抗炎和抗癌等作用 。
02
常见的植物甾醇包括谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇等。
03
植物甾醇可以降低血液中的低密度脂蛋白和胆固醇水平，对心血管健 康有益。
04
食物中植物甾醇的含量与植物的种类和加工方式有关，坚果、种子、 豆类和植物油等是植物甾醇的主要来源。
昆虫激素类化合物
昆虫激素是由昆虫分泌的调节其生长发育和生殖的化合 物。
昆虫激素的结构和功能与动物激素类似，但作用机制有 所不同。
萜类和甾体化合物
目录
• 萜类化合物概述 • 常见萜类化合物 • 甾体化合物概述 • 常见甾体化合物 • 萜类和甾体化合物的应用
01
CATALOGUE
萜类化合物概述
定义与分类
定义
萜类化合物是由异戊二烯单元构成的 天然有机化合物，通常具有多个碳-碳 双键。
分类
根据结构特征，萜类化合物可以分为 单萜、倍半萜、二萜、三萜和四萜等 。
提高抗逆性
某些萜类化合物可以提高植物的抗逆性，如抗旱、抗寒、抗盐碱等 ，有助于植物在恶劣环境中的生存和生长。
生物农药
杀虫剂
一些萜类化合物具有杀虫活性，可作为生物农药用于防治农业害 虫。
杀菌剂
甾体化合物中的一些抗菌素可用于防治植物病害，如抗菌素头孢 菌素对多种细菌和真菌具有抑制作用。
除草剂
某些萜类化合物可以抑制杂草的生长，起到除草的作用。
(完整版)第十七章萜类和甾体化合物
第十七章 萜类和甾体化合物萜类化合物（Terpenoids ）和甾体化合物（Steroids ）广泛存在于自然界中，有的能直接用来治疗疾病，有的是合成药物的原料，因此它们与药物的关系非常密切。
第一节 萜类化合物萜类化合物多是从植物提取得到的香精油（挥发油）的主要成分。
如：柠檬油、松节油、薄荷油等。
它们多是不溶于水，易挥发，具有香味的油状物质，有一定的生理及药理活性，如祛痰、止咳、驱风、发汗和镇痛等作用。
广泛用于香料和医药等。
一、结构与分类（一）结构及异戊二烯规律萜类化合物是由异戊二烯（Isoprene ）作为基本骨架单元，可以看成是由两个或两个以上异戊二烯单位以头尾相连或互相聚合而成，这种结构特征称为“异戊二烯规律”。
因此，萜类化合物是异戊二烯的低聚合物以及它们的氢化物和含氧衍生物的总称。
C CH 2CHCH 3CH 21234头尾头尾头尾头尾头尾头尾异戊二烯 月桂烯 柠檬烯月桂烯是两分子异戊二烯头尾相连；而柠檬烯是两分子异戊二烯之间的1,2和1,4加成。
(一分子异戊二烯用3,4位双键与另一分子异戊二烯进行1,4加成)。
所以，异戊二烯规律在萜类成分的结构测定中具有很大应用价值。
（二）分类萜类化合物根据分子中所含异戊二烯骨架的多少可分为单萜、倍半萜、二萜等。
见表19-1。
表19-1 萜类化合物的分类异戊二烯单元数碳原子数类别2 10 单萜类3 15 倍半萜4 20 二萜类6 30 三萜类8 40 四萜类＞8 ＞40 多萜类二、单萜类化合物单萜类化合物是有两个异戊二烯单元构成。
根据两个异戊二烯单元的连接方式不同，单萜有可以分成为链状单萜、单环单萜和双环单萜。
（一）链状单萜化合物链状单萜类化合物具有如下的碳架结构：这是两个异戊二烯头尾相连而成。
很多链状单萜都是香精的主要成分，例如：月桂油中的月桂烯、玫瑰油中的香叶醇、橙花油中的橙花醇、柠檬油中的柠檬醛（α-柠檬醛和β-柠檬醛）、玫瑰油及香茅油中的香茅醇等。
萜类和甾族化合物
学习要求
1.理解萜的涵义；掌握异戊二烯规律和萜的分类。 2.熟悉各类萜的典型化合物的特性及重要用途。 3.熟悉各类萜的典型化合物的特性及重要用途。
Jiaying University
萜类化enes）的早期涵义：
具有C10H16组成成分的烃类，因其分子中含 有烯烃双键，称为萜烯。
H3C H3C H3C H HO 7 脱氢胆甾醇 H HO 维生素 D3 CH 3 CH 3 日光 H H3C H3C CH 3 CH 3
维生素 D 3 是小肠中吸收 Ca 2+ 离子过程中的关键化 合物。体内维生素 D 3 的浓度太低，会引起 Ca 2+ 离子缺 乏，不足以维持骨骼的正常生成而产生软骨病。
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萜类和甾类化合物
萜类和甾族化合物是广泛存在于植物、昆虫 及微生物等生物体中的一大类有机化合物。在生 物体内有着重要的生理作用。萜类和甾族化合物 虽是两类不同的化合物，但有着生源合成方面的 密切关系，因而放在一起进行讨论。 萜类化合物 甾类化合物
Jiaying University
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（3）麦角甾醇
H3C H3C H3C H HO 麦角甾醇 H HO 维生素 D2 CH 3 CH 3 CH 3 紫外光 H H3C H3C CH 3 CH 3 CH 3
维生素D2 同维生素D 3一样，也能抗软骨病， 因此，可以将麦角甾醇用紫外光照射后加入牛奶和 其他食品中，以保证儿童能得到足够的维生素D。
习惯常用用俗名如薄荷醇、山道年等。
* * *
OH
O O O 山道年
薄荷醇
Jiaying University
四、几种重要的萜类化合物 1. 柠檬醛
有机化学：萜类和甾族化合物
醇，俗称薄荷醇或薄荷脑。
CH3
7
CH
CH2 CH2
1
6
2
CH2 CH2 CH
CH
54 3
8
9
10
OH
CH3 CH3
• 3-萜醇分子中有3个不同的手性碳原子，故有4对 对映异构体，分别是〔 〕薄荷醇、〔 〕异薄 荷醇、〔 〕新薄荷醇和〔 〕新异薄荷醇。即 以下的四个非对映异构体和各自的对映异构体。
练习题17.1 香叶烯〔C10H16〕，一个由月
桂的油中别离而得的萜烯，汲取3摩尔氢分
子而成为C10H22，臭氧分解时产生以下化
合物CH3：CCH3 H C H HC CH2CH2C C H
O
O
O
OO
依据异戊二烯规则，香叶烯可能的结构是什 么？
•
类别 单萜类 倍半萜类 二萜类 三萜类 四萜类 多萜类
H+
重排
•
Cl
Cl
• α-蒎烯
〔张力较大〕
小〕 氯化莰
〔张力较
• 从上式可看出，虽然首先生成3o 碳正离子，但 由于分子内四元环的张力较大，因而仍重排成2o 碳正离子，使其转变成具有张力较小的五元环。 因此，减少环的张力是上述重排发生的主要原因。
• 生成的氯化莰经碱处理后，可排除氯化氢，发生 另一次重排，形成莰烯〔以构象式表示反响过 程〕：
• 3．双环单萜 在萜烷结构中，C8假设分别与C1、C2或C3相连时， 则可形成桥环化合物，它们是莰烷、蒎烷或蒈烷；假设C4与C6 连成桥键则形成zaozi007烷，它们的根本碳骨架及编号如下：
C8~C1相连
7
1
6
2
54 3
8
10
第17章 萜类和甾体化合物
甾烷 雌甾烷
R 13 17 10
-CH3 -CH3
-H
雄甾烷
-CH3 -CH3
-CH2CH3 孕甾烷
H
（三）甾族化合物的构型和构象
甾族分正系和别系两类构型：
正系指A/B环以顺式稠和 B/C和C/D均为反式稠和
别系指A/B环以反式稠和
5-H为β-者为正系 5-H为α-者为别系
R
R
正
CH D
系 A BH H
10
1
C8~C1相连
27 38
6
9
5
4
10
C8~C2相连
2
361
89
4
7
5
10
3
C8~C3相连
4 92 5 87 1
6
10
4
C4~C6相连 5
3
6
2
1
879
10
1
67
89
2
莰烷
5
3
4
10
2
1
3
8 96
7
4 5
蒎烷
10
3
4
2 蒈烷
5
1
6 87
9
荢烷
α-蒎烯
β-蒎烯
由樟科植物樟树中得到，并经升华精制成的一种结晶形 α-莰酮。樟脑分子中有两个手性碳原子，理论上应有四 个异构体，但实际只存在两个： （+）及(-)樟脑。因为碳桥只能在环的一侧，即环需要 的船式构象，必然限制了桥头两个手性碳所连基团的构 型，使其C-1所连的甲基与C-4相连的只能位于顺式构型。
维生素A
2）
胡萝卜素
指出组成下列萜类物质的异戊二烯单元数目、 各属哪一种萜类？画出连接的部位。
有机化学第十八章-萜类和甾族化合物
O NaBH4
H
OH
龙脑 (m.p.206～208℃)
OH
+
H
异龙脑 (m.p.214～217℃)
(一)倍半萜类
• 倍半萜类是含有三个异戊二烯单位的萜类化合物，具有链状、单环或双 环结构。例如:
• 法尼醇又称金合欢醇，存在于香茅草、茉莉、橙花、玫瑰等多种芳香 植物的挥发油中，是一种珍贵的香料。
• 杜鹃酮又称大牛儿酮，存在于满山红 (兴安杜鹃)的挥发油中，有平喘、 镇咳与化痰的作用。
实例
蒎烯 姜烯 樟脑烯 鲨烯 胡萝卜素
（一）单萜类化合物
• 单萜是较为重要的萜类，由两个异戊二烯单元组成，根据分子中两 个异戊二烯单位相互连接方式的不同，单萜类化合物又可分为链状 单萜、单环单萜与双环单萜。
• 1. 链状单萜类化合物 • 链状单萜类化合物，其分子基本碳架如下:
C CC CCC CC 或
思 考：
1. 用系统命名方法命名上述化合物？ 2. 莰烷为什么以船式构象存在？
2. 蒎烯 (又称松香精、松油二环烯) 蒎烯根据烯键位置不同，有α-蒎烯与β-蒎烯两种异构体。
C H3C H3
C H2C H2
α-蒎烯
β-蒎烯
❖ 二者均存在于松节油中，但以α-蒎烯为主（占松节油的60%），蒎烯是工业 上用来合成樟脑的原料。它们在O℃以下可与HCl发生亲电加成反应，生成氯化 氢化蒎烯，在较高温度下的产物则是因为在反应过程中形成的碳正离子发生分 子重排，即由蒎碳正离子重排为莰正碳离子，使原来环张力较大的蒎烯四碳环 转变为张力较小的五碳莰环，最后产物与Cl-形成氯化莰。
(三) 双环单萜类化合物
• 双环单萜指分子结构中含有两个碳环的单萜。
1. 基本碳架与命名
萜类化合物、甾体化合物和生物碱
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
第二十章
萜类化合物、甾体化合物和生物碱 Ⅰ萜类化合物
1. 结构与异戊二烯规则 结构上特点： 由两个或两个以上的异戊二烯单位，主要以头 尾相连组成。 异戊二烯规则。
CH3 CH2=C CH=CH2 异戊二烯
2. 萜类化合物的分类
第九章 第十章 第十一章
C (头)C C C C(尾) 异戊二烯单位
第七章
第八章
试写出甾体化合物碳架的构型式，并对碳架编号。
H3C H3C
2 1 3 4 10 5 6 11 9 12 13
R
17 16
H
8 7
14
15
H
H
第九章
第十章
第十一章
第十二章
第十三章
第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
1. 生物碱
Ⅲ 生物碱
存在于植物体内, 具有强烈生理效能的含氮的碱性有机物。
O CH3 O N N CH3 N N CH3
咖啡碱
第九章 第十章 第十一章 第十二章 第十三章 第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
3. 生物碱的鉴定、提取与结构测定 1） 生物碱试剂 能与生物碱生成不溶性沉淀或颜色反应的试剂。 例：丹宁、苦味酸、磷钼酸、碘化汞钾... 2） 生物碱提取
第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
2）肾上腺皮质激素
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
第二十章
萜类化合物、甾体化合物和生物碱 Ⅰ萜类化合物
1. 结构与异戊二烯规则 结构上特点： 由两个或两个以上的异戊二烯单位，主要以头 尾相连组成。 异戊二烯规则。
CH3 CH2=C CH=CH2 异戊二烯
2. 萜类化合物的分类
第九章 第十章 第十一章
C (头)C C C C(尾) 异戊二烯单位
第七章
第八章
试写出甾体化合物碳架的构型式，并对碳架编号。
H3C H3C
2 1 3 4 10 5 6 11 9 12 13
R
17 16
H
8 7
14
15
H
H
第九章
第十章
第十一章
第十二章
第十三章
第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
1. 生物碱
Ⅲ 生物碱
存在于植物体内, 具有强烈生理效能的含氮的碱性有机物。
O CH3 O N N CH3 N N CH3
咖啡碱
第九章 第十章 第十一章 第十二章 第十三章 第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
3. 生物碱的鉴定、提取与结构测定 1） 生物碱试剂 能与生物碱生成不溶性沉淀或颜色反应的试剂。 例：丹宁、苦味酸、磷钼酸、碘化汞钾... 2） 生物碱提取
第十四章
第一章
第二章
第三章
第四章
第五章
第六章
第七章
第八章
2）肾上腺皮质激素
第十六章 脂类、甾类和萜类化合物
上海交通大学化学化工学院
16.2 磷脂
磷脂酰丝氨酸
上海交通大学化学化工学院
1. 磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline，PC）俗称：卵磷脂
主要存在于脑组织、大豆中，尤以禽卵蛋黄中含量最为丰富。 彻底水解产物为甘油、脂肪酸、磷酸和胆碱。卵磷脂在人体内转变为胆碱后， 可促进脂肪代谢，防止脂肪在肝脏内积聚。
薄荷醇（薄荷油中）
香叶醇（天竺葵油中）
姜烯（生姜油中）
芹子烯（芹菜油中）
上海交通大学化学化工学院
由多个异戊二烯结构单元构成：
一般为5,10,15，20，25,30,40个碳原子骨架。
SJTU
第十六章 脂类、甾类和 萜类化合物
上海交通大学化学化工学院
脂质：生物体内不溶于水而溶于乙醚、苯、四氯化碳 等有机溶剂的化合物。 油脂：高级脂肪酸的甘油酯。
磷脂：指含磷的类酯化合物，是生物膜的主要成分， 脂类 广泛存在于动物的脑、肝、蛋黄，植物种子 以及微生物体中。 （可水解） 蜡：要指高级脂肪酸与高级一元醇所形成的酯。
上海交通大学化学化工学院
H3C H3C CH3 H CH3
CH3
H3C H3C CH3 CH2
CH3
紫外线
HO HO
7-脱氢胆固醇
维生素D3（胆钙化甾醇）
7-脱氢胆固醇存在于动物皮下，是由胆固醇在肠粘膜细胞内经酶 催化氧化而得来。
上海交通大学化学化工学院
上海交通大学化学化工学院
3. 酸败
不饱和脂肪酸：
H H CH2...... O O H O
...... H2C
CH2......
...... H2C
...... H2C
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可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛
尔、茶碱、苯妥英钠等
57
雷尼替丁
第二个上市
Ranitidine
H2受体拮抗剂
N O S N H
NO2
N H
58
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [
[ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基1,1-乙烯二胺 盐酸盐
H N N N H NH2 NH2
KK
四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
N
H N S
H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲
–拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 –口服无效
29
动态构效分析方法
N N H
H N S N
H N
N
49
碱性
pKa1 (HB+) 6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H
H N S N
H N
N
50
水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H H N S
胍
H N
NH
双环单萜
莰烷
蒎烷
蒈烷
守烷
莰烷：1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷
樟脑
α-莰酮。樟脑分子中有两个 手性碳原子，理论上应有四 个异构体，但实际只存在两 个：（+）及(-)樟脑。樟树中 获得的樟脑是右旋体。
(－)樟脑
(+)樟脑
龙脑与异龙脑
龙脑（borneol）又称为樟醇（camphol），俗称冰 片，可视为樟脑的还原产物，也是合成樟脑的中 间产物。其有两个对映体，右旋体主要得自龙脑 香树挥发油；左旋体得自艾纳香的叶子。野菊花 挥发油以龙脑和樟脑为主要成份。
63
H N
作用
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后
溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高 速效和长效
N O S N H N H
64
NO2
雷尼替丁的副作用
较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小
N O S N H N H
41
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗
方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
42
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元
的药物
43
1988年的诺贝尔生理医学奖
44
诺贝尔奖摘录
However,the research work carried out by
正系 AB顺（e,a 稠合） BC反（e,e 稠合）
专题：药物化学和有机化学
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
18
主要学习内容
西咪替丁 雷尼替丁
N
H N S N
H N
N O
N
NO2 S N H N H
N H
19
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
泰胃美
一、结构
“异戊二烯规则”(isoprene rule)
分子中含碳原子数都是5的整数倍，从结构上可看 作是由若干异戊二烯分子 (C5H8) 以头-尾 (少数为 头-头、尾-尾) 相连而成。具有 (C5H8)n 的通式
异戊二烯
柠檬烯
月桂烯
二、分类
类别 单萜 倍半萜 二萜类 三萜类 四萜类 多萜类 异戊二烯单位数 2 3 4 6 8 >8 碳原子数 10 15 20 30 40 >40
–抗胃溃疡
25
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
改变部分
N
NH2
26
假想的H2受体拮抗剂
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
激活受体
+ NH3
拮抗受体 受体结合点
27
发现微弱作用的拮抗剂
研究方向
明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H N N N H
S N H
32
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链
环的5 位接上的甲基
–使环上电子云密度增加
H N S S H N
N N H
33
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用， 强 5倍
H N
N
38
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
39
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠 –增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 –便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 –腹泻 氢氧化铝 –便泌、防碍磷的吸收
40
抗酸剂的实际作用
计算表明： –每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g –中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 – 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
59
顺反异构体
N O S N H
NO2
N H
60
雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究
开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2
H N S AH15475
H N
61
雷尼替丁的发现
活性和安全性
都达到临床试验的要求
N N H
H N S S
H N
34
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止
N N H
H N S S
H N
35
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁
用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生 怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
+
30
咪丁硫脲的构效分析
组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少
H N N N H
H N N NH2
S N H
• 两者占优势的质点各不相同
31
假设： –如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可 能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
萜类化合物 甾类化合物
camphor
第一节 萜类化合物
萜类化合物广泛分布于植物界，是
挥发油（香精油）的主要成分。挥 发油是指从植物的叶、花及果中， 经水蒸气蒸馏或用溶剂提取出来的 不溶于水的，具有挥发性和香味的 油状物质，它们具有一定的生理活 性。
中草药中许多色素、挥发油、树脂、
苦味素等大多属于萜类成份，与药物 关系密切。
36
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基
在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床
要求
N N H
H N S N
H N
N N H
H N S S
H N
N
37
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N N H
H N S N
guanidine
N
2 4
H N N
H N
S
1
N H
N
21
发现
组胺的作用 –在20世纪40年代，发现 –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
22
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应 –抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
65
NO2
其它H2受体拮抗剂
NH2 N N H2N NH2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH2 O N N S S
H N HN
N O
O
尼扎替丁 Nizatidine
66
H2受体拮抗剂的构效关系
龙脑
异龙脑
第二节 甾体
一 甾体化合物的基本结构
甾体化合物的结构特征是在其分子中都含 有一个由4个环稠合而成的环戊烷并多氢菲 （也称为甾烷）的基本结构。
二 甾体化合物的母体分类
位于环平面上方，ß-构型 位于环平面下方，ɑ-构型
甾烷： R1= H R2=H R3=H 雌甾烷： R1= H R2=CH3 R3=H 雄甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=H 孕甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=C2H5
45
传统的筛选方法
学如 家全 工部 作合 四成 年， 需 一 千 八 百 万 化 百西 亿咪 种替 ！丁 可 能 的 原 子 组 合 达 三
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛
尔、茶碱、苯妥英钠等
57
雷尼替丁
第二个上市
Ranitidine
H2受体拮抗剂
N O S N H
NO2
N H
58
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [
[ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基1,1-乙烯二胺 盐酸盐
H N N N H NH2 NH2
KK
四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
N
H N S
H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲
–拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 –口服无效
29
动态构效分析方法
N N H
H N S N
H N
N
49
碱性
pKa1 (HB+) 6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H
H N S N
H N
N
50
水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H H N S
胍
H N
NH
双环单萜
莰烷
蒎烷
蒈烷
守烷
莰烷：1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷
樟脑
α-莰酮。樟脑分子中有两个 手性碳原子，理论上应有四 个异构体，但实际只存在两 个：（+）及(-)樟脑。樟树中 获得的樟脑是右旋体。
(－)樟脑
(+)樟脑
龙脑与异龙脑
龙脑（borneol）又称为樟醇（camphol），俗称冰 片，可视为樟脑的还原产物，也是合成樟脑的中 间产物。其有两个对映体，右旋体主要得自龙脑 香树挥发油；左旋体得自艾纳香的叶子。野菊花 挥发油以龙脑和樟脑为主要成份。
63
H N
作用
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后
溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高 速效和长效
N O S N H N H
64
NO2
雷尼替丁的副作用
较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小
N O S N H N H
41
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗
方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
42
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元
的药物
43
1988年的诺贝尔生理医学奖
44
诺贝尔奖摘录
However,the research work carried out by
正系 AB顺（e,a 稠合） BC反（e,e 稠合）
专题：药物化学和有机化学
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
18
主要学习内容
西咪替丁 雷尼替丁
N
H N S N
H N
N O
N
NO2 S N H N H
N H
19
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
泰胃美
一、结构
“异戊二烯规则”(isoprene rule)
分子中含碳原子数都是5的整数倍，从结构上可看 作是由若干异戊二烯分子 (C5H8) 以头-尾 (少数为 头-头、尾-尾) 相连而成。具有 (C5H8)n 的通式
异戊二烯
柠檬烯
月桂烯
二、分类
类别 单萜 倍半萜 二萜类 三萜类 四萜类 多萜类 异戊二烯单位数 2 3 4 6 8 >8 碳原子数 10 15 20 30 40 >40
–抗胃溃疡
25
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
改变部分
N
NH2
26
假想的H2受体拮抗剂
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
激活受体
+ NH3
拮抗受体 受体结合点
27
发现微弱作用的拮抗剂
研究方向
明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H N N N H
S N H
32
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链
环的5 位接上的甲基
–使环上电子云密度增加
H N S S H N
N N H
33
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用， 强 5倍
H N
N
38
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
39
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠 –增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 –便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 –腹泻 氢氧化铝 –便泌、防碍磷的吸收
40
抗酸剂的实际作用
计算表明： –每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g –中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 – 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
59
顺反异构体
N O S N H
NO2
N H
60
雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究
开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2
H N S AH15475
H N
61
雷尼替丁的发现
活性和安全性
都达到临床试验的要求
N N H
H N S S
H N
34
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止
N N H
H N S S
H N
35
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁
用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生 怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
+
30
咪丁硫脲的构效分析
组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少
H N N N H
H N N NH2
S N H
• 两者占优势的质点各不相同
31
假设： –如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可 能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
萜类化合物 甾类化合物
camphor
第一节 萜类化合物
萜类化合物广泛分布于植物界，是
挥发油（香精油）的主要成分。挥 发油是指从植物的叶、花及果中， 经水蒸气蒸馏或用溶剂提取出来的 不溶于水的，具有挥发性和香味的 油状物质，它们具有一定的生理活 性。
中草药中许多色素、挥发油、树脂、
苦味素等大多属于萜类成份，与药物 关系密切。
36
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基
在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床
要求
N N H
H N S N
H N
N N H
H N S S
H N
N
37
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N N H
H N S N
guanidine
N
2 4
H N N
H N
S
1
N H
N
21
发现
组胺的作用 –在20世纪40年代，发现 –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
22
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应 –抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
65
NO2
其它H2受体拮抗剂
NH2 N N H2N NH2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH2 O N N S S
H N HN
N O
O
尼扎替丁 Nizatidine
66
H2受体拮抗剂的构效关系
龙脑
异龙脑
第二节 甾体
一 甾体化合物的基本结构
甾体化合物的结构特征是在其分子中都含 有一个由4个环稠合而成的环戊烷并多氢菲 （也称为甾烷）的基本结构。
二 甾体化合物的母体分类
位于环平面上方，ß-构型 位于环平面下方，ɑ-构型
甾烷： R1= H R2=H R3=H 雌甾烷： R1= H R2=CH3 R3=H 雄甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=H 孕甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=C2H5
45
传统的筛选方法
学如 家全 工部 作合 四成 年， 需 一 千 八 百 万 化 百西 亿咪 种替 ！丁 可 能 的 原 子 组 合 达 三