噻托溴铵的合成工艺研究
噻托溴铵奥达特罗--传承经典铸造创新
噻托溴铵奥达特罗--传承经典铸造创新本文共计约2753字，阅读用时7分钟读完文章后，请在文末投票，告诉我们您的反馈哦！随着GOLD指南的演变，双支扩剂在慢阻肺治疗的重要性愈发凸显。
2019年GOLD指南已将双支扩剂作为起始和随访治疗的基石用药。
双支扩剂：慢阻肺治疗的基石抗胆碱能药物(如噻托溴铵)和β2受体激动剂(如奥达特罗)两者通过不同作用机制联合作用于支气管，联用后支气管扩张的效果增强。
2018年Hiroaki Kume等利用豚鼠离体气管环模型，评价不同药物对肾上腺素能或胆碱能激活引起的气管收缩的作用，利用Bliss independence (BI) 理论分析药物间的协同/拮抗作用：若药物联用效果大于预计值，表明有协同效应；反之则有拮抗作用，研究结果表明噻托溴铵+ β2受体激动剂协同增强支扩活性（1+1>2）（图1）1。
图1：双支扩剂舒张气道平滑肌的活性值2019年Oba Y等进行了一项系统综述分析，共纳入23项随机对照研究（至少12周），其中19项为双盲试验，共27,172名慢阻肺患者，以比较LAMA+LABA联用与LAMA或LABA单用的疗效，研究结果表明双支扩剂较单支扩剂显著改善肺功能与呼吸困难（图2）2。
图2：LAMA+LABA联用与LAMA或LABA单用的疗效2017年JAMA发表的一项研究表明双支扩剂在慢阻肺治疗的重要指标上优于ICS/LABA，该研究共纳入11项RCT研究 (N = 9,839)，证明双支扩剂相比ICS/LABA对稳定期慢阻肺患者的治疗获益，≥1次急性加重患者比例减少18%，FEV1谷值显著提升80ml，SGRQ治疗响应率提高25%，肺炎发生率降低43%3。
噻托溴铵/奥达特罗传承经典，铸造创新思力华®噻托溴铵是经典的长效抗胆碱药物，是全球首个吸入长效抗胆碱能药物，拥有全球5000万患者/年的使用经验，>12年临床应用经验，以及丰富的研究证据，思力华®卓越研究与慢阻肺治疗共同发展。
多索茶碱+噻托溴铵粉治疗慢阻肺的疗效及对肺功能的影响分析
2020.112020年第22期 · 中国农村卫生多索茶碱+噻托溴铵粉治疗慢阻肺的疗效及对肺功能的影响分析汪小春(随州市曾都医院呼吸内科 湖北随州 441300)【摘 要】目的：：研究慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者应用多索茶碱+噻托溴铵粉吸入治疗的效果，分析对患者肺功能的影响。
方法：在我院2017年2月-2019年4月收诊的慢性阻塞性肺疾病患者中选出120例为对象，以随机数字表法分组，对照组患者应用多索茶碱治疗，观察组在此基础上应用噻托溴铵粉吸入治疗，对比两组患者的治疗总有效率、肺功能指标等。
结果：观察组患者治疗总有效率为96.67%，对照组治疗总有效率为83.33%，组间差异有统计学意义，P ＜0.05；治疗后的肺功能指标（FEV1、FVC、FEV1/FVC 比值）对比观察组均高于对照组，P ＜0.001。
结论：多索茶碱与噻托溴铵粉吸入配合应用治疗COPD 患者有助于促进肺功能改善。
【关键词】多索茶碱；噻托溴铵粉；慢性阻塞性肺疾病；肺功能慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是呼吸系统常见病，近年来的发病率越来越高，其发病因素主要有吸烟、化学物质、空气污染、感染、粉尘等[1]，在早期无明显症状，随着病情的加重患者逐渐出现呼吸困难、乏力、咳嗽等症状，到了病情后期患者肺功能受损，诱发呼吸衰竭等并发症，危及生命安全。
临床上多采用支气管舒张剂等药物治疗，多索茶碱是一种支气管扩张剂，在慢阻肺治疗中疗效肯定，但是长期应用不良反应多，影响治疗效果[2]。
本研究旨在探索多索茶碱与噻托溴铵粉联合应用的效果，报告如下。
1资料与方法1.1临床资料 本次研究的120例患者来自我院呼吸内科2017年2月-2019年4月收诊患者，均被确诊为慢性阻塞性肺疾病，无支气管哮喘病史，近2个月未使用过糖皮质激素类药物，排除合并糖尿病、心脑肾疾病、胸腔积液、其他呼吸系统疾病等疾病者。
以随机数字表法分组：对照组中60例，其中男34例，女26例，年龄43-73岁，平均（62.9±5.4）岁；病程2~10年，平均（5.9±1.1）年。
慢性阻塞性肺疾病的诊治研究进展
·287·患有慢性阻塞性肺疾病的患者，具备明显的气流受限、肺部炎症特点，包括慢性支气管炎以及肺气肿症状等情况，在不能及时的采取针对性治疗模式情况下，就会加快疾病进展，产生呼吸衰竭、肺心病等，危及患者生命安全[1-2]。
在世界范围内，慢性阻塞性肺疾病都属于一种公共健康问题，具有较高的致残率、死亡率。
这种疾病在我国的发病率逐渐提升，是我国排名第三的疾病负担和死因。
随着危害性程度不断增加，临床研究慢性阻塞性肺疾病的力度在不断加大，提供给临床实践治疗和诊治工作有价值的指导[3-4]。
1慢性阻塞性肺疾病的发病危险因素和发病机制1.1…多元化的发病危险因素很多因素都可以导致慢性阻塞性肺疾病，比较关键的就是环境因素、基因的易感性之间产生的互相的作用。
有研究显示，关于呼出气一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病管理中的研究，结果显示导致慢性阻塞性肺疾病的关键性原因就是环境因素，其中涉及到了空气污染、吸烟、生物燃料污染等[5-6]。
其中的生物燃料污染会主要影响到农村地区人群，特别是对于长期的在厨房里面接触厨房油烟，使得吸收空气中的一氧化碳和二氧化氮、小颗粒物等污染物等，随之提升此疾病的发病率。
而且接触到理化刺激因子、粉尘，同样也为危险因素，从事采石工作、铸造工作或者长时间的接触谷尘等人员，比较容易由此因素导致慢性阻塞性肺疾病。
另外，导致慢性阻塞性肺疾病危险因素中，也涉及到了雾霾等空气因素、汽车尾气、工厂排放物等等。
1.2…发病机制关于慢性阻塞性肺疾病的研究，明确其发病机制尤为关键。
慢性阻塞性肺疾病具有多样化的发病机制，属于众多因素合成的复杂过程，其中就包括了结合机体的损害与修复过程、环境因素以及变态反应等等相互作用而成。
我国研究慢性阻塞性肺疾病发病机制期间，通常是着手于基因的层面，对于此病跟α1-抗胰蛋白酶之间存在的因果关系进行分析。
在研究慢性阻塞性肺疾病的血清标志物方面显示，因吸烟引发的肺气肿易感基因，属于CHRNA3/CHRNA5/ IREB2…家族基因、Hedgehog…交联蛋白[7-8]。
吸入疗法在呼吸康复应用中的中国专家共识2022版精选全文
呼吸与危重症医学科：2023年9月
前言
慢阻肺——一种未得到关注和重视的慢性病 已成为危害人们健康的第三大“杀手”，仅次于缺血性心脏病和中风
目前我国COPD患者的治疗方式，主要采用药物治疗基础上配合肺功能康复治疗，主要内容包括运动训练、呼吸肌 训练、排痰训练、无创通气治疗、中医肺康复、健康教育、营养支持及社会心理支持等。
③ 不良反应 ● 头痛、恶心、口干、心动过速、心悸、眼部调节障碍、胃肠动力障碍和尿潴留等。 ● 偶有变态反应如皮疹、舌、唇、和面部血管性水肿、荨麻疹、喉痉挛和过敏反应等。 ● 对于合并青光眼、前列腺肥大的患者使用SAMA过程中可能导致原患疾病的加重，注意识别并更换药
呼吸康复中常用吸入药物及吸入装置
治疗慢性气道炎症安全有效的药物。由于雾化吸入的激素直接作用于病变部位，与全身激素相比具有用药剂量小、 见效快、作用强而副反应少，使用方便等优点。
作用机制 ● 减少炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴 细胞的数量，进而减少IL-8、TNF-α等细胞因子的分泌。 ● 使炎症部位血管通透性降低，减少炎性细胞和体液的渗出。 ● 阻断花生四烯酸代谢，减少前列腺素和白三烯的合成等。
吸入疗法提 高运动耐量
慢阻肺患者使用LABA或LAMA单药治疗6~8 周以上，有助于延长运动耐受时间、增加运 动时深吸气量、改善呼吸困难、提高运动耐 量 。ICS/LABA吸入60 min可快速改善慢阻肺 患者肺静态过度充气，提高静息最大摄氧量、 潮气量及分钟通气量
吸入疗法降低运动 中气道高反应性
在运动前吸入短效支气管舒张剂，可减轻 运动中气道阻力、降低气道高反应性，但 不能改善运动耐量 。支气管哮喘患者运 动前吸入ICS/LABA可预防EIA
噻托溴铵粉雾剂联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗成人哮喘的效果观察
3 讨论小儿哮喘为常见疾病, 属于临床儿科中的急症之一, 发病率较高, 影响患儿生长发育［2］, 因此在选择药物治疗时, 要选择有效且安全的方式, 以显著改善患儿病情。
布地奈德雾化吸入治疗主要是通过吸入的方式进行治疗, 属于一种糖皮质激素, 能够抑制组织中细胞生长因子与趋化因子的合成、释放情况, 增强内皮细胞, 减少组胺等过敏活性介质的释放［3-5］, 从而增加黏膜纤毛的清除功能, 提高呼吸道平滑肌β2受体的反应性, 缓解患儿气道痉挛现象。
孟鲁司特是一种高选择性半胱胺酸白三烯受体拮抗剂, 其可阻断白三烯与其他受体相结合, 从而抑制白三烯的作用, 使得患儿支气管平滑肌痉挛性收缩、血管通透性不断增加。
布地奈德雾化吸入与孟鲁司特联合治疗, 能够提高血管通透性, 减少支气管痉挛的发生, 还能够通过抑制肽素生长因子, 降低嗜酸性干细胞, 达到减少嗜酸性粒细胞数量, 减轻患儿的炎症, 降低患儿气道高反应性的目的, 还能够增加抗炎效果, 提升患儿治疗效果［6-8］。
本研究结果显示, 观察组总有效率为98.00%, 明显高于对照组的52.00%, 差异有统计学意义(P<0.05)。
观察组呼吸困难、咳嗽、喘息、哮鸣音缓解时间分别为(2.14±0.55)、(3.11±0.42)、(4.44±0.42)、(2.54±0.58)d, 均短于对照组的(2.87±0.36)、(4.56±0.69)、(4.98±0.75)、(4.44±1.03)d, 差异均有统计学意义(P<0.05)。
两组治疗期间均未出现明显不良反应。
说明小儿哮喘患儿选择布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特治疗能够缓解临床症状, 减轻患儿的气道水肿, 疗效确切, 且安全有效。
综上所述, 布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特治疗小儿哮喘急性发作效果显著, 且无明显不良反应, 值得临床应用及推广。
Olodaterol_hydrochloride合成路线
盐酸澳大特罗德合成工艺路线设计其他名称：盐酸澳达特罗适应症：慢性阻塞性肺病（COPD），包括慢性支气管炎和（或）肺气肿的持续治疗药物简介：作用机制：长效β2肾上腺能激动剂（LABA）。
剂型与剂量：雾化吸入，每剂含盐酸澳大特罗5.4ug。
不良反应：鼻咽炎,上呼吸道感染,支气管炎，尿路感染，咳嗽，眩晕，皮疹，腹泻，背痛和关节痛。
勃林格殷格翰开发的慢阻肺新药奥达特罗喷雾剂（商品名：Striverdi Respimat，通用名：Olodaterol)于2014年7月31日获美国FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，包括慢性支气管炎和/或正发生气道阻塞的肺气肿。
Striverdi Respimat每天使用一次，可长周期使用。
奥达特罗能倍乐(Striverdi Respimat)于2013年12月获欧盟批准，慢性阻塞性肺疾病COPD是一种严重的肺疾病，它可使呼吸变得困难，并随着时间的推移发生恶化。
症状包括气喘、咳嗽、胸闷和气短。
吸烟是COPD的主要因素。
根据美国国家心脏、肺和血液研究所提供的信息，COPD是美国第三大死亡因素。
能倍乐(Respimat)是一种新型无推进剂的吸入装置，其“软雾”的特性能让患者从容地吸入雾化的微细颗粒，改善药物在肺部的沉积，同时容易为慢阻肺、哮喘患者所接受。
奥达特罗能倍乐(Striverdi Respimat)是一种吸入性长效β-肾上腺素受体激动剂(LABA)，它有助于肺气道周围肌肉保持松弛而预防疾病症状。
Striverdi Respimat的安全性及有效性在3104名确诊患有COPD的患者中得到评价。
接受Striverdi Respimat治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，显示肺功能得到改善。
勃林格殷格翰2014年7月3日向欧洲药品管理局(EMA)提交了其呼吸系统复方药物噻托溴铵与奥达特罗用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的上市许可申请。
这些申请基于来自大规模III期临床试验计划TOviTO™ 研究的数据。
简单含硫杂环化合物的合成与性质评价
简单含硫杂环化合物的合成与性质评价何丹丹;伍婉卿;吴范宏;庞婉;江焕峰【摘要】含硫杂环化合物广泛存在于天然产物、香料和药物分子之中,具有特殊的气味以及重要的生物活性,用途广泛.这类化合物也是有机合成中一类非常重要的中间体,因此,含硫杂环化合物的合成研究备受关注.阐述近几年来含硫杂环化合物的合成研究进展,对含硫杂环化合物的相关性能进行评价,并展望了该领域的发展前景.【期刊名称】《应用技术学报》【年(卷),期】2017(017)002【总页数】12页(P124-135)【关键词】含硫杂环化合物合成性能【作者】何丹丹;伍婉卿;吴范宏;庞婉;江焕峰【作者单位】[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640;;[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640;;[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640;;[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640;;[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640;[1]上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418 [2]华南理工大学化学与化工学院,广州510640【正文语种】中文【中图分类】O613含氮、氧、硫的杂环分子是杂环化合物的最重要组成部分[1-5]，不仅具有特殊的气味，具有杀虫、除草、抗菌、抗病毒等生物活性，而且毒性低，水溶性好，内吸收性高，易排出体外，常被用作香料、医药、农药、染料以及一些精细化工品的主要结构单元.目前，许多含氮、氧、硫的杂环化合物已经被开发为高效的香料、医药、农药、染料等重要的化工产品[6-7].噻吩类、噻唑类、二噻烷类含硫杂环化合物具有烤香、肉香、坚果香的香气.因此，具有特殊香味和生物活性的含氮、氧、硫杂环化合物及其衍生物的合成研究一直受到化学家的关注.与C—C、C—N、C—O成键反应相比，C—S成键的研究鲜有文献报道，主要原因是硫的亲和性比氮、氧的亲和性强，这就导致了含硫化合物往往具有很强的配位能力，很容易引起金属催化剂中毒，从而抑制反应的顺利进行.随着金属有机化学的不断发展，过渡金属催化C—S成键反应的研究已经取得了很大的进步.许多含硫杂环及其衍生物的合成方法已经被报道[8-16].本文综述不同催化条件下含硫杂环化合物的合成方法，重点阐述了在钯、铜及微波催化下含硫杂环化合物的合成，并对相关含硫杂环化合物的性能进行评价.1.1 钯催化体系1.1.1 五元含硫杂环的合成五元含硫杂环主要包括噻吩、噻唑及其衍生物，具备此类基本骨架的化合物大多具有很好的生物活性或光电性质.近年来，此类化合物的合成方法随着金属有机化学的发展而不断丰富，其中以钯催化最为广泛.对于一些立体异构和区域选择性较强的产物合成，钯催化体系的产率较高，具有很大的优势.这些优点使钯成为含硫杂环合成中有效、可靠的催化反应试剂.噻吩类化合物的合成大多以炔类化合物为原料构建基本骨架.2011年,URSELMANN等[17]提出一种经济、高效的合成噻吩类化合物的方法，该方法利用钯/铜协同催化下，以炔类和碘取代芳环为底物，多组分一锅法合成了一系列的二取代噻吩.该方法的反应方程式为：式中：fMole为物质的量分数.随后，GABRIELE等[18]报道了在PdI2和KI的催化体系下，巯基取代的炔醇类化合物在甲醇溶剂中发生分子内环化反应，得到相应的三取代噻吩衍生物.该反应在50 ℃下进行3 h即可获得产率高达88%的产物.MAJUMDER[19]利用环异构化原理，将烯炔硫醇转化为相应的四取代噻吩，以K2PdI4(PdI2+2KI)或K2PdCl4和CuCl为催化剂.该反应底物广泛，不仅可以拓展多种取代基的应用范围，而且可以改变杂环中杂原子的类型.钯催化不仅被应用于芳杂环的合成，还被应用于脂杂环的合成.KAUR等[20]以丙二烯硫醇为原料合成了相应的五元含硫脂杂环，并解释了反应机理，Pd(Ⅱ)首先与受到杂原子攻击的丙二烯双键结合，然后通过中间体乙烯基钯对金属原子的释放来完成杂环的构建.虽说硫原子的强亲和性使得C—S键的构建比C—O键和N—O键更难，但随着反应条件的不断改善，许多含硫杂环化合物的合成已不再是难事，即在已经优化的条件下，只需改变底物的取代基便可获得所期待的产物.BALL等[21]在KUHN等[22]的研究基础上，利用钯/铜作为催化剂，将溴代炔烃化合物12和硫脲13转化为相应的苯并噻吩类化合物14：从反应的中间体可以看出，该反应的实质也是通过巯基与碳碳三键的结合来构建噻吩主体.2015年，YIN等[23]使用呋喃衍生物和苯硫酚为原料，在钯催化下得到了产率为50%～66%的苯并噻吩类化合物.五元含硫杂环化合物中还有一类重要化合物，即噻唑及其衍生物.2013年，BOCHATAY等[24]在钯催化体系中采用一锅法合成了一系列苯并噻唑类化合物.1.1.2 六元含硫杂环的合成1999年，XIAO等[25]就报道了在钯催化下合成六元含硫杂环的方法，该方法以Pd(OAc)2在100 ℃进行，产率较高，部分产物的产率可高达92%.2010年，WILLY等[26]在利用微波辐射改进合成六元含硫杂环的方法时，同样采用钯作为催化剂合成中间体.因此，钯催化对含硫杂环的合成具有非常重要的作用.2011年，YONGPRUKSA等[27]选用化合物28和29为原料，Pd(dba)3为催化剂，合成了产率高达93%的含氮硫六元杂环化合物30.1.1.3 七元含硫杂环的合成TSVELIKHOVSKY等[28]用芳基硫醚为原料，PdLn为催化剂，在碱、二氧己烷或甲苯的参与下合成了含硫的六元、七元杂环化合物.在此反应条件下，七元含硫环的产率更高[29].与六元含氮硫杂环化合物类似，在钯催化作用下，可以合成七元含氮硫杂环化合物.ZENG[30]用硫醇类化合物和氮杂环丙烷类化合物合成了高产率的七元氮硫杂环化合物36.该反应中，产物的产率主要取决于底物氮杂环丙烷中氮原子上的取代基.该研究表明，当取代基是五元或七元环时，产率下降到64%～79%；当取代基是八元环时，则检测不到化合物36.1.1.4 更多元含硫杂环的合成LU等[31-33]已经为一系列五、六元杂环化合物的合成设计了一种简单高效的方法，将功能化的二氧化硅与钯结合成树状大分子作为绿色催化剂，在此催化剂下成功合成了一类含硫大杂环化合物.反应结束后，钯和二氧化硅可以很容易被分离，钯可以循环使用.1.2 铜催化体系含硫杂环化合物的合成采用铜催化体系的研究相对较少，但同样有不少进展.2011年，DAI等[34]报道了CS2、硫醇和邻碘苯胺在CuBr催化作用下分子内环化脱去一分子H2S得到2-硫代苯并噻唑类化合物，该反应以二甲基甲酰胺(Dimethyl Formamide，DMF)为溶剂，110 ℃条件下反应6 h得到目标产物的收率为45%～83%.基于铜盐激活腈类的有机合成反应[35-36]以及铜催化的合成杂环研究[37-38]也有新的进展.2013年，SUN等[39]提出一种通过铜催化的二氨基苯硫酚和腈类的环化反应高效地合成2-取代苯并噻唑的合成方法.该方法的适用范围较广，含有多种官能团的邻氨基苯硫酚或腈都可以很好地参与反应，而且所有的反应物和催化剂醋酸铜都是廉价易得的.2014年，LIU等[40]采用金属硫化物作原料，在铜催化作用下直接合成了含硫稠杂环化合物.与传统的方法相比，该方法不仅有一锅法合成产物的优点，而且用一步反应完成了两个并杂环的构建. 该反应机理如图1所示(以Na2S·9H2O为例)：活化的Cu(I)首先与碳碳三键和碳碳双键结合，得到中间体A，A在NaHS作用下产生了中间体B，紧接着B通过加成转化为C，C通过加成转化为D，然后在H2O的作用下释放出Cu得到产物.在含硫杂环合成研究中，铜催化也一直在发展进步.2015年，SANGEETHA等[41]根据迈克尔加成原理，使用无任何配体的醋酸铜作催化剂，将简单易得的2-取代查尔酮高效地合成了苯并六元硫杂环化合物.在很多情况下，经典的合成方法为杂环化合物的合成提供了可能性，但已不再符合当下环保和安全的标准.因此，通过微波技术来达到快速、高产的提案吸引了人们的注意，避免提纯或将提纯简易化也成了大家的期待.根据绿色化学的观念，化工过程必须减少能耗.与传统的油浴加热相比，微波辅助合成为化学转变提供了极具意义的能量.可重复性、稳定性以及操作的简易性是固相载体试剂的最大亮点，也是有机化学极为关注的领域，微波照射与固相载体试剂的结合成了有机合成化学的一个有趣且受欢迎的主题.最近几年，已有大量文献报道了关于杂环化合物在无溶剂、反应物固相载体化、微波照射等条件下合成含硫杂环化合物的方法.2011年，CHAWLA等[42]在微波辅助下通过环加成原理合成了2-氨基苯并噻吩类化合物，此反应中，微波的使用极大地提高了产率，缩短了反应时间. SEKHAR等[43]提出一种简单高效的合成五元氮硫杂环化合物的方法，该方法是在无溶剂、以二氧化硅作为固相载体、微波照射下进行，结果发现在540 W下反应3～5 min得到可观的生成物产率；在大于或小于540 W微波照射下，产率明显降低.2012年，KAUR等[44]在前人研究的基础上改进了方法，使用微波技术合成了含氮硫的五元杂环化合物.2016年，GIOFR等[45]在使用微波辅助合成含硫杂环化合物时发现了一些有趣的地方：同一个反应，使用传统加热方法会导致产物60的产率只有0%～5%，而在微波辅助下中间体I则不需要任何外加亲电促进剂就可以生成产物60，产率高达90%.微波辅助在六元含硫杂环化合物合成中也有很多的应用.2012年，KALWANIA等[46]提出一种微波辅助合成噻嗪衍生物的方法.在传统方法中，此反应需要6个步骤，而使用微波辅助则只需要2个步骤.传统方法具有繁琐、耗时、低产率的缺点，而新的方案明显占了很大优势.DASTAN等[47]在传统方法上加以改进，使用微波辐射合成七元含硫杂环化合物.传统方法条件苛刻(强酸强碱)、操作复杂(回流)且产率低，而新的方法反应快速，受到了大家的青睐.微波辅助绿色合成在绿色化学领域是一项非常重要的技术，它为杂环的构建提供了一个灵活的平台，具有快速、简便、高产等优势，已经被应用于各大杂环化合物的合成.此项技术一定还会在有机合成应用方面发挥出更大的作用.杂环化合物在香料、农药、医药、染料等领域有着广泛的应用.含硫杂环类化合物因为有着很好的生物活性和光电性质，是近年来化学家及药学家的研究热点.3.1 生物活性含硫杂环化合物生物性能的研究报道已有很多，其中最为典型的是噻吩.研究表明噻吩及其衍生物具有广泛的生物或药理活性.目前，含有噻吩结构的药物已超过200种，此外，噻吩结构对有些药物活性的影响远远高于苯环结构.新的临床药物,如治疗老年男性骨质疏松症的雷诺昔吩(Reloxifen)、治疗抑郁症和综合焦虑失调症的度洛西汀[俗称欣百达药物(Duloxetine/Cymbalta)]、长效吸入型支气管扩张药噻托溴铵(Tiotropium/Spiriva)以及治疗青光眼的可速普特(Cosopt/Dorzolamide)都是含有噻吩结构的药物.除噻吩以外，常见的含硫杂环还有噻唑、噻二唑、噻嗪及其衍生物，通常具有一定的生物活性.在医药领域，一些含苯并噻唑的化合物表现出抗风湿、抗结核、抗癌的活性，已有苯并噻唑化合物已被成功研发成杀霉剂、杀菌剂、杀螨剂和软体动物杀灭剂.在农药领域，一些具有杀虫、抗真菌、除草和调节植物生长的农药也是基于苯并噻唑骨架设计的[48].噻二唑环通常出现在杀寄生虫的药物和杀菌剂中，是一类具有广谱生物活性的重要骨架.这类化合物表现出抗癌、消炎、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗痉挛和抗寄生虫等性质[49].目前，一些含噻二唑的药物已经上市：醋唑磺胺和醋甲唑胺是利尿药，通过抑制醋酸酐酶起作用，它们的派生物表现出更多的生物活性，包括抗痉挛和选择性舒张大脑血管.其他含噻二唑的药物，包括头孢唑林钠和头孢西酮是第一代的头孢菌素抗生素；噻吗心安作为一种无选择性的β肾上腺素受体阻断剂被用作治疗高血压、心绞痛和青光眼；占诺美林是一种毒蕈碱样乙酰胆碱子类受体的拮抗剂.噻嗪类是很好的助剂，可用于聚合抑制剂、润滑剂、橡胶防老剂、抗氧剂及敏化剂[50].2010年，LIESEN等[51]合成了一系列噻唑和噻二唑的衍生物，并对它们的生物性能进行了研究，结果发现化合物70和71(见图2)表现出了独特的生物性能，它们对生物体内一种能使细胞溶解的寄生虫繁殖有着很强的抑制作用.同时，对于已经感染寄生虫的细胞，其半数致死量(LD50)远远低于未感染的细胞，降低了使用过程中药物对生物的伤害性.HAVRYLYUK等[52]合成了16种苯并噻唑类化合物，并探究其生物性能，发现化合物72和73(见图3)有着很好的抗癌作用，化合物72的抗癌效果尤为明显.阿尔茨海默氏病是一种复杂的多因素综合征，一直以来都没有一种适宜的治疗药物.金属螯合剂与Aβ抑制剂为抑制此病的发展提供了可能性.GENG等[53]合成了苯并噻唑类化合物76a～76c，研究发现它们可以结合Aβ内Cu2+以减少Aβ对细胞造成的毒性，其作用模式如图4所示.此外，此类化合物因具有超氧化物歧化酶活性而具有很强的抗氧化功能.2014年，SIDDIQUI等[54]通过取代，环合反应合成了一系列含噻嗪基的吡啶并嘧啶类化合物，并对其进行抗结核分支杆菌的筛选，结果表明R基为4-Cl取代基的化合物具有最好的抑制结核分枝杆菌的作用，最小抑菌的质量浓度为0.02mg/L.与现有的抗结核药物异烟肼相比，该化合物具有更好的疗效.含硫杂环化合物具有广泛的生物活性，对药物化学工作者是极具吸引力的.尽管含硫杂环的合成已经取得巨大的研究进展，但发现具有更多潜在生物性能的杂环化合物的研究工作仍然在继续.3.2 光电性质随着研究不断深入，研究者发现某些含硫杂环化合物还具有一定的光电性质，尤其是在有机太阳能电池、有机发光二极管(Organic Light Emitting Diode，OLED)以及有机场效应晶体管(Organic Field Effect Transistor, OFET)等材料方面表现出优异的性能.目前，含硫杂环化合物作为一种有机光电材料的核心结构已被广泛研究.很多含硫杂环化合物，如噻吩、苯并噻吩以及苯并二噻吩，具有富电子特征和优越的电子传输性质而被广泛地引入太阳能电池的给体材料中，而噻吩几乎成为这类材料设计的必备电子传输单元.但是太阳能电池的光电转换效率(Photoelectric Conversion Efficiency，PCE)都极低，2007年，PEET等[55]将噻吩的稠环和苯并二噻唑单元引入给体材料81中(见图5)，其电池的PCE提高到了5%.经过近10年的不断深入研究，太阳能电池材料的发展已突飞猛进，近两年的很多研究显示太阳能电池PCE已超过10%.而这些高效材料无一例外都引入了各种含硫杂环.2014年，CHEN等[56]用聚合物82作为给体材料构建了3层异质结太阳能电池，PCE达到了11%. 2016年，ZHAO等[57]将太阳能电池PCE进一步提升到了11.7%，所使用的给体材料为聚合物83.2017年， ZHAO等[58]基于给体材料84，通过改善活性层组成的方式，使太阳能电池的PCE达到了11.1%. 更令人惊喜的是，就在前不久，ZHAO等[59]设计合成出了给体材料85，其电池PCE的达到了13%，这是目前转换效率最高的有机太阳能.化合物82～85的结构式如图6所示.上述研究证明了含硫杂环在有机太阳能电池材料中扮演着至关重要的角色.除了太阳能电池材料外，含硫杂环也被应用于一些OLED材料中.2015年，QIN等[60]将苯并二噻唑作为一种共轭桥链引入分子中，合成了一种外观量子效率为3.9%的OLED材料分子86，如图7所示.此外，将含硫杂环化合物设计在OFET材料中，研究发现此类材料表现出很好的光电性质.2016年，GAO等[61]基于噻吩与并二噻吩合成了聚合物87，其OFET的迁移率达到了9.54 cm2/(V·s)，是目前聚合物场效应晶体管中迁移率最高的. 2017年，HYODO等[62]设计合成了9个芳环并在一起的小分子化合物88，9个芳环中有4个是噻吩，此分子在其制备场效应晶体管中表现出很高的迁移率，为2.7 mm2/(V·s).图8所示为化合物87和88的结构式.关于含硫杂环光电性质的实例还有很多，在此不再一一叙述.众多研究表明，含硫杂环化合物已经成了有机半导体材料中不可或缺的重要成分.3.3 食用香料性能研究发现，含硫杂环中的硫杂环烷类化合物是一类新型的含硫香料，具有香味强烈、阈值低、用量少、有效改进和增强香味等特点.按成环原子数的不同，可将此类化合物分为含硫杂环戊烷类化合物、含硫杂环己烷类化合物和含硫杂环庚烷类化合物等.3.3.1 含硫杂环戊烷类含硫杂环戊烷类化合物主要有3种形式，即: 一硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷和三硫杂环戊烷.一硫杂环戊烷香料的典型代表是四氢噻吩-2-酮类化合物，具有肉香味,在肉香形成过程中充当重要角色.2003年，FURUYA等[63]使用催化剂(DPPE)MePt-Co(CO)4进行了C—S键的插羰反应，100 ℃下以99%的高产率得到了四氢噻吩-2-酮及其衍生物.2015年，RAO等[64]以廉价易得的羧酸为原料制备了四氢噻吩-2-酮.1,2-二硫环戊烷类和1,3-二硫环戊烷类是二硫杂环戊烷的两种存在形式.1985年，SHU等[65]发现3-甲基-1,2-二硫环戊烷和2-甲基-1,3-二硫环戊烷呈现出特殊的肉香味.1,2-二硫环戊烷主要是由丙二硫醇制得[66]，而1,3-二硫环戊烷则主要由乙二硫醇与二氯甲烷制得[67].三硫杂环戊烷的典型代表为3,5-二甲基-1,2,4-三硫杂环戊烷，它广泛存在于香菇、熟牛肉、鸡蛋、藻类植物、干鱿鱼及热球菌属的微生物中，主要具有硫磺味和烤肉香味[68].3,5-二甲基-1,2,4-三硫杂环戊烷可由二乙烯基二硫化物制得.3.3.2 含硫杂环己烷类含硫杂环己烷类同样有3种存在形式：二硫杂环己烷类、三硫杂环己烷类和四硫杂环己烷类.二硫杂环己烷类化合物具有新鲜的鸡肉味，并带有洋葱、芹菜香味，是一种良好的肉味增效剂[68].该类化合物的典型代表是1,4-二硫己烷类，它们可由乙二硫醇类化合物与1,2-二氯乙烷准备而得[67].三硫杂环己烷又名三噻烷，存在于一些食品中，有强烈的洋葱、大蒜和类似肉的香气.1,2,4-三硫环己烷类和1,3,5-三硫环己烷类是典型的两类三硫杂环己烷.1,2,4,5-四硫杂环己烷是四硫杂环己烷类化合物的典型代表，它们主要存在于香菇、肉类食品中，具有类似肉的香味和葱蒜味[69].它可由酮类化合物与硫醇类化合物反应制得[70].3.3.3 含硫杂环庚烷类硫杂环庚烷包括二硫杂环庚烷、三硫杂环庚烷、四硫杂环庚烷和五硫杂环庚烷等，这类脂环多硫化物的存在并不广泛,但大多数具有浓郁的特征香味和良好的抗菌活性，是一类新型香料.二硫杂环主要有1,2-二硫杂环庚烷与1,4-二硫杂环庚烷.1,2-二硫杂环庚烷可由1,5-戊二硫醇制备而得[71]，1,4-二硫杂环庚烷可由乙二硫醇和1,3-二溴丙烷反应制得[72].三硫杂环庚烷主要指1,2,5-三硫庚烷类化合物，可由双巯乙基硫醚类化合物在FeCl3存在下制备而得[73].此类化合物存在于食品中，是大多数食品的芳香性成分，如3,6-二甲基-1,2,5-三硫杂环庚烷等化合物就在蒜氨酸和脱氧蒜氨酸热降解的芳香性物质中被鉴定出来.四硫杂环庚烷中的1,2,4,6-四硫杂环庚烷存在于一些香菇和豆类植物中，具有浓郁的葱蒜味、肉香味和硫磺味.1980年，WEISSFLOG[74]用甲硫醛作原料，以H2SO4为催化剂合成了此化合物，产率为80%.五硫杂环庚烷中的1,2,3,5,6-五硫杂环庚烷(又名香菇精)，是香菇的主要香成分，具有强烈的葱蒜味、香菇味，可由二硫化碳与二溴甲烷在强碱作用反应制得[75].除上述所提到的化合物外，还有其他用于香料中的含硫杂环化合物.关于它们的研究，无论是合成还是用途，均有很好的发展前景.含硫杂环化合物在香料、医药、新材料等方面的潜在而巨大应用价值，极大地激发国内外学者对该领域的研究热情.含硫杂环化合物作为药物的研究已有很多，每年都有大量关于这方面的文献报道，但是很多药物在发挥药效的同时具有毒副作用，这就要求我们探索、合成种类更多、毒副作用更小、药效更好的药物.而含硫杂环化合物作为电致发光材料的研究尚处于起步阶段，虽然已经合成不少新的材料, 但仍然存在较多的问题：合成聚合物的种类较少，合成的研究深度不够，应用部分的研究不多，应用领域的研究广度也有待进一步拓展等.在食用香料中，含硫香料占有非常重要的地位.含硫香料香气阈值低、特征性强，用量小，可广泛用于食用香精尤其是肉味香精的调配，对提高香精的质量和档次具有重要作用，是非常重要的一类食用香料，产品售价为每千克几千元至几万元，具有明显的经济效益.虽然我们对含硫杂环的合成有所了解，有一些比较成熟的合成方法，但是对其香气评价的工作仍然处于起步阶段.随着香味分析技术的进步，含硫杂环化合物种类和数量不断增加.含硫香料特征性强，将有更多的调香师把它们应用到香精配方中去，使含硫杂环香料得到更广泛的应用.提高香精的象征度，也必将会促进我国食用香精的发展.共同通信作者：伍婉卿(1982-)，女，教授，博士，主要研究方向为绿色有机合成、生物活性分子合成及应用.E-mail:****************.江焕峰(1961-)，男，教授，博士，主要研究方向为绿色化学导向的有机合成方法学、新型高效催化剂的设计合成与应用、新型高分子助剂合成及构效关系研究等. E-mail:****************.cn.【相关文献】[1] BALABAN A T， ONICIU D C， KATRITZKY A R. Aromaticity as a cornerstone of heterocyclic chemistry[J]. Chemical Reviews， 2004， 104(5)： 2777-2812.[2] MARTINS M， CUNICO W， PEREIRA C， et al. 4-alkoxy-1,1,1-trichloro-3-alken-2-ones：Preparation and applications in heterocyclic synthesis[J]. Current Organic Synthesis，2004， 1(4)： 391-403.[3] KAUR N， KISHORE D. Nitrogen-containing six-membered heterocycles： Solid-phase synthesis[J]. Synthetic Communications， 2014， 44(9)： 1173-1211.[4] KAUR N， KISHORE D. Solid-phase synthetic approach toward the synthesis ofoxygen-containing heterocycles[J]. ChemInform， 2014， 45(25)： 1019-1042.[5] KAUR N. Six-membered heterocycles with three and four N-heteroatoms：Microwave-assisted synthesis[J]. Synthetic Communications， 2014， 45(2)： 151-172. [6] DÖMLING A. Recent developments in isocyanide based multicomponent reactions in applied chemistry[J]. Chemical Reviews， 2006， 106(1)： 17-89.[7] ORRU R V A， de GREEF M. 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重度支气管哮喘患者应用噻托溴铵的临床研究
重度支气管哮喘患者应用噻托溴铵的临床研究邵莹;谭明旗【摘要】目的：研究重度支气管哮喘患者应用噻托溴铵的临床疗效。
方法 A组患者在基线治疗基础上应用噻托溴铵粉吸入治疗,B组患者应用基线治疗。
治疗完成后比较两组临床疗效，两组治疗前后FEV1、FEV1占预计值百分比和用力肺活量、呼气峰流速、FEV1与FVC的比值等数值。
结果研究A组总有效率为91.18%，显著高于研究B组的60.29%（P＜0.05）。
两组治疗后FEV1、FEV1%、FVC、PEF 及FEV1/FVC均显著优于治疗前，研究A组优化幅度显著优于研究B组（P＜0.05）。
两组治疗后FEV1支气管扩张试验增加绝对值、圣乔治评分均显著优于治疗前，研究A组优化幅度显著优于研究B组（P＜0.05）。
结论重度支气管哮喘患者应用噻托溴铵疗效更为显著，且可有效改善肺功能，优化支气管哮喘患者生活质量。
%Objective To study the clinical effect of tiotropium bromide appliedto patients with serious bronchial asthma.Methods To compare the clinical effect of the two groups after treatment and to compare FEV1, the percentage of FEV1 in predicted value, forced vital capacity (FVC), peak expiratory flow (PEF), and FEV1/FVC pre and post treatment between the two groups, while A group was treated with tiotropium bromide based on baseline treatment and B group was treated with baseline treatment. Results The total effective rate in A group (91.18%) was significantly higher than in B group (60.29%) (P<0.05). FEV1, FEV1%, FVC, PEF, and FEV1/FVC post-treatment were significantly better than pre-treatment, while which in A group were significantly better than in B group(P<0.05). The absolute augmented value of FEV1 bronchiectasis test and the St.George'srespiratory questionnaire (SGRQ) score post-treatment were significantly better than pre-treatment, while which in A group were significantly better than in B group(P<0.05). ConclusionTiotropium bromide applied to patients with serious bronchial asthma has much significant clinical effect, could effectively improve the pulmonary function and optimize the life quality of patients with bronchial asthma.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P40-42,93)【关键词】支气管哮喘;噻托溴铵;沙美特罗;肺功能【作者】邵莹;谭明旗【作者单位】辽宁电力中心医院呼吸内科，辽宁沈阳 110002; 中国医科大学附属盛京医院呼吸内科，辽宁沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科，辽宁沈阳 110004【正文语种】中文【中图分类】R562.25在临床上，支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其本质是气道高反应性炎症。
格式试剂的合成与应用概述
• 原料控制
1、格氏反应的各个物料必须要按照QS的要求进行检测，尤其是其中的 水分，还需要注意其中可能引起问题的醇类的含量，如溶剂中的甲醇 乙醇等，对于四氢呋喃中的过氧化物，需要特别注意，还有就是THF 中的BHT含量 2、在操作投料前，对如溶剂类的原料必须要重新每桶取样检查。 3、对于固体原料，不能在热水池中融化，防止包装破损后水分进入体系。 4、硼酸三甲酯有条件的话，现精馏现用，储存期不要超过半个月，否则 时间长容易水解。 5、金属原料镁应选择镁屑，内用PE袋包装，外用纸板桶，放干躁处储 存。每次用后，如有剩余，及时扎紧袋口，放入纸板桶密闭保存，镁 屑应用公司指定的供应商 6、氮气系统，无论是用液氮还是瓶装氮气，都应符合质量要求，且供应 商一定要有资质。如是经销商代理，应现场查看是否符合QA要求。
格氏反应二
将1号反应罐（设备编码：101001）搅拌调至45Hz，在氮气保护 下，格氏反应一液降温至0-8℃之间，开始滴加并每30分钟记录一次 温度。滴加速度以控制内温在0-8℃之间，5-6小时滴加完毕。继续低 温反应1小时后放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温升至2025℃之间，（30Hz）搅拌反应14土1小时，每2小时记录一次温度， 反应结束(观察反应液颜色应为红棕色浑浊液体)。
格氏反应一
在氮气保护下，1号反应罐（设备编码：101001）中加入200kg四 氢呋喃，开启搅拌（45Hz），从罐口加入36.0kg 5-氰基苯酞。温度 降至-5至-10℃之间，开始滴加格氏试剂一并每30分钟记录一次温度。 滴加过程中12号高位罐40℃左右保温以确保格氏试剂不凝结，控制滴 加速度以控制内温在-5至-10℃之间。10-11小时滴加完毕，滴加完毕 后，继续低温反应1小时，放出冷却液，夹层通25-35℃的热水使内温 升至20-25℃之间，搅拌（30Hz）反应18土1小时，每2小时记录一次 温度，反应结束(观察反应液颜色应为土黄色浑浊液体)。
噻托溴铵联合舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病患者疗效观察
噻托溴铵联合舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病患者疗效观察摘要】目的：分析讨论对慢性阻塞性肺疾病患者使用噻托溴铵和沙美特罗丙酸氟替卡松联合治疗的实际价值。
方法：选取本院2015年1月—2017年1月慢性阻塞性肺疾病患者64例，根据入院先后将其均分为两组，每组32例，1组为对照组，使用噻托溴铵治疗；2组为观察组，在上述用药前提下使用沙美特罗丙酸氟替卡松治疗。
比较两组患者总有效率。
结果：观察组和对照组总有效率依次为96.88%和78.13%，观察组明显高于对照组，P＜0.05。
结论：对慢性阻塞性肺疾病患者使用噻托溴铵和沙美特罗丙酸氟替卡松联合治疗整体效果较好，可在临床上进行推广使用。
【关键词】沙美特罗丙酸氟替卡松；慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵【中图分类号】R563.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）32-0084-01慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是常见呼吸道疾病，发病机制复杂，患者会因为此疾病丧失劳动能力，该疾病致死率较高，在临床上得到广泛研究[1]。
目前临床上主要通过药物治疗COPD，而支气管扩张类药物在临床上起到主导作用，而且噻托溴铵和沙美特罗丙酸氟替卡松均有抑制炎症功效，治疗效果理想[2]。
我院对慢性阻塞性肺疾病患者使用噻托溴铵和沙美特罗丙酸氟替卡松联合治疗，现将研究结果汇报如下。
1.资料和方法1.1 一般资料选取慢性阻塞性肺疾病患者64例为研究对象，其于2015年1月—2017年1月在本院接受治疗，根据入院先后将其均分为两组，每组32例，1组为对照组，2组为观察组。
其中，对照组男女比例20/12，年龄48～76岁，平均年龄（60.3±3.8）岁；观察组男女比例21/11，年龄47～78岁，平均年龄（60.5±3.9）岁，两组患者在基础信息上无差异（P＞0.05），可进行对比。
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・
药物研究 ・ 噻托 溴铵 的合成 工 艺研 李 百 开 ， 泉 闰
（ 台 大 洋制 药有 限公 司 ， 东 烟 台 ２ ５ ０ ；．中 国 药科 大 学 Ｏ 烟 山 ６５ ０ １ ７级 基 础 药 学理 科 基 地 班 ， 苏 南 京 ２ Ｉ ９ ） 江 １ １８
摘 要 ： 文介 绍一 种 新 的合 成 噻 托 溴 铵 工 艺 ， 本 降低 了生 产 成 本 ， 适合 工业 化 生 产 。 关 键 词 ： 托 溴铵 噻 合 成
中圈 分 类 号 ：Ｑ ６ ．６ 文 献 标 识 码 ： 文童 编 号 ：６ ２ ７ ８ ２ １ ）６ ３ ４ ２ Ｔ ４３ ２ Ａ １７ —７ ３ （０ ０ ０ —０ ６ —０
Ｔｈｅｎｅ ｒ ｓ ａ ｃ ｆｓ ｎｔ ｔｃ ｐｒ ｃ ｄｕ ｅ ｏ ｉ ｔｏ ｕ ｂｒ ｍ ｉ ｅ ｗ ｅ ｅ ｒ ｈ ｏ ｙ ｈｅ ｉ ｏ ｅ ｒ ｆｔｏ ｒ ｐｉ ｍ ｏ ｄ
茛 菪 碱 来 说 ， 高 收 率 和 质 量 都 非 常 重 要 。经 过 查 阅 大 量 资 提 料和反复试验 ， 们采用硼氢化钠还原东莨菪碱， 分离 ， 我 经 提
取 ， 到 了高 收 率 的东 莨 菪 醇 ， 得 然后 ， 文献 的方 法进 行 酯 交 按 换 ， 人 溴 甲烷 ， 到 无水 的 噻 托溴 铵 ， 后 将其 制成 带 有 一 通 得 最 个 结 晶 水 的 化 合 物 ， 该 方 法 的 起 始 原 料 氢 溴 酸 东莨 菪 碱 价 但
№ ＢＩ ｝ ４
的热 点 ， 合 成 方 法 很 多 ， 其 主要 是 其 关 键 中 间 体 东 莨 菪 醇 的
制 备 。文 献 报 道 的方 法很 多 ， 莨 菪 醇 的 制 备工 艺路 线 有 多 东
无水乙醇
种， 全合 成 工 艺 路 线 复 杂 ， 且 难 于 分 离 ， 以 工 业 化 生 产 ； 并 难
大 幅 降 低 ， 适 合 工 业 化 生 产 的 要 求 ， 合 成 的 工 艺 路 线 如 更 其
下 ：
其合成工艺路线如下 ：
齐 鲁 药 事 ・Ｑｉ ｈ ｒ ａ ｕｉ ｌ ｆ ａ ｓ ０ ０ Ｖ １ ９， ． ｌ Ｐ ａｍ ｃ ｔａ Ａ ｆ ｉ １ ｏ ２ Ｎｏ ６ ｕ ｅ ｃ ｒ２ ．
ＫＥＹ ＯＲ ＤＳ： ｏｔｏ ｕ ｂｒ ｍ ｉ ｅ； ｙ ｈｅ ｉ Ｗ Ｔｉ ｒ ｐｉ ｍ ｏ ｄ ｓ ｎｔ ｓｓ
噻 托 溴 铵作 为 目前 治 疗 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的最 好 药 物 之
一
，
国际 上 把 其 作 为 重 磅 炸 弹 ， 其 合 成 的 研 究 一 直 是 研 究 对
格 昂贵 ， 宜 工 业 化 生 产 。 不
二氯甲烷／乙
为 了解 决 原 料 价 格 昂 贵 ， 艺 复 杂 的 问题 ， 们 查 阅 了 工 我
大 量 文 献 资 料 ， 于 试 验 成 功 了 用 价 格 相 对 便 宜 的 托 品 醇 终
（ｒｐ ｎ ｌ ｙ ｒｃｌｒ ｅ ， 备 噻 托 溴 铵 的新 路 线 ， 料 成 本 ｔｏ ｅｏ ｄｏｈｏｉ ）制 ｈ ｄ 原
以天 然 的 东 莨 菪 碱 为 原 料 进 行 合 成 ， 氨 水 水 解 ， 用 时 长 用 则 且 副反 应 多 ， 主要 得 到 异 东 莨 菪 醇 ； 验 室 用 氢 氧 化 钡 水 解 实
甲 钠／ 甲苯 醇
东莨 菪 碱 １０ ｉ， 以得 到 ４ 收 率 的 东莨 菪醇 ， 是 生 产 ４ｍｎ可 ２ 但 放 大时 必 然 要 延 长 反 应 时 间 ， 碱 性 环 境 下 时 间 越 长 东 莨 菪 而 醇转 化 为 异 东 莨 菪 醇 的 比例 就 越 高 ， 于 本 来 成 本 较 高 的东 对
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齐鲁药事 Ｑｌ Ｐａ ａ ｕｃ ｆ ｉ １ Ｖ１ ９ Ｎ ． ｉ ｈｒ ｃ ｔａＡ ａｓ ００ ｏ ２ ， ｏ６ ｕ ｍ ｅ ｉｌ ｔ２ ．
［ ２ 陆 锦 芳 ， 叶 青 ， 大 文 ， ． Ｐ－ ＨＰ Ｃ法 测 定 丹 参 药 材 与 饮 ２］ 竺 施 等 Ｒ － Ｌ 片 中 丹 参 酮 ⅡＡ 的 含 量 ．上 海 医 科 大 学 学 报 ， ９ ２ １ ２ ： １９ ，９（ ）
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１ ４ ． ５ １
成 分 的 比较 研 究 ．中 国中 药 杂 志 ，９ ７ ２ （ ） ５ ２ １９ ，２ ９ ：２．
［ｏ胡华 ， ２３ 马凤 彩 ， 王瑾 ．不 同 生 长条 件 下 丹 参 的 质量 比较 研 究 ．解
放 军 药学 学 报 ，９ ３ ：ｌ ～ ８０ １ （） ２ ９ ２．
［ １苏 子 仁 ．丹 参 醇 提 液 在 浓 缩 、 ２］ 干燥 Ｔ 艺 过 程 中化 学 成 分 研 究 ．
中成 药 ，９ ７ １ （ １ ：． １ ９ ，９ １ ） ５
［ ３ 杜天信， ２］ 桂伟 ．参酮 ⅡＡ的检测 在丹参质量控 制中的应用 ．河
南 中 医 ，０ ２ ２ （ ）７ ～ ７ ． ２ ０ ，２ ５ ： ２ ３