DMBA诱导大鼠乳腺癌模型及乳腺癌化学预防实验研究进展
乳腺癌动物模型构建
乳腺癌动物模型构建乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，临床表现为乳房肿块、乳房异常分泌物、乳房皮肤红肿等症状。
为了更好地研究乳腺癌的发病机制和寻找新的治疗方法，科学家们通过构建乳腺癌动物模型来模拟乳腺癌的发展过程。
本文将介绍乳腺癌动物模型的构建方法和研究价值。
一、乳腺癌动物模型的构建1. 细胞系移植模型细胞系移植模型是构建乳腺癌动物模型的常用方法之一。
研究人员可以选择已知的乳腺癌细胞系，将其移植到小鼠的乳腺组织中，观察肿瘤的生长和转移情况。
这种模型可以模拟乳腺癌的肿瘤生长、浸润和转移过程，为进一步研究乳腺癌的发病机制提供了可靠的平台。
2. 基因工程小鼠模型基因工程小鼠模型是通过基因突变或基因操纵技术，使小鼠表达人类乳腺癌相关基因，从而模拟乳腺癌的发展过程。
这种模型可以精确控制乳腺癌发生的时间和位置，研究人员可以观察到乳腺癌的发展过程以及与基因突变相关的病理变化。
基因工程小鼠模型在研究乳腺癌的发病机制和筛选治疗靶点方面具有重要意义。
3. 化学诱导模型化学诱导模型是通过给小鼠注射化学物质，如致癌物质DMBA （7,12-二甲基苯[α]蒽）或NMU（N-甲基-N-亚硝基脲），诱导乳腺癌的发生。
这种模型可以模拟乳腺癌的致癌过程，研究人员可以观察到肿瘤的生长速度、转移能力以及对化疗药物的敏感性。
化学诱导模型的优势在于可以快速诱导肿瘤形成，是进行大规模筛选实验的理想模型。
二、乳腺癌动物模型的研究价值1. 研究乳腺癌的发病机制乳腺癌动物模型能够模拟乳腺癌的发展过程，帮助研究人员深入理解乳腺癌的发病机制。
通过观察肿瘤的生长、浸润和转移过程，研究人员可以揭示乳腺癌的发展规律，寻找新的治疗靶点。
2. 评估抗癌药物疗效乳腺癌动物模型是评估抗癌药物疗效的重要工具。
研究人员可以在动物模型中测试新的抗癌药物，观察肿瘤的生长速度、转移能力以及对药物的敏感性，从而评估药物的疗效。
3. 验证分子靶向治疗方法乳腺癌动物模型对于验证分子靶向治疗方法的有效性具有重要作用。
乳腺癌模型实验报告
一、实验目的本研究旨在通过建立乳腺癌细胞系和动物模型，探讨乳腺癌的发生发展机制，为乳腺癌的诊断、治疗和预防提供新的思路和依据。
二、实验材料1. 实验动物：C57BL/6小鼠，雌性，6-8周龄。
2. 乳腺癌细胞系：MCF-7、MDA-MB-231。
3. 实验试剂：DMEM培养基、胎牛血清、青霉素、链霉素、聚乙二醇（PEG）、RIPA裂解液、蛋白酶抑制剂、ELISA试剂盒、PCR试剂盒、RT-qPCR试剂盒、Western blot试剂盒等。
4. 实验仪器：细胞培养箱、倒置显微镜、离心机、PCR仪、凝胶成像系统、Western blot成像系统等。
三、实验方法1. 乳腺癌细胞培养：将MCF-7、MDA-MB-231细胞系接种于含10%胎牛血清的DMEM 培养基中，置于37℃、5%CO2的培养箱中培养。
2. 乳腺癌动物模型建立：将MCF-7细胞接种于C57BL/6小鼠皮下，接种量为1×10^6个细胞/只。
观察肿瘤生长情况，定期测量肿瘤体积。
3. 肿瘤组织学检测：取肿瘤组织，进行HE染色，观察肿瘤组织形态学特征。
4. 免疫组化检测：取肿瘤组织，进行免疫组化检测，观察乳腺癌相关蛋白的表达情况。
5. RT-qPCR检测：提取肿瘤组织总RNA，进行RT-qPCR检测，分析乳腺癌相关基因的表达情况。
6. Western blot检测：提取肿瘤组织蛋白，进行Western blot检测，分析乳腺癌相关蛋白的表达水平。
四、实验结果1. 乳腺癌细胞培养：MCF-7、MDA-MB-231细胞系在体外培养过程中，生长良好，呈典型的乳腺癌细胞特征。
2. 乳腺癌动物模型建立：接种MCF-7细胞的小鼠，在接种后1周左右开始出现肿瘤，肿瘤体积逐渐增大，符合乳腺癌的生长特点。
3. 肿瘤组织学检测：肿瘤组织呈浸润性生长，细胞排列紊乱，形态异常，符合乳腺癌的病理学特征。
4. 免疫组化检测：肿瘤组织中，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）等乳腺癌相关蛋白表达阳性。
乳腺癌实验动物模型的研究进展
乳腺癌实验动物模型的研究进展李日飞;袁娜;冶冬阳;李日勇;李姚涵;左儒楠;时晰;陈强;李引乾【摘要】乳腺癌是女性最常见的自发性恶性肿瘤,给女性健康造成了严重威胁.而对乳腺癌的相关研究及治疗方法的探索上,在一定程度上需要依赖于乳腺癌实验动物模型得以实现.理想的乳腺癌实验动物模型应与人类乳腺癌在肿瘤分子特性及生物学行为等方面存在共性,以便于研究各种乳腺癌的发病机制及治疗新药的开发.本文对5种乳腺癌实验动物模型的研究进展进行了综述,以期为人乳腺癌的诊断和治疗提供依据.%Breast cancer is the most common spontaneous malignancy in women, causing a serious threat to women's health. Experimental animal models have been important research tools in bringing insights into the related mechanisms of breast cancer, as well as in delivering improved therapies for the disease. To reveal the pathogenesis of various breast cancers and facilitate the development of new drugs,ideal animal models of breast cancer should share some common tumor molecular characteristics and biological behavior with that of human breast cancer. In this review,five types of experimental animal breast cancer models were included, which may provide a basis for research on diagnosis and treatment of human breast cancer.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2018(028)002【总页数】6页(P113-118)【关键词】乳腺癌;实验动物模型;研究进展【作者】李日飞;袁娜;冶冬阳;李日勇;李姚涵;左儒楠;时晰;陈强;李引乾【作者单位】西北农林科技大学动物医学院,陕西杨凌 712100;徐州医科大学,听觉与平衡医学研究所,江苏徐州 221004;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨凌712100;江苏沿海地区农业科学研究所,江苏盐城 224002;北京大学医学部,北京100191;徐州医科大学,听觉与平衡医学研究所,江苏徐州 221004;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨凌 712100;徐州医科大学,听觉与平衡医学研究所,江苏徐州221004;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨凌 712100;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨凌 712100【正文语种】中文【中图分类】R-33乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，2012年全球乳腺癌新发病例达1670万[1]，且乳腺癌的发病率每年呈逐渐攀升趋势。
吲哚-3-甲醇对DMBA诱导大鼠乳腺肿瘤的预防效果
吲哚-3-甲醇对DMBA诱导大鼠乳腺肿瘤的预防效果魏玺;黄焰;尉承泽;陈明侠;董旭东;张博;张凤霞【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2007(17)12【摘要】背景与目的:近年来,乳腺癌化学预防成为热门研究方向,目前临床常用的化学预防药物,如他莫昔芬(三苯氧胺)在发挥防癌作用的同时,也出现了很多副作用.这样就促使人们从多方面寻找高效无毒的化学预防药物.通过流行病学的研究发现天然食物中有效成分与降低癌症的发病率存在着一定关系,如β-胡萝卜素、维甲酸、绿茶素等,从日常食物中提取防癌剂便为化学预防药物的发展指明了新的方向.本研究探讨了十字花科植物(花椰菜,结球甘蓝等)中的有效成分吲哚-3-甲醇(I3C)对大鼠乳腺癌的预防作用以及对大鼠乳腺肿瘤中ER受体表达抑制作用.方法:①将40只43 d龄SD大鼠40只按体重分层后随机分为不预防给药组(DMBA灌胃)、高剂量给药组(I3C,100 mg/d)、低剂量给药组(I3C,50 mg/d)、溶剂对照组,每组各10只.高剂量给药组与低剂给药量组预防性给予吲哚-3-甲醇1周,1周后不预防给药组、高剂量给药组与低剂量给药组分别30 mg/ml DMBA致癌剂一次性灌胃造模(1ml/只),之后高剂量给药组与低剂量给药组分别给于吲哚-3-甲醇100 mg/d,与50 mg/d至实验结束(共100 d),观察各组乳腺肿瘤发生时间,记录数目并计算肿瘤体积,光镜下对乳腺肿瘤进行病理分类.②对各组大鼠乳腺肿瘤用免疫组化S-P方法测定ERα及ERβ的表达情况.结果:①各组大鼠乳腺肿瘤数目及体积均值(x±s):高剂量给药组荷瘤大鼠3只,低剂量给药组荷瘤大鼠3只,与不预防给药组荷瘤大鼠9只比较,差异有显著性(P〈0.05);高剂量给药组荷瘤7个,平均肿瘤体积(8±5)×102 mm3,低剂量给药组荷瘤总数13个,平均肿瘤体积(23±4)×102 mm3,与不预防给药组荷瘤总数21个,平均肿瘤体积(31±5)×102 mm3,差异有显著性(P〈0.05);而高剂量给药组与低剂量给药组之间进行比较P>0.05,差异无显著性.②光镜下组织学观察,高剂量给药组与低剂量给药组的乳腺肿瘤浸润性导管癌发生,分化程度高,侵袭性均明显低于不预防给药组.③ER受体在各组乳腺肿瘤中的表达:吲哚-3-甲醇高剂量给药组和低剂量给药组(高剂量给药组+低剂量给药组)ER受体阳性表达率为50%(10/20),不预防给药组ER受体阳性表达率85.7%(18/21);而高剂量给药组和低剂量给药组ER受体阴性表达率50%(10/20),不预防给药组的14.2%(3/21),它们之间比较均有显著差异(χ2=6.0341,P 〈0.05).其中ERα与ERβ在高剂量给药组和低剂量给药组中的阳性表达亦明显低于不预防给药组(P 〈0.05),有显著差异.结论:吲哚-3-甲醇在抑制乳腺肿瘤发生中有明显效果,但高剂量与低剂量之间并没有显著差异;并且能够有效阻断肿瘤中ER受体的表达,使其表达下调.【总页数】5页(P920-924)【作者】魏玺;黄焰;尉承泽;陈明侠;董旭东;张博;张凤霞【作者单位】军事医学科学院附属307医院普外科,北京,100071;军事医学科学院附属307医院普外科,北京,100071;军事医学科学院附属307医院普外科,北京,100071;军事医学科学院附属307医院普外科,北京,100071;军事医学科学院附属307医院,药理室,北京,100071;军事医学科学院附属307医院普外科,北京,100071;军事医学科学院附属307医院,病理室,北京,100071【正文语种】中文【中图分类】R730.1【相关文献】1.吲哚-3-甲醇诱导人鼻咽癌细胞凋亡作用及机制的初步研究 [J], 朱伟;魏青;杨光宇;杨杏芬2.大豆异黄酮对DMBA诱导高脂饮食幼龄大鼠乳腺肿瘤的作用 [J], 杜沛;沈红艺;李中平;吴克瑾;谢燕;王璐;刘霞3.吲哚-3-甲醇对大鼠动脉损伤后内膜增殖的影响 [J], 江永红;黄晶;邓昌明;刘地川4.吲哚-3-甲醇对大鼠颈总动脉球囊损伤后Bcl-1、NF-κB和Bcl-X/L蛋白表达的影响 [J], 李莉;高大中;江永红;黄晶;刘地川;李进嵩5.维生素E对DMBA诱导的大鼠乳腺肿瘤的抑制作用 [J], 吴冰;徐贵发;赵秀兰;陈兆堂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
牛磺酸抑制二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌及其机制研究
牛磺酸抑制二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌及其机制研究薛美兰;张华荣;姜长青;张秀珍【期刊名称】《营养学报》【年(卷),期】2008(30)1【摘要】目的观察牛磺酸(Tau)对二甲基苯蒽(DMBA)诱发大鼠乳腺癌的影响及其机制。
方法7w龄雌性Wistar大鼠分为A、B、C(饮水中分别添加0.5%、1.0%、1.5%Tau)、D(正常对照组)和E(肿瘤对照组)5组。
A、B、C、E组皮下一次注射DMBA10mg/100gbw;D组注射等量溶剂。
实验期18w,观察体重(BW)、生长发育及肿瘤发生情况。
实验结束时处死全部动物,剥离肿瘤组织及脏器,检测血清抗氧化指标、DNA损伤代谢产物及免疫学指标。
结果三组肿瘤发生率A(53.33%)、B(46.67%)、C(40.40%)逐渐降低,其中C组明显低于E组(82.35%)。
肿瘤潜伏期以E组最短,A、B和C组较长。
平均瘤重和瘤体比:B和C组明显低于E组。
与D组比,各组动物脾脏脏体比A组稍高,胸腺脏体比E组最小,与B、C、D组差别显著。
C组血淋巴细胞增殖率高于E组,脾淋巴细胞增殖指数A组高于D和E组。
与E组比,A、B、C和D组的血清SOD活力明显升高,MDA生成有所降低,而GSH-Px活力差别不明显。
A、B、C和D组的血浆O6-甲基鸟嘌呤含量较E组明显降低。
结论牛磺酸对大鼠诱发乳癌的发生和生长有较明显的抑制作用,是通过增强机体免疫、抗氧化作用、增强DNA损伤修复、抑制肿瘤细胞增殖等多种途径实现的。
【总页数】4页(P57-60)【关键词】牛磺酸;二甲基苯蒽;大鼠;乳腺癌【作者】薛美兰;张华荣;姜长青;张秀珍【作者单位】青岛大学医学院,青岛266021;青岛卫生学校,青岛266021;青岛市立医院,青岛266021【正文语种】中文【中图分类】R151.3【相关文献】1.干酪乳杆菌对二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺肿瘤的抑制作用及其免疫学机制 [J], 梁争艳;刘颖;薛美兰;刘佳;梁惠2.牛磺酸对7,12-二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌的干预作用及其机制 [J], 梁柏莹;宋玉美;郭松超;欧阳轶强3.三苯氧胺对二甲基苯蒽诱发的大鼠乳腺癌的影响 [J], 邓敏;苏宁;朝月明;张晓明4.奥曲肽和三苯氧胺治疗二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌的实验研究 [J], 曾希志;姚榛祥5.牛磺酸与高脂膳对二甲基苯蒽诱发大鼠乳癌的影响 [J], 田庆伟;俞鸣;王永明;商瑞明;沈钧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
DMBA诱导的不同生理阶段的SD大鼠乳腺癌病理特点
DMBA诱导的不同生理阶段的SD大鼠乳腺癌病理特点摘要】目的通过给予不同生理阶段（幼年、产后）的SD大鼠二甲基苯恩(DMBA)，明确不同生理阶段这一因素是否对SD大鼠乳腺癌的发生以及肿瘤的病理特点是否存在影响。
方法给予所有30只大鼠DMBA灌胃，将15只幼年大鼠分为对照组，15只成年产后SD大鼠分为实验组。
对比两组之间乳腺癌的发病率、肿瘤直经、免疫组化结果。
结果对于幼年SD大鼠，DMBA诱导的不同生理阶段大鼠乳腺癌发病率、肿瘤直径及免疫组化结果均有差异，且有统计学意义（P<0.05）。
结论这一结果可以解释移居美国第二代乳腺癌发病率达到当地水平，而第一代却不受影响的主要原因：在于幼年时期较早的接触当地致癌因素。
【关键词】DMBA乳腺癌SD大鼠本实验用化学致癌剂二甲基苯蒽(DMBA)诱发不同生理阶段大鼠乳腺癌动物模型。
研究产后这一因素大鼠乳腺癌发生程中的干预作用。
进一步明确乳腺癌的发生预防机制，早期干预防治，有针对性的降低乳腺癌的发病风险。
1材料与方法1.1实验动物及分组实验用健康雌性SD大鼠及所需饲料均购自河北医科大学实验动物中心。
大鼠质量为70g～100g，购入后适应性饲养1周，将产后鼠及幼鼠分别分为实验组和对照组，各15只。
标准饲料分笼喂养，自由饮水。
1.2试剂及实验步骤7，12-二甲基苯蒽（7,12- dimethylbenzanthracine DMBA）：美国Sigma公司生产，大豆异黄酮：华北制药厂生产。
C-erbB-2、PCNA抗体为美国Zymed公司产品，硝酸银为中国医药公司上海试剂公司生产。
动物饲养地点为河北医科大学第四医院动物实验中心（SPF级动物试验室，P3级实验室），所有实验废弃物经实验室统一分类存储、处理。
1.3模型制作所有大鼠经适应性饲养后，将DMBA溶于食用油中，按10mg/100g大鼠体重灌胃两次，间隔10天。
所有大鼠分笼饲养，给予足量水及食物。
1.4观测指标及方法1.4.1取材饲养至第24周，于发情间期给予2%戊巴比妥钠3-5mg/100g体重腹腔注射麻醉。
2,3-吲哚醌对二甲基苯蒽诱导的大鼠乳腺癌的预防作用
2,3-吲哚醌对二甲基苯蒽诱导的大鼠乳腺癌的预防作用刘娜;鞠传霞;岳旺;宋晓萍;强新;刘占涛;杨玉玲【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(26)10【摘要】目的探讨2,3-吲哚醌(ISA)对二甲基苯蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺癌的化学预防作用.方法♀ SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、ISA低、中、高剂量给药组,一次性皮下给予DMBA诱导大鼠乳腺癌模型发生,观察ISA对DMBA诱导的乳腺癌模型大鼠肿瘤抑制率,脏器指标,超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)活性,肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度,肿瘤组织病理学检查结果.结果ISA能推迟大鼠乳腺癌的发生时间,降低肿瘤发生率;与模型组相比,低、中、高剂量组大鼠的脾指数及胸腺指数升高;低剂量组GSH-Px及SOD均明显升高,而MDA活性降低(P<0.05);ISA低、高剂量组TNF-α浓度较模型组有明显降低.结论 ISA对DMBA诱发的大鼠乳腺癌有预防作用,其机制可能为:增强荷瘤大鼠免疫系统的抵抗力,清除血中氧化应激产生的氧自由基,抑制肿瘤细胞的增殖.【总页数】4页(P1353-1356)【作者】刘娜;鞠传霞;岳旺;宋晓萍;强新;刘占涛;杨玉玲【作者单位】青岛大学医学院药理学教研室,山东,青岛,266021;青岛大学医学院药理学教研室,山东,青岛,266021;青岛大学医学院药理学教研室,山东,青岛,266021;青岛海慈医疗集团检验科,山东,青岛,266033;青岛大学医学院微生物教研室,山东,青岛,266021;青岛大学医学院药理学教研室,山东,青岛,266021;青岛大学医学院药理学教研室,山东,青岛,266021【正文语种】中文【中图分类】R-332;R282.77;R737.901;R737.902.2;R979.1【相关文献】1.牛磺酸对7,12-二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌的干预作用及其机制 [J], 梁柏莹;宋玉美;郭松超;欧阳轶强2.二甲基苯蒽诱导大鼠乳腺癌发生的组织形态学研究 [J], 姜军;陈意生3.二甲基苯蒽诱导大鼠乳腺癌微卫星不稳定性与cyclin D1、P53表达的意义 [J], 张毅;姜军;封传悦;刘丽梅4.早期运动干预对二甲基苯蒽诱导大鼠乳腺癌发生影响的研究 [J], 王玉5.海藻萜类化合物对二甲基苯蒽诱导的大鼠乳腺癌的抑制作用 [J], 董春景;梁惠;贺娟;马爱国因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
干酪乳杆菌对二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺肿瘤的抑制作用及其免疫学机制
干酪乳杆菌对二甲基苯蒽诱发大鼠乳腺肿瘤的抑制作用及其免疫学机制梁争艳;刘颖;薛美兰;刘佳;梁惠【摘要】目的:探讨干酪乳杆菌对二甲基苯蒽(DMBA)诱发的大鼠乳腺肿瘤的抑制效果和对免疫功能的影响.方法:雌性SD大鼠按体质量随机分为正常对照组、模型组、低剂量和高剂量干酪乳杆菌干预组.模型组及低、高剂量干酪乳杆菌干预组大鼠右侧臀部皮下一次性注射100 mg/kg DMBA建立乳腺癌模型.低和高剂量干酪乳杆菌干预组分别灌胃给予4和8 mL/(kg·d)干酪乳杆菌(1×108CFU/mL),正常对照组和模型组均给予5 mL/(kg·d)大豆油灌胃.每天1次,持续16周后处死大鼠,完整剥离肿瘤组织及脏器,计算各组大鼠乳腺癌发生率、抑瘤率及脏器指数.流式细胞术检测大鼠外周血中自然杀伤细胞(NK)活性和T淋巴细胞亚群分布.酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清中细胞因子IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ和TNF-α水平.结果:正常对照组大鼠无肿瘤发生,模型组、低剂量和高剂量干酪乳杆菌干预组均有肿瘤发生.与模型组比较,高剂量干酪乳杆菌组大鼠肿瘤潜伏期延长,肿瘤发生率和平均瘤质量降低(P均＜0.05);抑瘤率达到41.2％;且该组胸腺指数显著升高(P＜0.05);TCRaβ+CD161a+ NK细胞百分比、CD3+CD8+T细胞百分比均显著升高(P均＜0.05);血中CD3+Foxp3+细胞百分比明显下降(P＜0.05).ELISA结果显示,与正常对照组比较,模型组血清中IL-4水平明显降低,而IL-6、IL-12和TNF-α水平显著升高(P均＜0.05);与模型组比较,高剂量干酪乳杆菌干预组,血清IL-4、IL-10浓度显著增高,IL-6、IL-12浓度显著降低(P均＜0.05);低和高剂量干酪乳杆菌干预组血清中TNF-α浓度均显著下降(P均＜0.05).结论:干酪乳杆菌对乳腺癌大鼠肿瘤生长具有一定抑制作用,其作用机制可能与干酪乳杆菌调节CD4+、CD8+T细胞、NK细胞及调节性T细胞等免疫细胞分布,改善炎性相关细胞因子水平,从而提高机体免疫调节作用有关.【期刊名称】《癌变·畸变·突变》【年(卷),期】2017(029)001【总页数】6页(P7-12)【关键词】乳腺癌;干酪乳杆菌;免疫调节;抗肿瘤【作者】梁争艳;刘颖;薛美兰;刘佳;梁惠【作者单位】青岛大学公共卫生学院,山东青岛266021;青岛大学基础医学院,山东青岛266071;青岛大学基础医学院,山东青岛266071;青岛大学药学院,山东青岛266021;青岛大学公共卫生学院,山东青岛266021【正文语种】中文【中图分类】R392.1近年来，乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升，并有年轻化趋向，严重影响和威胁女性身心健康[1-2]。
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【关键词】乳腺癌;化学预防;DMBA诱导大鼠乳腺癌模型【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2008)03-0454-03 乳腺癌已成为威胁现代妇女健康的恶性肿瘤之一,在我国的发病率逐年上升。
预防作为先于治疗的重要手段之一,已经被医学界重视起来,从92年以来美国NS ABP(美国国家外科辅助乳腺和大肠计划)对三苯氧胺预防乳腺癌的大宗临床试验并得到可喜的成果开始,乳腺癌的化学预防的研究从未停止,相继开展了MORE和AT AC对第2代雌激素调节剂ral oxifene和第3代芳香化酶抑制剂Anastr ozl oe临床试验。
目前还有许多化学预防药物仍处于实验室研究阶段,以下就介绍DMBA诱导大鼠乳腺癌模型的化学预防实验室研究进展。
1 DM BA诱导大鼠乳腺癌模型介绍DMBA诱导大鼠乳腺癌模型属于实验动物诱发性乳腺癌模型,是通过经口、涂抹、埋藏、注射等方法应用于实验动物使之发生乳腺癌。
以DMBA(二甲基苯蒽)为诱导剂,以灌【收稿日期】 2007-05-28【作者单位】 军事医学科学院附属307医院,北京 100071【作者简介】 魏玺(1982-),男,天津人,在读硕士,主要从事肿瘤外科工作。
胃、局部涂抹或皮下注射来作用于大鼠。
Larie F等[1]采用DMBA以10mg/100g体重于大鼠臀部皮下一次性注射,对其过程进行动态观察发现,大鼠注射致癌剂后乳腺上皮组织逐渐发生有规律的变化,乳腺导管上皮细胞首先发生上皮增生、不典型增生,并逐渐加重,在第9周时可见同一大鼠的多个乳腺出现不同程度的导管上皮增生和不典型增生。
随着实验进程,第13周开始发现>3mm的乳腺癌,至第24周时70%的大鼠发生乳腺癌,并可见一只大鼠同时发生多个乳腺癌,而同一大鼠的其他乳腺亦呈现出不同程度的上皮细胞增生和不典型增生,提示处于癌发生的不同进展阶段。
而在整个观察过程中未发现乳腺有其他明显的病变存在,提示用二甲基苯蒽诱导W istar大鼠乳腺癌发生的动态过程是通过乳腺导管上皮细胞增生→不典型增生→癌变→浸润性乳腺癌的逐渐演变的过程,与我们在人体乳腺囊性增生病中观察到的癌变过程相似。
实验性肿瘤诱发研究的开展,能使人们得以有计划、有步骤地观察癌变的整个过程,成为研究肿瘤发生的基本方法之一。
Costa等[2]分析了二甲基苯蒽诱导的S D大鼠乳腺癌模型,发现在高分化肿瘤中超过50%的肿瘤分级为Ⅰ级,核分级为Ⅰ级或Ⅱ级,超过85%的・454・MODERN ONCOLOGY,Mar12008,VO I116,NO13肿瘤并未发现肿瘤坏死的现象,超过70%的肿瘤没有或很少淋巴细胞及浆细胞浸润;在低分化的肿瘤中大部分没有分泌的特性,缺乏肥大细胞的浸润,缺乏微筛状的结构(P <0.05)。
他们认为该模型与人类乳腺癌还是有一些形态学方面的相似,并且有些特性和肿瘤侵袭性有关,是值得应用的。
但致癌物的诱癌过程需时较长,成功率多数达不到100%,肿瘤发生的潜伏期个体变异较大,不易同时获得病程或癌块大小较均一的动物供实验治疗之用,再加之肿瘤细胞的形态学特征常是多种多样,且致癌物常诱发多部位及多发性肿瘤,故不常用药物筛选,但从病因学角度分析,它与人体肿瘤较为近似,故此模型常于特定的深入研究。
由于该类型肿瘤生长较慢,瘤细胞增殖比率低,倍增时间长,更类似于人肿瘤细胞动力学特征,因此,可用于乳腺癌的病因学研究及预防性研究[3-5]。
2 在DM BA乳腺癌动物模型为基础的乳腺癌化学预防实验室研究进展2.1 CO X-2抑制剂预防乳腺癌的实验室基础研究COX-2,称为环氧化酶,是催化前列腺素生物合成的限速酶,能将花生四稀酸(AA)转化为前列腺素G2和H2。
COX有两种形式,即C OX-1和COX-2,它们在氨基酸序列上有60%的同源性,具有相同的酶活性。
COX-2mRNA及蛋白质在正常组织几乎检测不到,但可被炎症因子和丝裂原包括细胞因子、内毒素、白细胞介素和佛波酯所诱导。
目前研究指出C OX-2在多种肿瘤组织中具有明显的高表达,特别是乳腺癌组织,因此C OX-2抑制剂成为实验室研究乳腺癌化学预防的首选。
郭贵龙等[6]研究COX-2抑制剂尼美舒利(N I M)对DMBA诱导的大鼠乳腺癌模型的影响及作用机制得出:N I M通过下调COX-2的表达,抑制前列腺素的合成,抑制肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡,降低DMBA诱发大鼠乳腺癌的发生率。
N I M组(40.3%)大鼠乳腺肿瘤发生率明显低于致癌组(69.2%);N I M组C OX-2mRNA及蛋白水平较致癌组明显下调[A值:(0.21±0.05)vs(0.46±0.12),P <0.05;(30.26±8.75)vs(58.13±10.02),P<0.05],血浆、肿瘤组织中PGE2的含量显著降低[(233±59)pg/m l vs. (452±82)pg/m l,P<0.01;(167±42)pg/mg蛋白vs(250±67)pg/mg蛋白,P<0.05];N I M组肿瘤细胞的增殖指数与致癌组相比下降[(20±5)vs(36±5),P<0.01],凋亡指数明显增高[(43±13)vs(18±7),P<0.01],差异有显著统计学意义。
另外,COX-2抑制剂可使PG生成减少,活性下降,从而抑制细胞增殖。
新的C OX-2抑制剂药物:塞来昔布成为研究热点:Abou等[7]对雌性Sp rague-Da wley鼠以DMBA诱导乳腺肿瘤模型,同时分别饲喂250、500、1000、1500ppm塞来昔布直至试验结束,给予DMBA灌胃122天后,对照组乳癌发生率为100%,而由低到高饲喂不同剂量塞来昔布组鼠乳癌发生率分别为80%、50%、45%、25%(P< 0.001)。
肿瘤数量对照组平均每只鼠3.46个病灶,而塞来昔布组分别为1.80、1.00、0.75和0.50个(P<0.001)。
对照组肿瘤平均体积为 1.29c m3,而治疗组分别为0. 42c m3、0.34cm3、0.31c m3和0.16c m3(P<0.001)。
由此得出结论,塞来昔布以剂量依赖性方式抑制乳腺癌发生率及体积。
Pesenti等[8]研究发现,塞来昔布与依西美坦联用,对DMBA诱导的大鼠乳腺癌模型肿瘤生长有显著协同抑制作用。
因此,陆续有COX-2抑制剂与芳香化酶抑制剂(A Is)联合用于乳腺癌预防、治疗不同阶段的研究。