在线清洗(CIP)新技术及设备

是不同的[9～11]，具体可根据生产过程需要进行制定。
化学 洗涤 剂 可根 据 污垢 的性 质 和量 、水 质 、机 械 材
以啤酒过程中发酵设备CIP的清洗方案为例，其过 质、清洗方法和成本等加以选用。一般要求清洗剂具
程为：（1）用清水常温冲洗5～ 10 min，排出罐内的二氧 有如下性质[11]：（1）易溶于水；（2）对污染物的清洗效果
化碳；（2）用40～ 50 ℃ 、浓度为2%～ 4%的碱溶液清洗 好；（3）湿润能力强；（4）不易产生泡沫；（5）与 水中盐
30 min；（3）用 中 间水 常 温冲 洗 5～ 10 min；（4）用浓度 的反应尽可能的低；（6）不腐蚀设备；（7）耗水量少，费
冰生产设备，第二是干冰喷射清洗机。图1为Cold Jet公 面以达到清洗的目的，如图4所示。当其以高速喷射到
司的 干 冰生 产 设备，图 2为干 冰喷 射 清洗 机。
物体表面时，冲击动能瞬间使干冰颗粒气化，并且吸收
大量的热，在清洗表面产生剧烈的热交换，迫使附着物
骤冷收缩、脆化，而且通常附着物和基底材料具有不同
有实力较强的干冰清洗企业。我国的干冰清洗技术始
于20世纪90年代。
干冰清洗技术除在工业、化工、服务行业有广泛应
用外，还可应用于食品及医药领域。在食品及饮料行
业 中 ，干 冰 在 线 清 洗 技 术 在 清 除 粘 附 在 传 送 带 、炉 膛 、
烤盘、滚轴和运送设备上的积碳等污垢，具有无可比拟
的 优 越 性 。 Anheuser Busch. Inc.，Blue Bell Creamery，
实际的利益。
一部分液态二氧化碳瞬间气化，另一部分变成雪花状
Cold Jet公司为该领域的领先者，现在干冰清洗已 固体微粒，经过成型模具的挤压形成各种不同的块状
经被美国各行业普遍采用。欧洲、日本等发达国家应 或颗粒状干冰成品。在干冰清洗中，使用的通常是直径
用也很普遍，德国、瑞士、丹麦、英国、意大利等国家均 3 mm、长度5～ 10 mm的圆柱状干冰颗粒，如图3所示。
Zongshu◆综 述
在线清洗（CIP）新技术及设备
于 颖1 田耀华2 黄 娟1
（1.中国药科大学 药学院，江苏 南 京 210009；2.上海新 先锋药业有 限公司，上海 200137）
摘 要：从CIP清洗技术与GMP的关系入手，阐述了CIP技术的国内外进展，并介绍了先进的CIP技术、系统及装置结 构，以期为我国CIP技术的发展及CIP产品的开发和研制提供一条新的发展思路。
3 在线清洗技术在食品及医药工程上的应用
图4 干冰清洗的工作原理 由于干冰清洗后只留下清洗下来的污垢，干冰颗 粒已经气化成二氧化碳气体，没有其他的化学残留，对 环境不造成污染，而传统的洗涤剂清洗对水体和环境 会造成二次污染。在国外，干冰清洗技术得到一系列 的 安 全 认 可 ，符 合 美 国 农 业 部（USDA）、食 品 与 药 物 管 理局（FDA）、环境保护局（EPA）的安全要求。可以用于 食 品 、卫 生 行 业 ，而 且 不 会 对 从 业 人 员 造 成 化 学 侵 害 ， 它是化学清洗剂的理想替代品。 2.3 高压水射流清洗技术 水射流清洗技术在食品及制药工业过程仍是不可 替代的，因此，改进现有的水射流清洗工艺和设备具有 现实的经济意义。 改进的主攻方向包括：（1）水射流清洗喷嘴的改进。 水射流清洗主要依靠它的高速度冲击，喷嘴把泵的 （静）压 力 转 化 为 速 度 ，是 水 射 流 清 洗 工 艺 中 最 为 关 键 的元件。目前，国内外喷嘴质量的差距主要表现在喷 嘴的制造材质及加工工艺。为了改善喷嘴性能，降低 能耗，可将流体力学理论与加工工艺性相结合，提高喷 嘴 性 能 ；（2）开 发 节 水 、节 能 型 水 射 流 技 术 。 由 于 水 射 流的水耗和能耗都太大，因此开发节水、节能型水射流 技术是发展的必然趋势。 2.4 化学清洗技术 化学清洗技术即指利用化学清洗剂溶解污垢的作 用 、水 的 溶 解 及 冲 刷 作 用 、温 度 作 用 ，对 容 器 设 备 和 管
备管道等的在线清洗等。
以药 品生 产 为例 ，清 洁剂 应能 有 效溶 解 残 留 物，不
3.1 清洗方案及清洗剂的选择
腐蚀设备，且本身易被清除，人用药品注册技术要求国
3.1.1 清洗方案
际 标 准 协 调 会（ICH）在“ 残 留 溶 剂 指 南 ”中 将 溶 剂 分 为
不同的药品或食品生产过程，其需要的清洗方案 3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求[12]。
2 在线清洗技术
根据清洗方法的不同，在线清洗技术主要包括超 声波清洗、干冰清洗、化学清洗、高压水清洗等。 2.1 超声波清洗技术
超声波清洗技术[2~3]在制药工业中应用较广。其主要 原理是利用超声波传播速度随着介质的变化而产生速 度差，从而在界面上形成剪切应力，导致分子与分子之 间、分子与管壁间结合力的减弱，阻止垢晶体附着在管 壁或器壁上。超声波在流体介质中的空化作用所产生的 强大压力可以加速Ca2+、Mg2+的析出，并能够将已析出的 碳酸盐垢及颗粒杂质击碎成细小的颗粒而悬浮于介质 中。超声波在流体中空化所造就的高温高压特殊物理环 境会加速化学反应，以改变垢物的结垢条件。因此，超声 在线清洗防垢技术迅速崛起，清洗效果广受好评。 2.2 干冰清洗技术
关键词：在线清洗（CIP）；清洗技术；新技术及设备
1 GMP与CIP
在线清洗技术和设备的发展开始于20世纪50年代 乳品厂的生产过程，旨在在提高产品质量和延长产品 寿命的同时，极大地减少人工干预和清洗生产设备及 管路的时间。
国内权威专著《药品生产验证指南（2003）》中对在 线清洗（Cleaning in Place，CIP）的 解释为：系统或较大 型 的 设 备 、管 线 、系 统 ，在 原 安 装 位 置 不 作 拆 卸 及 移 动 条 件 下 的 清 洁 工 作 。 GMP 第 三 十 一 条 规 定 ：设 备 的 设 计、选型、安装应 符合生 产要求，易 于清 洗、消毒或灭 菌 ，便 于 生 产 操 作 和 维 修 、保 养 ，并 能 防 止 差 错 和 减 少 污染。可见，在线清洗是保证药品安全生产、不发生错 药及混药的一个重要环节。
国内制药装备的在线清洗技术还处于发展不全面 的水平，有些制药装备只具有一个或几个用于清洗的 喷 淋 头 的 结 构 ，有 些 零 部 件 还 需 要 拆 洗 ，这 样 的 CIP 技 术与设备与GMP要求还相差甚远[1]。因此，强化及普及 在线清洗意识，加强在线清洗技术的研究，开发质优价
廉的在线清洗设备，对在线清洗工艺及在线清洗成本 进行优化，提高在线清洗技术的自动化程度，是目前国 内制药工业及制药装备行业的一个重点。
在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同的。在 线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设 备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实验在设备 及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安 全性的程度。
目 前 ，在 线 清 洗 技 术 已 经 在 食 品 、饮 料 、制 药 和 生 物技术工艺中得到越来越广泛的应用，以确保去除工 艺残留物，减少污染菌，确保不同生产过程段与段之间 的隔离。
的膨胀系数，表层与内部的温度差将破坏两种材料间
的结合，瞬间的快速收缩能够撕开非结构性连接，同时
干冰在千分之几秒的气化过程中体积骤增800倍，这样
就在冲击点造成“微型爆炸”，有效击落附着物，气化后
干冰变为二氧化碳气体，没有残留，不产生废物。由此
图1 P750 型干冰生产设备
可见，干冰清洗具有独特的热学效应和力学效应，特别 是当被清洗物体处于在线状态具有较高的温度，或附
优点（如干式、无毒、低温杀菌等），Novo Nordisk（诺和 的洁净压缩空气作为动力气源，通过机械供料系统，将
诺德）制药的整个生产过程都采用干冰清洗技术。
干冰颗粒均匀地输送到空气喷射管道中，通过在管道
干冰清洗设备主要分为两个组成部分。第一是干 中与空气混合加速，最终以2～ 3马赫的速度，冲击工作
着物具有明显的冷脆性时效果更佳。
因 干 冰 有 消 毒 功 效 ，故 清 洗 后 的 物 体 表 面 即 成 为
“ 清 洁 表 面 ”。因 此 ，作 为 一 种 消 毒 性 清 洗 ，还 可 以 作 为
产 品 包 装 前 的 最 后 一 道 清 洗 ，其 在 食 品 及 医 药 产 品 生
产领域的应用有巨大的潜在市场，应给以重视及开
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综 述◆Zongshu
验证提供了借鉴。
酵母、有效去除蛋白质类、酒花树脂等污垢。酸性洗涤
食品行业中，牛奶生产工艺过程中的在线清洗[9] 剂则对啤酒的无机盐沉淀物、单宁、酒花树脂、蛋白质
及啤酒生产工艺[10～11]中的在线清洗皆采用化学在线清 等，具有良好的溶解和洗涤作用。杀菌剂可以杀灭细
洗技术，如带有热表面的巴氏杀菌器、发酵设备及其设 菌等微生物。
干冰清洗技术 最 [4~5] 早起源于美国，其将干冰颗粒 作为喷射介质用于清理各种顽固的油脂及混合附着 物，取得了良好的效果，是一种新型的清洗技术。20世 纪 80年代 ，随 着 干冰 生 产设 备 的日 趋小 型 化 、低 成 本 化 ，干冰 清洗 技 术不 断 地被 工业 用 户认 可，越 来越 广 泛 地应用于各个领域。
在食品、乳制品、药品、饮料及生物技术工程领域， 在线清洗主要是去除容器壁及管道上的固体残留物及 细菌。
在药品生产中，尤其大容量注射剂对无菌、热原和 不溶性微粒的特殊要求，消除活性成分的交叉污染、消 除异物、不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对注射 剂的污染，对保证产品的质量及安全性是至关重要的。
通 常 ，在 注 射 剂 生 产 中 ，工 艺 设 备 的 清 洗 手 段 [7]可 以 分 为 3 种 类 型 ：手 动 、半 自 动 及 全 自 动 。 手 动 清 洗 又 称 拆 洗 ，如 灌 装 机 灌 装 头 、软 管 等 ，必 须 拆 洗 才 能 确 保 清洗效果。不锈钢过滤器需用超声波清洗器进行清 洗，属半自动清洗。大型固定设备或系统一般宜采用 化学在线清洗，即将一定温度的清洁液和淋洗液以控 制的流速循环冲刷待清洗的系统表面，以达到清洗目 的。在线清洗适用于灌装系统、配制系统及过滤系统 等。