贝伐单抗在晚期NSCLC中研究进展
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展
64
72
80
88
96
*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次
F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010
EORTC08021 研究设计
接受一线4周期 含铂化疗的晚期 NSCLC患者 (N=173)
CR PR SD
安慰剂 (n=87) R 易瑞沙 (N=86)
Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).
– 进展风险降低39%
HR (95% CI)=0.61 (0.45, 0.83)
无进展生存概率 (%)
Log-rank p=0.002
中位OS (月, 95% CI) 安慰剂：2.9 (2.6, 3.7) 吉非替尼：4.1 (3.3, 6.0)
晚期NSCLC一线化疗后 维持治疗的进展
中山大学肿瘤防治中心 2011年2月19日 张力 教授 上海
维持治疗定义
一线含铂两联化疗 维持 (4 周期)
2-3线
诊断
缓解或稳定
PD
死亡
肿瘤体积最小时给予治疗
进展前尽可能拖延无进展生存期
临床目标：缓解症状复发或恶化
维持治疗定义
一线含铂两联化疗 维持 (4 周期)
换药维持治疗
Median PFS(月)
研究
Westeel Fidias Ciuleanu
维持药物
对照组 Vinorelbine 多西他赛 培美曲赛 3 2.7 2 维持组 5 5.7 4
HR(95% CL) for PFS
0.77（0.55-1.07） 0.71（0.55-0.92） 0.60（0.49-0.73）
贝伐单抗联合化疗治疗晚期多程治疗失败后的非小细胞肺癌临床观察
《中国癌症杂志》2012年第22卷第1期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.147贝伐单抗联合化疗治疗晚期多程治疗失败后的非小细胞肺癌临床观察黄诚1 张晶1 柯明耀2 倪敏3 王馨4 崔同建5 吴标11.福建医科大学教学医院，福建省肿瘤医院内科，福建 福州350014；2.厦门市第二医院呼吸内科，福建 厦门361002；3.南京军区福州总医院肿瘤侨宾科，福建 福州3500144.厦门大学附属中山医院肿瘤内科，福建 厦门361002；5．福建省立医院肿瘤内科，福建 福州350001 ［摘要］ 背景与目的：晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者多程治疗失败后，目前尚无标准的化疗方案。
本研究旨在观察贝伐单抗联合化疗治疗晚期NSCLC多程治疗失败后的疗效和安全性。
方法：2010年1月—2011年2月经病理证实符合入选标准的35例晚期NSCLC患者，接受贝伐单抗联合化疗方案治疗。
化疗2个周期后按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.0)评价疗效。
按照美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性标准3.0版评价不良反应。
结果：35例患者中，30例完成2个周期以上的化疗，32例病例可评价疗效，总体PR 7例，SD 18例，PD 7例，RR为21.9%(7/32)，DCR为78.1%(25/32)；中位PFS为3个月，中位OS为8个月。
与贝伐单抗相关的不良反应以高血压、蛋白尿和出血多见，其中多为Ⅰ、Ⅱ级，Ⅲ、Ⅳ级少见。
结论：贝伐单抗联合化疗对晚期多程治疗失败后的NSCLC有一定的抗肿瘤活性和较高的疾病控制率，安全性较高，临床受益率高，是一种有临床应用前景的治疗方法。
［关键词］ 贝伐单抗； 非小细胞肺癌； 联合化疗 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2012.01.010 中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2012)01-0047-05Clinical observation of combined bevacizumab with chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients HUANG Cheng, ZHANG Jing, KE Ming-yao, NI Min, WANG Xin, CUI Tong-jian, WU Biao (Department of Medical Oncology, Fujian Provincial Tumor Hospital, Fujian Medical University Educational Hospital, Fuzhou Fujian 350014, China)Correspondence to：HUANG Cheng E-mail：cheng671@ ［Abstract ］ Background and purpose ：There is no standard chemotherapy regimen in patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of multiple-treatment. This investigation was to observe the ef fi cacy and toxicity of combined bevacizumab with chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients(NSCLC). Methods ：A total of 35 advanced NSCLC received bevacizumab and chemotherapy. The ef fi cacy was estimated by RICIST evaluation standard every 2 cycles and the toxicity was estimated by NCI CTC 3.0 Standard every cycle. Results ：For a total of 32 patients, 7 patients were PR, 18 patients were SD, 7 patients were PD, the objective response rate was 21.9%, and disease control rate was 78.1%. The PFS was 3.0 months and OS was 8.0 months. The most commonly adverse events of bevacizumab were hypertension, proteinuria and bleeding, most were degree Ⅰ-Ⅱ and degree Ⅲ-Ⅳ were rare. Conclusion ：It was effective and safety of combined bevacizumab with chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients. ［Key words ］ Bevacizumab; Non-small cell lung cancer; Chemotherapy通信作者：黄诚 E-mail:cheng671@ 晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung can-cer，NSCLC)经一线、二线和三线治疗后疾病进展的患者，目前尚无标准的治疗方案，通常只能予以最佳支持治疗或进入临床试验。
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展徐萍;李红梅【摘要】目前非小细胞肺癌已是世界上发病率最高的癌症之一,且其发病率在逐年增加,这种现状促使人们不断寻求各种治疗手段以期延长患者的生存期,改善患者的生活质量.本综述旨在通过迄今为止有关临床数据,全面讨论贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中的应用进展,探讨该药物在临床使用中可能出现的问题、患者的更有效选择以及未来的发展方向.%At present,non-small cell lung cancer is one of the highest incidence of cancers in the world,and its incidence increased year by year,this situation prompted people to continue to seek a variety of treatment in order to extend the survival of patients and improve the quality of life of patients.This review aims to discuss the progress ofbevacizumab in the treatment of non-small cell lung cancer,through the clinical data so far to explore the clinical use of the drug,the choice of patients and the future direction of development.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(020)004【总页数】6页(P272-277)【关键词】贝伐珠单抗;肺肿瘤;不良反应【作者】徐萍;李红梅【作者单位】266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科;266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科【正文语种】中文现如今，肺癌特别是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）已是世界上发病率最高的癌症之一。
贝伐单抗在肺癌中的研究进展
贝伐单抗在肺癌中的研究进展肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新增病例超过100 万，且绝大部分肺癌患者就诊时已属晚期，失去手术机会。
化疗作为晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段其疗效仍然有限。
随着癌生物学研究的进展，分子靶向治疗已是近年来最具活力、倍受关注的领域。
本文对目前研究最多的治疗肺癌的抗血管生成药物—贝伐单抗作一综述，以期为贝伐单抗治疗肺癌提供理论依据。
标签：肺癌；贝伐单抗；分子靶向治疗序言肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新增病例超过100万，其病理类型80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）。
由于非小细胞肺癌发病隐匿，被诊断时往往已经是晚期，错过了早期的最佳手术治疗期，因而一般只能靠化疗来减轻患者的痛苦和提高生活质量，。
关于肺癌的治疗也逐渐引起医学界的重视，治疗方式及药物的选择越来越多。
以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应，说明化疗的疗效可能已经达到了一个平台期[1]。
靶向治疗方案疗效好，不良反应低，逐渐得到广泛认可。
肿瘤的分子靶向治疗是以肿瘤细胞中所具有的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。
本文就贝伐单抗在肺癌中的研究进展综述如下：1.肿瘤血管生成1971 年Folkman 等[2]首次提出了肿瘤生长浸润依赖于肿瘤血管形成的假说，即当肿瘤生长体积达到 1 ～2mm 时，若肿瘤无新生血管生成，实体肿瘤将停止生长。
随后的实验进一步证实，微小的肿瘤细胞团可产生并释放可溶性促血管生成介质，并与成熟血管内皮结合，触发新生血管出芽生长，形成组织结构紊乱的异常肿瘤血管[3]。
因此，实体肿瘤脉管系统的异常化为其生长、侵袭及转移提供了结构基础。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其通路因其在肿瘤血管中的重要作用而成为抗血管生成的重要靶点。
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【摘要】本文报道1例女性肺腺癌患者,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、V-Ki-ras2 鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因突变及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)检测结果均为阴性；一线接受贝伐珠单抗(15 mg/kg)联合常规剂量紫杉醇、卡铂方案6周期化疗以及后续贝伐珠单抗的维持治疗.共应用贝伐珠单抗42周期,应用总剂量达44,730 mg,患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)长达39个月,患者的长期生存获益远超出了不良反应所带来的危害.%We report an advanced stage Chinese female lung adenocarcinoma patient who was negative for epidermal growth factor receptor (EGFR),V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene mutations,also negative for chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) gene rearrangement and treated with bevacizumab (15 mg/kg) in combination with 6 cycles of conventional doses of paclitaxel and carboplatin chemotherapy.She was then treated with maintenance bevacizumab for a total of 42 cycles,the total dose of bevacizumab is 44,730 mg.The progression-free survival was 39 months.Our findings suggest that maintenance bevacizumab for the treatment of non-small celllung cancer (NSCLC) is safe and its benefit for long-term survival overwhelms its side effects.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】5页(P325-329)【关键词】贝伐珠单抗;化疗;肺肿瘤【作者】武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【作者单位】101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科【正文语种】中文1 临床资料患者女性,59岁,无吸烟史,因刺激性干咳6月余于2007年12月17日入院.咳少量白色泡沫痰,无发热、胸痛、胸闷、痰中带血等不适.既往体健,否认高血压、肾脏病等慢性病史.胸部CT检查显示双肺多发团块状阴影,右侧胸膜多发结节影,双侧纵隔淋巴结肿大.经CT定位下肺穿刺活检病理诊断为腺癌,分期T4N3M1.右锁骨上淋巴结活检病理诊断为转移性腺癌,免疫组化结果支持来源于肺.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、V-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KせS)基因突变检测以及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因表达结果均为阴性.患者于2008年1月参加了SAiL 研究,行6周期紫杉醇(paclitaxel, PTX)、卡铂(carboplatin, CBP)联合贝伐珠单抗(安维汀,Avastin)方案化疗以及化疗后的贝伐珠单抗维持治疗.贝伐珠单抗15mg/kg d1,PTX 175 mg/m2 d1,CBP AUC=6.化疗期间有4级中性粒细胞下降、3级血小板下降、1级鼻出血及齿龈出血、指趾麻木等毒副反应.每2周期复查胸部CT,评价疗效.基线及2、4、6周期化疗后靶病灶长径之和分别为17.0 cm、15.4 cm、11.4 cm及13.1 cm,提示靶病灶与基线相比分别缩小9.4%、32.9%及22.9%,非靶病灶稳定,无新病灶发现,最佳疗效评价为部分缓解(partial response, PR).6周期化疗后继续应用贝伐珠单抗15 mg/kg,每3周1次,维持治疗至2011年3月30日,在贝伐珠单抗维持治疗期间每6周进行全面复查,评价疗效(图1A-图1D).前后共应用贝伐珠单抗42周期,贝伐珠单抗总剂量为44,730 mg.于2011年4月19日复查胸部CT,显示靶病灶与最佳疗效相比增大20%,且非靶病灶增多增大,肺内出现新发转移结节,疗效评价进展(progressive disease, PD)(图1E,图1F).患者末次随访时间为2012年9月,PFS为39个月,总生存期(overall survival, OS)为57个月.患者在贝伐珠单抗维持治疗期间体力状况评分(performance status, PS)为1分,治疗期间不良反应见表1,主要副反应为蛋白尿、继发性高血压和自发性气胸等.继发性高血压出现在治疗第6个月,最高达160 Hg/100 mmHg,应用硝苯地平控释片口服治疗后血压控制在正常范围.2011年1月患者曾患轻度自发性气胸,未行特殊治疗,后气胸自行吸收.患者于2008年7月即贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现蛋白尿,当时尿常规检查显示尿蛋白(++).按照方案贝伐珠单抗未减量,继续维持治疗.以后每3周复查24 h尿蛋白定量,尿蛋白定量<2.0 g/kg时继续应用,否则暂停贝伐珠单抗治疗,每3周复查,至24 h尿蛋白定量符合应用标准时继续应用.患者从贝伐珠单抗治疗第19个月开始,尿蛋白开始出现>2 g/24 h,故予以第1次暂停贝伐珠单抗.自2009年8月至治疗结束共发生因尿蛋白副反应暂停贝伐珠单抗应用7次,其中最长一次停药时间持续约3个月.24 h尿蛋白定量的最高值为3,926mg/24 h,按照国立癌症研究所常规毒性评价标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria, NCI-CTC)分级3级,出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.采用中西医结合治疗蛋白尿,先后曾应用贝那普利及口服百令胶囊等中药治疗,结果显示贝伐单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.表 1 贝伐珠单抗治疗期间的主要不良反应Tab 1 Adverse events occurred during maintenance therapy with bevacizumab*from the first bavacizumab infusion. **one year after stop use of bavacizumab treatment.Adverse event Occurrence time* (month) Grade Recovery time* (month)Gum bleeding 1 1 12 spontaneous pneumothorax 36 1 43 Hypertension 6 2 41 Proteinuria 6 3 Proteinuria(+)**图 1 患者治疗前后的胸部CT表现.A、B:基线检查显示双肺多发结节影(2007-12-10);C、D:6周期贝伐珠单抗合用化疗后显示双肺病变明显缩小及空洞改变(2008-05-19);E、F:贝伐珠单抗维持治疗39个月时CT显示双肺病变增多增大,病情进展且右肺出现自发性气胸(2011-03-04).Fig 1 The computed tomography scans before and after treatment. A, B: The CT scans (10-Dec-2007) of the baseline showed multiple massive and nodular shadows in both lungs; C, D:The CT scans (19-May-2008) after six cycles of chemotherapy and bevacizumab showed that the tumor began shrinking obviously with cavity formation; E, F: The CT scans of the maintenance therapy with bevacizumab for 39 monthes (04-Mar-2011). The tumor sizes had been increasing, pneumothorax in the right lung can be seen and new metastatic nodules were also found in the lungs.2 讨论贝伐珠单抗联合化疗目前成为非鳞型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者标准的一线治疗方案.许多肿瘤治疗指南推荐将化疗联合贝伐珠单抗作为晚期NSCLC的一线治疗方案[1,2].贝伐珠单抗作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路,可通过精确抑制VEGF,使肿瘤新生血管退化,存活血管正常化及抑制血管再生,从而持续抑制肿瘤生长和转移[3-5].2 0 0 6年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG4599研究[6]采用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC,结果显示:与紫杉醇+卡铂联合安慰剂相比,紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗方案改善了患者的有效率、PFS和OS,化疗联合贝伐珠单抗方案可使中位OS延长2个月.2年后的AVAiL研究[7]从有效率和中位无进展生存期方面证实了ECOG4599的结果.近期发表了两篇荟萃分析[8,9],对所有已发表的比较化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC疗效的随机对照研究进行系统评价和分析,结果均在不同程度上证实了贝伐珠单抗的治疗益处.在目前NSCLC的维持治疗中,抗肿瘤血管生成治疗已经成为维持治疗的模式之一.多项大型临床研究证实在一线含铂化疗结束后,继续应用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获得最长的生存获益.我们回顾总结了近期含贝伐珠单抗治疗临床试验的结果(表2),其中应用贝伐治疗最长的是在SAiL研究中,时间为132.3周.2010年8月发表了大型IV期临床研究SAiL的结果[10],包括中国在内的2,212例患者参加了该项研究,其中1,332例患者接受了贝伐珠单抗的维持治疗.结果显示,中位疾病进展时间(time to progression, ヰP)为7.8个月,中位OS为14.6个月.其中亚洲患者314例,TTP为8.3个月,中位OS为18.9个月,明显高于总体人群.SAiL 研究进一步验证了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的生存优势.表 2 贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的主要临床试验Tab 2 Clinical trials combining bevacizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancerCP: Carboplatin/Paclitaxel; CG: Cisplatin/Gemcitabine; Bev: Bevacizumab; CPem: Cisplatin/Pemetrexed; NA: not applicable.Study Patient enrolled Treatment regimen Median PFS(month)MedianOS(month)Median cycles of Bev Median duration of Bev (week)E4599: Sandler et al.[6] 878 CP-Bev 6.2 12.3 7 NA AVAIL: Reck et al.[7] 1,043 CG-Bev 7.5 mg 6.8 13.6 6 (1->18) 19.6 CG-Bev 15 mg 6.6 13.4 5 (1->18) 17.6 SAiL: Crinò et al.[10] 2,212 Carboplatin doublets-Bev 7.6 (7.2-8.1) 14.3 (13.2-15.6) 7 (1-43) 21.3 (0.1-132.3)JO19907: Niho et al.[11] 180 CP-Bev 6.9 (6.1-8.3) 22.8 (17.4-28.5) NA NA AVAPERL: Barlesi et al.[12] 376 CPem-Bev Bev maintenance 6.6 15.7 NA NA CPem-Bev Pem+Bev maintenance10.2 >15.7 NA NA ABIGAIL: Mok et al.[13] 303 CG or CP Bev 7.5 mg 6.8 13.4 NA NA CG or CP Bev 15 mg 6.7 13.7 NA NA AVF0705: Johnson et al.[14] 99 CP-Bev 7.5 mg 4.3 (0.2-12.9) 11.6 (0.2-56.8) 10 (1-18) 12 (0.2->24)CP-Bev 15 mg 7.4 (0.7-12.5) 17.7 (0.8-57.8)Patel et al. [15] 50 CP-Bev 7.8 (5.2-11.5) 14.1 (10.6-19.6) 7 (1-51) NA BRIDGE: Hainsworth et al.[16] 31 CP-Bev 6.2 (5.32-7.62) NA 6 (1-18) NA本例患者治疗按照标准的紫杉醇与卡铂联合方案化疗及贝伐珠单抗15 mg/kg治疗6周期.化疗结束后继续应用贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展.该患者共应用贝伐珠单抗42周期,PFS达39个月,取得了较长的生存期;经检索,这是首例肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗(含维持)超过36个月的病例报道,该病例也说明了对于化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后疾病缓解及稳定的患者,可能会受益于贝伐珠单抗的维持治疗.本例患者在贝伐珠单抗治疗过程中出现的主要不良反应为继发性高血压和无症状蛋白尿.高血压是常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率为8%-67%,其中多数患者为3级以下的轻中度血压升高,3级以上的严重高血压发生率为5%-18%[17].本文患者应用贝伐珠单抗治疗共39个月,其中单药维持治疗35个月.在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现了NCI-CTC分级2级的继发性高血压,应用一种抗高血压药物治疗,血压可控制在正常范围,血压增高程度未随贝伐珠单抗的应用时间及累计剂量增加而加重.蛋白尿是另一类常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率约为0.7%-38%,大部分为无症状蛋白尿,3级蛋白尿的发生率<3%,4级蛋白尿的发生率<1%[17].荟萃分析[18]显示蛋白尿的发生与贝伐珠单抗呈剂量依赖性.本文患者在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现无症状蛋白尿,初始蛋白尿CTC分级为1级.贝伐珠单抗治疗第14个月时首次出现CTC分级2级蛋白尿.24 h尿蛋白定量的最高值3,926 mg/24 h(CTC分级3级)出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.贝伐珠单抗维持治疗期间的尿蛋白呈现随药物应用时间及累计剂量增加的进行性上升趋势.治疗过程中遵循24 h尿蛋白>2 g即暂停贝伐珠单抗治疗的原则.治疗经验显示贝伐珠单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.值得关注的是在患者停用贝伐珠单抗1年后的尿常规检查仍显示尿蛋白为1+.有文献[19]报道在应用贝伐珠单抗治疗肺癌的过程中可能会出现自发性气胸,可能的原因主要为病变位于肺外周,甚至已经侵犯了胸膜,损伤胸膜形成支气管胸膜瘘;其次,与肿瘤近远端气道的单向阀原理及肿瘤栓子引起的肺梗塞可能形成气体渗漏等因素有关.综上所述,本例患者应用贝伐珠单抗15 mg/kg治疗39个月,与贝伐珠单抗长期使用的相关主要不良反应为继发性高血压、蛋白尿及自发性气胸.患者的治疗相关不良反应可以耐受,未影响生存质量,反映出该患者长期应用贝伐珠单抗维持治疗的安全性良好,患者得到的长期生存获益远远超出了不良反应所带来的危害.参考文献【相关文献】1 Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. 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Randomized phase II study of fi rstline carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,2012, 76(3): 362-367.12 Barlesi F, deCastro J, Dvornichenko V, et al. AVAPERL (MO22089): Final Efficacy Outcomes for Patients (pts) With Advanced Non-squamous Nonsmall Cell Lung Cancer (nsNSCLC) Randomised to Continuation Maintenance (mtc) with Bevacizumab (bev) or Bev+Pemetrexed (pern) After First-line (1L) Bev-cisplatin (cis)-pem Treatment (Tx). Eur J Cancer, 2011,47(Suppl 2): 16.13 Mok T, Gorbunova V, Juhasz E, et al. Biomarker analysis in BO21015 (ABIGAIL), a phase II randomised study of first-line bevacizumab combined with carboplatin-gemcitabine or carboplatin-paclitaxel in patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer, presented in EMCC meeting 24 Sept 2011.http://www.ecco-org.eu/ecco_content/ECCO16_AbstractBook/f i les/assets/seo/page620.html14 Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2004, 22(11): 2184-2191.15 Patel JD, Hensing TA, Rademaker A, et al. Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3284-3289.16 Hainsworth JD, Fang L, Huang JE, et al. BRIDGE: An open-label phase II trial evaluating the safety of bevacizumab+carboplatin/paclitaxel as fi rst-line treatment for patients with advanced, previously untreated, squamous nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): 109-114.17 Avastin(bevacizumab) pakage insert. South San Francisco, CA: Genentech Inc, July 2009. /downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevel opedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm080453.pdf.18 Zhu X, Wu S, Dahut WL, et al. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab,an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2007, 49(2): 186-193.19 Srinivas S, Varadhachary G. Spontaneous pneumothorax in malignancy: a case report and review of the literature. Ann Oncol, 2000, 11(7): 887-889.。
贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应
贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应杜焰家;郭俊华;张伟强【摘要】Objective To observe the clinical efficacy and adverse drug reaction of bevacizumab combined with pemetrexed in the treatment of non-small cell lung cancer. Methods 140 patients with non-small cell lung cancer were treated with the first-line DP ( Docetaxel+ Cisplatin) chemotherapy for four cycles and got disease con-trol, and then they were randomly divided into two groups. The experiement group was given bevacizumab and peme-trexed group (n=70), and the control group was given pemetrexed (n=70). Their short-term therapeutic effect and adverse reaction were observed and compared. Results There was no CR case in the two groups, and the PR, SD, RR and 1 years survival rate of the experiment group were better than those of the control group, but there was no sta-tistical significance ( P>0. 05 ) . The DCR of the experiment group was significantly better than that of the control group with significant difference (P<0. 05). There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (P>0. 05). Conclusion The combination of bevacizumab and pemetrexed is safe and effective in the treat-ment of advanced non-small cell lung cancer, which is worthy of widely application.%目的：探讨贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应。
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。
本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍，以期为临床实践提供一定的参考价值。
一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以靶向表皮生长因子受体（EGFR）的外胞质结构域，抑制EGFR的自身磷酸化，阻断了该受体的信号转导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。
目前，贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。
二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初，贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，但是随着临床研究的不断深入，人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。
一系列的临床试验表明，在这个群体中，贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著，有效提高了治疗的有效率和生存期。
2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中，研究者们还不断尝试优化治疗方案，使其更具个性化和精准化。
一些研究表明，贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果，减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。
3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异，因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。
一些研究表明，EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。
4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，但是随着治疗时间的延长，一部分患者会出现药物耐药的现象。
研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制，以期找到更有效的治疗策略。
目前，有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。
三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择，并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。
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12.3
10
5
0 E45991 AVAiL2 AVAiL2 SAiL4
(15mg/kg) (7.5mg/kg)
0 E45991 AVAiL3 AVAiL3 SAiL4 (15mg/kg) (7.5mg/kg)
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crinò, et al. ASCO 2009
1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010
Manegold et al. ESMO 2008
风险比 (95% CI) P值 中位PFS (月）
安慰剂 + CG
Bev 7.5mg/kg
+ CG
Bev 15mg/kg
+ CG
0.75
0.85
(0.64–0.87) (0.73–1.00)
0.0003
0.0456
6.2
6.8
6.6
12
18
24
30LC
最新数据更新
郑州大学附属肿瘤医院生物治疗科 2014.10.16
我们已经知道了什么？
既往关键数据更新
非小细胞肺癌治疗领域的里程碑
化疗1
1线：安维汀+CP vs CP3
2/3线：厄洛替 尼 vs 安慰剂2
2000 2005 2006 2008
2009
CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨
3.6% 疾病进展
全球数据： •DCR=88.7% •ORR=50.8%
Roche Data on File 2011.
SAiL中国人群： OS和TTP数据亦好于欧美人群
mOS（月）
SAiL中国人群
Bv 15 + CP (n=198)
18.5
E4599
Bv 15 + CP (n=434)
12.3
AVAiL Bv 15 +
2010
ECOG 4599腺癌亚组分析显示：
安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到14.2月
安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益
1.0
＊OS 长达 14.2 个月
Avastin + CP (n=300)
死亡风险下降达 31%
CP (n=302)
0.8
0.6
OS概率
0.4
0.2
0
10.3
14.2
CG (n=351) 13.4
mTTP（月）
8.8
6.4
6.5
E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础 的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性
SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人 显示疗效更好的趋势
非小细胞肺癌治疗领域的里程碑
化疗1
1线：安维汀+CP vs CP3
1线维持： 培美曲塞 vs
安慰剂5
2/3线：厄洛替 尼 vs 安慰剂2
1线： CPem vs CG4
1线EGFR突变型： 厄洛替尼以及吉非
替尼 vs CP6,7
1线： 安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9
1L维持： 厄洛替尼 vs
0
6
12
18
24
30
36
42
48
生存期 (月)
Sandler, et al. JTO 2008
E4599腺癌亚组分析显示：
安维汀为基础治疗显著提高腺癌患者PFS
安慰剂8
2000 2005 2006 2008
2009
CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨
1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010
178
34
12
3
0
214
63
18
5
0
200
57
12
0
0
SAiL中国人群：DCR和ORR远好于 全球人群数据
百分比（％）
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
96.5% 疾病控制率
68.8% 客观缓解率
2.1% 完全缓解
66.7% 部分缓解
27.7% 疾病稳定
24
30
36
42
生存期 (月)
Sandler, et al. NEJM 2006
AVAiL： 两个剂量组总体人群PFS显著延长
PFS比例
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
0
6
No. at risk
Placebo + CG
347
Bev 7.5mg/kg + CG 345
Bev 15mg/kg + CG 351
Roche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.
安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实
中位 PFS (月) 中位 OS (月)
PFS
10
7.8
6.2
6.5
6.7
5
OS
15 14.6
13.4
1133..66
2010
E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月
1.0
安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件)
0.8
总生存率
0.6
HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.67–0.92)
0.4
0.2
10.3 12.3
0
0
6
12
18