抑郁症的单胺假说
概述抑郁症发病机理的假说
概述抑郁症发病机理的假说抑郁症是一种常见的心理疾病，患者常常出现持续的低落情绪、失去兴趣和喜悦感、精力不足等症状。
虽然抑郁症在临床上已经有一段时间的研究，但其发病机理仍然是一个复杂而未解之谜。
目前，科学界提出了许多假说来解释抑郁症的发病机理。
其中，一种被广泛研究的假说是单胺假说。
这一假说认为抑郁症的发病与神经递质单胺的功能失调有关。
单胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和血清素，它们在调节情绪、注意力和情感等方面发挥重要作用。
据研究，抑郁症患者脑内单胺水平明显降低。
这一假说认为，抑郁症可能是由于单胺水平的不足导致脑部神经递质的正常传递受阻，从而引发抑郁症状的发生。
另外一个假说是神经可塑性假说。
神经可塑性是指大脑的神经元在学习和记忆中不断形成和改变连接的能力。
根据这一假说，抑郁症可能与神经可塑性的改变有关。
研究表明，抑郁症患者的大脑神经可塑性减弱，这可能导致大脑中的神经元连接异常，从而影响情绪和认知功能的正常表现。
这一假说的进一步研究可能有助于揭示抑郁症的发病机制。
另外，炎症假说也是一个备受关注的假说。
这一假说认为，抑郁症的发病可能与炎症反应的异常有关。
研究发现，抑郁症患者的血液中的炎症标志物明显增加。
这可能是由于慢性炎症的存在导致大脑中炎症反应的过度激活，进而引发抑郁症状的出现。
研究人员认为，通过抑制炎症反应可能有助于治疗抑郁症。
此外，遗传假说也是一个备受关注的研究方向。
研究发现，抑郁症在某种程度上具有家族聚集性。
遗传假说认为，抑郁症的发病与遗传因素有关。
研究人员发现，某些基因与抑郁症的发病风险相关，包括与神经递质的合成和传递相关的基因。
进一步研究遗传因素与抑郁症之间的关系，有助于揭示抑郁症的发病机制，为抑郁症的早期诊断和治疗提供新的方向。
总的来说，抑郁症的发病机理仍然存在许多未解之谜。
不同的假说为研究人员提供了不同的研究方向，但目前尚未有一种理论能够完全解释抑郁症的发病机制。
未来的研究将继续探索抑郁症的发病机理，希望能够找到更加准确的解释，从而为抑郁症的预防和治疗提供更有效的方法。
抑郁障碍病因的单胺递质假说和舒肝解郁胶囊药理机制的简述
抑郁障碍病因的单胺递质假说和舒肝解郁胶囊药理机制的简述李超;伍力;余发春;苏燕;何粤红【摘要】抑郁障碍的主要特征是长期与处境不相称的心境低落，发病机制不清，目前认为在许多不同的脑神经环路里，可能存在着5-HT、NA和DA神经递质的功能紊乱。
舒肝解郁胶囊是一种中成药，可以通过提高糖代谢水平增加5-HT的合成；激活神经递质从包膜中释放；以及可能增加谷氨酸重摄取，减少神经元损伤，阻止或延缓突触萎缩，促进突触生长三个机制起到治疗抑郁障碍的作用。
临床研究明确证实舒肝解郁胶囊对轻、中度抑郁障碍有疗效。
本文从神经生物学的角度探讨了该药的药理学机制。
【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2016(022)008【总页数】2页(P13-14)【关键词】抑郁障碍;单胺神经递质假说;舒肝解郁胶囊【作者】李超;伍力;余发春;苏燕;何粤红【作者单位】云南 650224 云南省精神病医院;云南 650224 云南省精神病医院;云南 650224 云南省精神病医院;云南 650224 云南省精神病医院;云南 650224 云南省精神病医院【正文语种】中文抑郁障碍是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的、与处境不相称的心境低落为主要特征。
在《ICD-10》[1]诊断标准抑郁障碍的症状有：诊断标准对抑郁发作的诊断有3条核心症状心境低落、兴趣和愉快感丧失、导致劳累感增加和活动减少的精力下降、和7条常见症状集中注意和注意力的能力降低、自我评价和自信降低、自罪观念和无价值感、认为前途暗淡悲观、自伤或自杀的观念或行为、睡眠障碍、食欲下降。
轻度抑郁发作至少要有2条核心症状和2条常见症状；中度抑郁发作至少要有2条核心症状和4条常见症状；重度抑郁发作至少要有3条核心症状和4条常见症。
临床实际工作中不是所有的抑郁患者均表现为情绪问题的。
然而由于文化传统和经济发展水平各异，人们对心理障碍的认识、容忍和耐受的程度不同，致使很多抑郁障碍患者以躯体疾病到综合医院就诊，导致综合科医师易将抑郁障碍归因于躯体疾病，或者对抑郁障碍存在错误认识，认为抑郁是躯体疾病的“正常”反应，而不是另外一种疾病，亦不了解这是完全可治疗的[2-3]。
抑郁障碍治疗研究新进展
• 能恢复抑郁症患者HPA轴的功能，调节对应激的神
经内分泌反应
抑郁障碍的发病机理--单胺假说
1960s
20世纪60年代提出 抑郁是大脑单胺缺乏的结果
能增加单胺水平的药物具有抗抑郁特性
Schildkraut. Am J Psychiatry. 1965.
单胺假说
1980s
在单胺假说的基础上，20世纪80年代产生了
答状态的能力。
Neuroplasticity is the ability of the
brain to mount the appropriate adaptative response in the response to environmental changes.
神经系统可塑性是指各种因素和条件经
二、杏仁核： 1、杏仁核体积↓或升高；
2、神经胶质密度↓； 3、脑血流及糖代谢变化。
三、海马
1、体积↓；
抑郁状态下海马及相关结构 神经可塑性的改变:
前额叶皮质 Prefrontal cortex
杏仁核 Amygdala
海马 Hippocampus
Ref:24th CINP, Paris/June.21-25/2004
2003，289：3095）
抑郁障碍造成的社会疾病负担已居各类精神障碍
的首位 抑郁障碍临床表现复杂多样 抑郁障碍是可防可治的疾病
抑郁主要症状
情绪低落
消极意念
睡眠改变
自罪感/ 能力减退感
抑 郁
注意力不集中
坐立不定或 行动迟缓
体重变化
兴趣缺失
乏力
DSM-IV. Washington, DC: APA; 1994.
抑郁症的发病机制
抑郁症发生机制摘要：抑郁症作为情感性精神障碍性疾病具有高患病率、高自杀率和低治疗率等特点，对社会危害极大，最近研究表明抑郁症病因复杂，至今尚未研究清楚，本文对最近几年的抑郁症研究进行综述。
关键字：抑郁症；机制；抑郁症是严重的情感障碍性精神疾病，多发病为青年，且发病率逐年上升，在现当代的生活中，生活、学习、工作的巨大压力下，在一定程度上，抑郁症的发病率也逐渐增加，据世界卫生组织的统计数据，预测2020年抑郁症的发病率将达到人口总数的10%，成为全球第二大常见疾病。
最新的研究表明抑郁症是一个涉及多机制复杂的病症，一般认为与生物化学，遗传，社会，环境有关，但至今尚未有统一的认识，近年来，多方面的研究表明，抑郁症是一种涉及多种神经递质、脑区及环路的疾病,脑内其他诸多生化物质及体内菌类或免役系统也参与了抑郁症的病理学过程。
一、免疫系统与抑郁症的关系1、因子假说细胞因子假说是关于抑郁症发病机理的重要假说,为探讨抑郁症的发病机理和临床治疗方法提供了新方向.细胞因子分为前炎性细胞因子和抗炎性细胞因子.前炎性细胞因子与抑郁症的发病密切相关，.前炎性细胞因子如白介素 1(interleukin-1,IL-1)、白介素 6(interleukin-6, IL-6)、干扰γ(interferon-γ,IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等参与免疫激活和炎症的发生,与抑郁症的发病有关[ 1］，前炎性细胞因子过度分泌从而导致去甲肾上腺素和5-HT系统功能障碍，引起抑郁症状［2］。
2、单胺假说在抑郁症治疗过程中，抗抑郁药物多是通过增加突触间的神经递质的利用率来发挥作用的，单胺假说认为抑郁症的发生主要是中枢神经系统中的5-HT、NE释放减少，突出间含量下降所致，抗抑郁药主要基于(单胺策略)而研发,主要包括单胺重摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂和单胺受体配体药物等"尽管效应明确,但也存在有效率不高、起效延迟等较严重缺陷" 经典单胺类递质理论认为抑郁症主要是突触间的单胺类递质异常减少引起。
抑郁症(MDD)的诊疗规范 诊断 实用总结全
抑郁症（MDD）的诊疗规范诊断实用总结—：定义：1 .抑郁障碍：以显著而持久的低落心境为主要临床特征的心境障碍。
低落心境与处境不相称,从闷闷不乐到悲痛欲绝甚至木僵，部分出现焦虑和运动性激越、严重者出现幻觉、妄想等精神病性症状、部分存在自伤、自杀行为（甚至因此死亡）。
典型过程为发作性病程；20%~30%为慢性病程且长期预后更差，恶劣心境是慢性抑郁障碍中最常见的一种，尤其是慢性病患者中更常见。
2:抑郁症（MDD）:是抑郁障碍最常见类型,表现为单次发作或反复发作，具有较高复发风险，发作期存在显著情感、认知和躯体症状,发作间期症状缓解。
我国抑郁症终生患病率为3.4%o国际疾病分类第10版（ICDTO）中抑郁障碍包括：抑郁发作、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍、其他心境障碍、未特定的心境障碍。
通常所说的抑郁症包括：抑郁发作和复发性抑郁障碍。
抑郁障碍在躯体疾病患者中很常见，大22%~33%的躯体疾病住院患者、15%~30%的急性冠心病患者、20%的冠心病和充血性心力衰竭患者以及9%~27%的糖尿病患者患有抑郁障碍。
而积极治疗抑郁症状对改善躯体疾病有效。
二：病因及发病机制（未完全阐明）：1 *危险因素：①遗传因素：40%~70%抑郁症者有遗传倾向。
②病前人格易感性：神经质、消极人格与抑郁症关系密切。
③心理社会因素：童年经历对抑郁症发生有影响(如亲子分离/幼年丧亲/父母养育风格/儿童期虐待/亲友关系与社会支持系统及生活事件等)；应激性生活事件为抑郁症促发因素。
2 :病理机制：抑郁障碍者存在多种神经递质水平或相关神经通路的功能异常，比较公认的是单胺假说，即5・羟色胺(5・HT)能、多巴胺(DA)能和去甲肾上腺素(NE)能系统在抑郁障碍的发病中扮演重要角色。
5-HT、DA s NE系统并不是独立运作，它们之间可通过多种配体-受体间的作用而相互影响。
抑郁障碍还可能与神经内分泌功能异常、免疫功能异常、脑电生理异常、脑影像学异常、个体的遗传素质及心理社会因素密切相关，目前研究结论尚不明确。
抑郁症的单胺假说
5-羟色胺（5-HT）
• （1）调控情绪变化
(实验及临床表明，压 抑、失眠、幻想、狂躁及各种内心活动，都与5-HT 有关。)
• （2）参与下丘脑对内分泌和植物神经 活动的调节、调节躯体运动、参与中枢 镇痛、对睡眠的影响等。
单胺假说的基本内容
1) NE.DA 5-HT功能下降导 致抑郁（前额叶DA功能不足）
抑郁症的单胺假说
• 抑郁症机制的研究中,抑郁症发病的 单胺假说是目前为大多数人接受的 一种理论
单胺——
与人类精神情感活动有关的神经递质
去甲肾上腺素 （NE） 多巴胺 （DA） 5-羟色胺（5-HT）
抑郁症的单胺假说
• 单胺假说的发现是最初是从药理学 的研究中得到启示的。能提高中枢 神经系统单胺类神经递质功能或提 高它们在神经突触问隙的浓度的药 物都有改善情绪治疗抑郁症状的作 用 。
多巴胺 （DA）
• （1）调控精神活动
(中脑-边缘叶DA系统，主要调控情绪；中 脑大脑皮层DA系统主要参与认识功能，对事物的识别能力。)
• （2）与药物滥用的精神症状有关(
成瘾的心理基础。)
麻醉性镇静剂、中枢 兴奋剂、酗酒、吸烟、毒品等，兴奋中脑ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ边缘叶DA系统释放DA，成为
• （3）其他 调整锥体外系活动功能、调节脑垂体激 素的分泌、参与心血管活动的调节等。
•不斷嘗試，卻找不到解決之道抑鬱（皮 質醇的量增加）
資料來源：科學人，2003年10月號
心境/抑郁与单胺介质关系的假设
焦虑 易激惹 冲动 认知功能 心境 情绪 动机 快感 欲望 性 食欲 攻击
警觉
DA
抑郁症患者和一般人大脑功能比较
3. 扣带回的部分活动也低非常悲观， 没信心
抗抑郁药物的合理使用
抗抑郁药物的合理使用一、抑郁症的临床表现及机制抑郁症是一种患病率较高的精神疾病，约75%的患者病程反复发作，有很高的自杀率和致残率。
临床症状包括心境障碍和植物神经系统症状表现。
前者包括抑郁心境、自罪感、自我评价降低、无价值感，有时伴有焦虑；后者往往被患者描述为各种躯体症状和不适；此外还有认知方面的改变，包括记忆和注意困难；以及自我调节系统异常，包括进食、睡眠和性功能障碍等。
临床上有时根据患者的症状表现将抑郁症分为三种亚型：①忧郁型抑郁症（melancholic depression）：占25%～30%的抑郁症患者；临床症状常有过度警觉、明显焦虑、失眠、食欲减退、体重减轻、早醒、晨重夜轻、自杀企图、快感缺失、行为灵活性降低和记忆受损，这种抑郁亚型病因学上生物学改变为主，往往需要药物治疗。
②非典型抑郁症：占15%～30%的抑郁症患者；焦虑常不明显，伴有睡眠过多、食欲增加、体重增加和容易疲乏，这型抑郁的神经生物学基础不同于忧郁型抑郁]。
③混合型抑郁症，包括其他各种抑郁症，这3种亚型可能有着不同的生物学机制。
1.1 单胺递质假说抑郁症的第一个生物学机制是单胺假说，来源于抗抑郁药的发现，认为抑郁症患者脑内单胺递质活性降低。
目前开发的抗抑郁药主要是增强脑内单胺递质活性，但是目前还没有哪种药物能够使大部分抑郁症患者保持持续缓解状态。
并且越来越多的研究证据对抑郁症的单胺递质假说提出了挑战。
如：只有部分抑郁症患者脑内5-HT或NE及其代谢产物的含量发生改变；抗抑郁药的起效时间滞后于脑内单胺递质含量升高的时间；非典型抗抑郁药塞奈普汀通过促进突触间隙5-HT的再摄取表现出与SSRIs相似的抗抑郁疗效。
其中一种解释是：抗抑郁药发挥疗效是通过突触后受体密度和活性的改变介导，这个过程需要几周的时间，突触后5-HT2A 受体的下调可能是抗抑郁药发挥疗效的机制。
1.2 HPA轴调节异常假说现在越来越多的证据提示抑郁症可能是体内应激系统的过渡激活所致。
抑郁症及其发病机制 ppt课件
临五1606班
简介
2
发病机制
3
治疗方法
目录 / CONTENTS
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
α1受体主要分布于丘脑、延脑中缝背核和皮质的突触后膜，与Gq偶联， 能激活PLC系统， 最终升高胞浆内钙离子浓度。从前认为α2受体只存在于突触前膜，通过Gi蛋白介导，负反馈 抑制NE释放，现在发现也存在α2突触后受体，以蓝斑和孤束核最多，与Gi偶联。β1受体脑 内分布不均，主要在脑干、浦肯耶细胞，β2受体分布在胶质细胞，它们通过Gs蛋白介导， 促进cAMP的生成和cAMP依赖蛋白激酶A的活性，最终降低胞内钙离子浓度，抑制NE的合 成和释放。
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
第一部分
简介
简介
发病机制 治疗方法
简介
抑郁症（depression , DEP）又称抑
郁障碍，以显著而持久的心境低落为主
要临床特征，是心境障碍的主要类型。
临床可见心境低落与其处境不相称，情
绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，
自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企
*
Thank you
*
5-HT受体与 DEP
简介
发病机制
治疗方法
迄今，已发现 5-HT受体家族有七个成 员，即 5-HT1~7。其中 5-HT1受体又 有 5-HT1A、1B、1D、 1E、1F 受体5 个亚型，5-HT2受体分为 5-HT2A、2B 、2C， 5-HT5受体分为 5-HT5A、5B 。除 5-HT2A、2B受体外，其它受体在 中枢神经系统（CNS）都有分布，而每 个脑区又具有自己独特的5-HT受体亚 型。
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抑郁症患者和一般人大脑功能比较
3. 扣带回的部分活动也低非常悲观， 没信心
抑郁症患者和一般人大脑功能比较
4. 前扣带回，额叶外侧，中视丘，杏 仁核活动高唤起副面的情绪
壓力，焦慮，抑鬱
•老鼠曉得押下槓桿可以避免電擊能控制 局勢高興（多巴胺的量增加）
•押下槓桿，卻不可以避免電擊不斷嘗試 焦慮（腎上腺素的量增加）
多巴胺 （DA）
• （1）调控精神活动 (中脑-边缘叶DA系统，主要调控情绪；中
脑大脑皮层DA系统主要参与认识功能，对事物的识别能力。)
• （2）与药物滥用的精神症状有关( 麻醉性镇静剂、中枢
兴奋剂、酗酒、吸烟、毒品等，兴奋中脑-边缘叶DA系统释放DA，成为 成瘾的心理基础。)
• （3）其他 调整锥体外系活动功能、调节脑垂体激 素的分泌、参与心血管活动的调节等。
神经递质缺乏与抑郁症症状的关系
NE
能量 兴趣
动机焦虑激惹心境 情 Nhomakorabea 认知性欲 攻击
驱动力(快感\欲望)
DA
5-HT
冲动
抑郁症患者和一般人大脑功能比较
1. 抑郁症患者大脑额叶的部分活动非 常低不想动，退缩
抑郁症患者和一般人大脑功能比较
2. 顶叶和颞叶交接之处活动低没注 意外在发生的事物，只沉溺在自己的 思想之中
去甲肾上腺素 （NE）
（1）维持觉醒 ( 蓝斑NEN的上行投射是上行网状激动系统的
重要组成成分，在维持觉醒方面起重要作用)
（2）参与学习记忆机制 ( NEN上行投射参与脑内酬谢系
统，表现为动物自愿自我刺激的行为，参与学习记忆功能。)
（3）参与情绪反应
（4）其他 镇痛作用、植物神经和内分泌活 动的调节等
抑郁症的单胺假说
• 抑郁症机制的研究中,抑郁症发病的 单胺假说是目前为大多数人接受的 一种理论
单胺——与人类精神情感活动有关的神经递质
去甲肾上腺素 （NE） 多巴胺 （DA） 5-羟色胺（5-HT）
抑郁症的单胺假说
• 单胺假说的发现是最初是从药理学 的研究中得到启示的。能提高中枢 神经系统单胺类神经递质功能或提 高它们在神经突触问隙的浓度的药 物都有改善情绪治疗抑郁症状的作 用。
•不斷嘗試，卻找不到解決之道抑鬱（皮 質醇的量增加）
資料來源：科學人，2003年10月號
心境/抑郁与单胺介质关系的假设
警觉 动机
焦虑 易激惹
认知功能 心境 情绪
快感 欲望
DA
冲动
性 食欲 攻击
ofr7Nrzl58N5Fx0AhyBJ 7gjAhSleO7N QBoxdT BOGz Mu1R!PBFdH93Jb&fkv(7dyi Vso!o)4%T(QqctpnEq2W1% U%F5MLm&S7iz5myHR8vtUhBotwc mFN plh$+go224X3wRK!cfSzav5VmoGUJ#fq3+%AAKIpCQfibdJT$jd*V2( W&C( wmXi%3) &gb-w- Sz&SPB!Bazjd-p2Rc 496L*+ k6Os wbUJ)5hS!%9WfR)Go*5A&3Im$3A-l JU3O2mY!PK*#RJ4PlEd% wCZa8z zbi6&3Rl-5!LRbQekN9p2&QnCM2!Adf#ul 689W% 8cUY) rqfdGNTowQ$MT% WlPf6I5R$HHjl uqYDj$9hBhOlDg3R0Fo2inz4l(AD T&OXyz0mLqTC8fF$HeMntgs kG2ph4Z&C )&-pT* G4l%cqMT5ngIvQTHeemjQ(dPWMF4X!prhf#XXFVj( -Mbm- ZXpAF Y$t!2$gPL8vx%+DBeGLc#4$sG!KG2CNU pD(leXqpaddJ Eq7NBpHKC#thtYWJ$EE$8Z4utSoby#OdwAS-z- pV9X!e+-D y% &k)&0MebOhzfqD6a0KQqqlHzlFYT991r#J9NKKAD WqYSLOne8PEfwn)N WprNoXJi 9S124Dh9e4fz $oA4dwaM95bZKcH +PlD9er wnhr pK%hI8h%bWmo)Uc x*5Zh4QvIjX) DAt)(U BsVKgQ2JE% $WY#3f4F-D yBQB2zq6V!Bg7O)KtnrELpV6bRId01Wl$uC Z3ICn$C xU15LCU!Ze#s(-C KIK$a8n)oD xNd+EYn9TqNUu8qL1*x3ZwMBgGluE$L)P&diU$9S%zi*5#Iz f!6%3gEP5LgGhs6y&u83gW+AlSBNXF mmhnHb0tiaDjE%&RN (*V0-B8lZH*VoMoiR kY(IVs- PPnl-B2z5#Zr ITJVac uTUug x9ciUnF7VnORC5F75Cj9wIYTPmn-*CVObhk!vr Z xW$EtpR wK8#G99k vM-U MZibA* 5BLt2J Uoc kxeDLOEdiR+9s uUbpZ YOAo(iglXF6pPF13rj aB%FIMoseyRRhAH ZeTQ(n0g$R2slD(prL)a!G21YC+oj!OHPC%72GLs2+ vHRC NA5N$v)D0&4m&4cr bLKys9o0eh8i GmYSfOq)utSWyAzdx wkftv5Rs!KZ2P1FY&E) wtl 6Xbn+ %7LQZ c6oBo) %JDpwhTftuKzPhLq#VHuLJ eh)VzL!D2k%j wI)PaDXnPhi DHHc$oqRsmQw4kI1MMOLiihvq$rBuVruk xnH+g wrn*9yNz#S%H8R Q2rzqF#CY5)2mCtM 1iEHO66)01WH 6162DqeMKvpLJF R v*Ax4GnEFZ vs wnQr+ k+ W xNcKYwfY3D 5nwFVuQ- yz mgzukp&jM2Lr%- kEB!pX)WNYFcEtEQJ+ BFDfXN4e&k+Tc7XHP+ozc 7z&*YC1UBBJIQd*Pg mdc% YXFPl - vR7hGPD1#O)NjS%2pYM 0caNpWYnD5Ta)+CL!&u&PUqFz98Qe0dnowpmpCLKel cjXW*8c7wbmh2oMj e% ye% KTfssZ cTfuyNhbU1u*a!W-a3*ZirG3P02lN HBjqUq53G9F%$*GQPlr$tarcUG6%H03WH%lBEfosR Yyc30hqU+2XFqBqaDPT2)YQ*n5103wMc c%TtR spJYZ xWzhb$SAAWNFDC puo-U)*qtm5H jzQidn65qdtu--KlUj9k3g3R#&A257coB#S5zRJE#M yOiXY+5%hn)ufd$nJ3lMjSP( k9xBed5$BF3YYmCIjBI$*gMYN $IQD&2k$j vEI#6H4L4ycI4fH Lm$nS7%DKqfmJ vwTPr)R y w5y071)gBqdaA9xV6%%NfwZtuJ P+* WF )E6eM 3KP(5#3n0p vD )DMLf4% y)VS8ceykGZSjn!JnKo8NMp59Vq7lgdwl1$defAq4!72&sPfIK0uHkb)ugqMy2KF9GhbnynGBk yslzeH!S*pt+sDI5F L$&2(Z XHI6J) y7*(Oy!fLCL(7)fSu)ex2ED6i RdFs6aFXYZ Bz+nToXKqokZrtl1YAYc WGLr7GhN(2yl8p3J&$qVhPI34) (U yCi Sv$vj48V9vi--* &4fVd0fgpK*(k&3-H8T8sj19Iwjscf4cS-L-n5101BEp%j m- 2inXwvLYfTr)r cBa0I9o93kzJ 6v(o#44qKz6Vxl-ezD Z&btqP)NULb8D$c1Gx0#Kfn6O%e4gp&A&%9lI1#MD1OF9bQ&qIRSH wTsM ZIwG#qZLD(E() kB(abN6bw- #s98fF dNtSD d4G9D a%&PfW5VT- G#s&*adum9oXBclB&V5tv#uJNxhm( wuqJ$%q0CM9XD W#0ALR3Yt20G6T&XS1#GyW!(lg1*ca8Y0oFtFTSmM8&rM5)6b#CooV1cH vrn -qS0SKsTazocdu&7gY(h2dxPTctS9!U9z&m8KsXN vifGr 0tMDC rz)H3( Oxsj WwcA8z MS7*N D%&ef1wxHN jljhNI026dqtraBgQpa)*cFXTgbn(dZ 5YhzD W42BwTecMs eNC msBDF PQMh9qZqFz02)cbfmtl v(cs- $HOOr edK% md1rdu8!cqSixid4ZD D7PcK4U4-q+ZC34% Z+602R9E4YCQN!7(G%Ud*(%pY4wuqmooES(3)uAzj5Z!RTr9bujL(F mIg3VhxHDRcEXqVsvjyrOc)5$OUtI12qQYueEi H$tug6mb&! mBSmz DU x!m3pCZH 4AgAJ#zJoWR#$DD $4ReQHo% kdn6mb!Lmf8VUJ Wri8URD+ LLW2V6u7Ww9T!8NDutfM4r&qyt$PI%a#v&TE#aUIImdO7)dR8R#SQ63C1FEk-dAGTjHTg