成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。
关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境
一 主要血液系统恶性肿瘤
急性白血病
急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病 AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。
慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia）
CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。
滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）
滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含有不同比例的中心母细胞和中心细胞。肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）
HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B细胞标记物。
其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（ 95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）
多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤。它生长在骨髓中，并且会转移到骨。并且有显著的破坏性来影响宿主器官——骨髓。[5]
二 间充质干细胞和癌相关成纤维细胞之间的差异和相似之处
癌相关成纤维细胞（CAFs），在大多数实体肿瘤中较明确的定义。但在起源于间充质干细胞造血系统恶性肿瘤的微环境中，如骨髓和淋巴结，则有较少的定义。在这些疾病中，这些基质细胞通常被称为间质的基质干细胞，即，类似于间充质干细胞，定义为间充质干细胞（MSCs）。然而，白血病相关的骨髓间充质干细胞和经典的实体瘤癌相关成纤维细胞之间进行比较表明，这些类型的细胞有许多共同的表型和功能特征。因此，基于实际原因，CAF和MSC的术语可以互换使用，后者主要强调骨髓间充质干细胞是体外培养后产生的。成纤维细胞的主要功能是胶原的合成和沉积，建立了结缔组织支架[5, 6]。CAFs研究获得一种新的功能性极化转化为生产和释放蛋白酶--消化细胞外基质（如基质金属蛋白酶），释放促血管生成因子来促进微血管形成和转移的分子，并且促进肿瘤细胞迁徙[6]。
骨髓间充质干细胞与成纤维细胞相比具有类似的活动，但是，不同的是，骨髓间充质干细胞（MSCs）选择性地改变免疫细胞功能，主要通过抑制T细胞或树突状细胞的活性。或者通过抑制自然杀伤细胞的杀伤能力。尽管如此，已经解决的中胚层来源的成纤维细胞的免疫调节活性的经典的一些研究已经表明，后者表现为骨髓间充质干细胞[[7, 8]。此外，MSCs可以分化以及成骨细胞，脂肪细胞和软骨细胞的谱系，[9]。最后，在缺乏造血细胞和内皮细胞标志物时[10]，骨髓间充质干细胞表达干细胞标志物（CD73、CD105、CD44、CD90、或CD 29）。
三 成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤
在本文的引言部分提到，大多数发表的研究白血病和淋巴瘤微环境基质细胞的作用已经在测试前使用骨髓间充质干细胞体外扩增了几代了。另一方面，由于骨髓间充质干细胞是成纤维细胞的前体，可以知道，骨的成纤维细胞具有类似的功能特性。
对于血液系统恶性肿瘤患者的骨髓成纤维细胞的一些研究支持了这个结论。frassanito从多发性骨髓瘤（MM）患者体内分离了原代骨髓成纤维细胞，这些细胞具有多种CAFS的细胞特征并且促进肿瘤的生长[11]。毛细胞白血病（HCL）是一种慢性B细胞恶性肿瘤，特点是渐进的纤维化过程。主要是由于细嗜银网状纤维的积累。在晚期患者中，可能与胶原纤维[12]并存。糖蛋白结合蛋白，毛细胞白血病细胞聚集，促进HCL患者骨髓纤维化的过程，提高毛细胞白血病细胞源的FGF-2 [13]。这些研究结果表明，毛细胞白血病的骨髓纤维化是由于胶原积累（网状）和非胶原（蛋白）的细胞外基质构成。成纤维细胞与胶原纤维网织红细胞胰岛素和胶原蛋白是密切相关的，但成纤维细胞的数量没有显着增加。[14]。总的来说，这些结果表明，骨髓成纤维细胞是由骨髓微环境合成网状纤维和胶原来激活的。而不是增殖和扩散。
急性白血病中的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）
骨髓间充质干细胞已经可以从患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性粒细胞白血病（AML）的病人体内分离，并且进行体外扩增。
骨髓间充质干细胞已经被证明能够抑制急性白血病细胞体外增殖。主要通过抑制恶性细胞的细胞周期的G1期。相反，在给予免疫缺陷小鼠注射急性白血病细胞与骨髓间充质干细胞的结合，后者的细胞加速肿瘤的生长，可能是通过形成癌症干细胞。[15]
Avanzini等人。最近发现骨髓间充质干细胞五MPN患者出23的测试显示，遗传与转化中检测到的异常无关髓细胞。此外，病患骨髓间充质干细胞与健康捐赠者的骨髓间充质干细胞相比会有几个功能缺陷。作者假设在白血病生成时异常基质细胞所扮演的角色。[16]
最后，患者骨髓间充质干细胞急性淋巴或髓系白血病促进生存和肿瘤细胞生长以及耐药。另外功能异常和基因研究已经划定的骨髓间充质干细胞和白血病细胞之间复杂的发展的关系，从不同的研究，还没有划定一个综合的异质性模型结果。
慢性淋巴细胞白血病中（CLL）的骨髓间充质干细胞
从bm-scs CLL患者中进行的研究产生的结果与急性白血病患者获得完全一致，即基质细胞促进生存、迁移和白血病细胞耐药[17, 18]。然而，慢性淋巴细胞白血病中研究已经识别了异常的或者肿瘤细胞的“具体”恶性细胞和基质细胞之间的相互作用机制。
原发性慢性淋巴细胞性白血病的细胞被证明具有一个有限的运输能力为谷胱甘肽合成的XC转运蛋白的低表达胱氨酸。骨髓间充质干细胞，相反，是非常有效的在进口胱氨酸转化为半胱氨酸，释放在肿瘤微环境和被CLL细胞促进谷胱甘肽的合成。高浓度后者分子有效性促进白血病细胞的生存和保护他们免受化疗药物的毒性。基质驱动的保护机制在基质细胞的存在下对致敏的白血病细胞的细胞毒性药物的抑制作用。针对这一生化途径可能是一种很有前途的治疗途径。[19]。
骨髓间充质干细胞和淋巴瘤
在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和滤泡性淋巴瘤（FL），两种恶性肿瘤疾病中间充质干细胞来源于生发中心的B细胞。骨髓间充质干细胞或纤维母细胞存在于这两种肿瘤微环境中。
cHL是由单核霍奇金细胞和多核霍奇金和里-斯氏细胞（HRS）组成的，起嵌入在一个丰富的微环境中，并且其中包含其他非肿瘤细胞类型的细胞，包括T细胞和B细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、组织细胞/巨噬细胞。成纤维细胞样细胞和相互交叉的网状细胞在结节硬化型胶原带大量出现，它们与里-斯氏细胞也是相关的。[20]
CAFS和多发性骨髓瘤
frassanito等人研究[20]发现在多发性骨髓瘤患者的骨髓样本中癌症相关成纤维表达FSP1，αSMA和FAP。最高比例癌症相关成纤维就是在骨髓瘤患者样本中发现的。同时免疫组化研究发现较多的CAFs与骨髓瘤细胞共存。CAF它表达的细胞标记限制内皮细胞，使得它衍生出多种细胞，例如造血干细胞和间充质干细胞。此外，frassanito等人[20]证明骨髓瘤通过分泌TGF-β激活并聚集成纤维细胞。反过来，CAFs可以变换骨髓基质，主要通过产生胶原和纤维连接蛋白，和通过分泌生长因子（TGF-β，HGF，IGF1）、细胞因子（IL-1、IL-6）和趋化因子（SDF-1α）。TGF-β和来自多发性骨髓瘤细胞的条件培养基激活多发性骨髓瘤中的成纤维，使患者的多发性骨髓瘤内皮细胞和造血干细胞转化为CAF样细胞。frassanito等人[20]利用体内异种移植的MM 5t33小鼠模型，证明了在动物体内注射活化的多发性骨髓瘤成纤维和多发性骨髓瘤细胞可以加速肿瘤生长。而这个速度明显大于只在小鼠体内注射多发性骨髓瘤细胞。最后，frassanito等人[20]发现SDF1αSDF-1/CXCR4的抑制影响MM细胞的迁移、黏附和增殖表明多发性骨髓瘤CAFs通过分泌SDF1 –α募集CXCR4+细胞。
总之，骨髓间充质干细胞和癌相关纤维细胞通过不同的途径促进血液系统恶性肿瘤生长、增值和迁移。
治疗意义
癌相关成纤维最近被作为治疗的靶点。癌相关成纤维与癌细胞之间相互作用的特点是一个前馈回路中各种生长因子、细胞因子及其受体在促进肿瘤的生长和发展中起着重要的作用。例如一方面肿瘤细胞分泌过多的因子如TGF-β1、PDGF、VEGF、FGF-2、IL-6、IFN-γ，TNF, MMPs，来参与成纤维细胞激活，而另一方面CAFS产生同样的分子反过来会影响肿瘤的侵袭。在这样的情况下，可以通过使用拮抗剂或特异性抗体作用于目的的生长因子及其受体，在某些情况下，可同时作用于肿瘤细胞和CAFS。[21-23]
而最近发现靶向的癌症相关成纤维着重转向于特殊的整合蛋白，已被发现是由肿瘤细胞和成纤维细胞表达的，并且这参与了肿瘤的恶化。[24]特别是，最近的一项研究表明，整合素αVβ6触发导致CAFs增殖，从而增加胃癌转移[25]。此外，人类的治疗性抗体264rad，结合αVβ6并抑制其功能。同时已被证明通过抑制TGF-β介导的的活化癌相关成纤维细胞，并通过减少纤维连接蛋白和αSMA在间质成纤维细胞上的表达，以此来延缓肿瘤生长，[26]。因此，抑制整合素αVβ6的表达可能为未来治疗癌症提供新的方法。
另外，姜黄素也可以可干扰的动态互动关系研究及头颈部肿瘤细胞[27]。具体来说，姜黄素减少与肿瘤侵袭及EMT从而减少炎症介质的释放。这些数据证实，在临床应用中的潜力，强调提高姜黄素制剂的体内输送的需要。
1. Katz BZ, Herishanu Y: Therapeutic targeting of CD19 in hematological malignancies: past,
present, future and beyond. Leukemia & lymphoma 2014, 55(5):999-1006.
2. Lavik AR, Zhong F, Chang MJ, Greenberg E, Choudhary Y, Smith MR, McColl KS, Pink J, Reu FJ,
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进
展
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集
TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。李颜君等［5］认为，M-CSF与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM数量显著减少［6］。此外，在许多实体恶性肿瘤中，细胞外基质分泌的透明质酸（HA）［7］、凝血因子X（FX）［8］、内皮缺氧诱导因子1。（HIF-Ia）［9］,也可以起到募集TAM的作用。
恶性血液系统疾病与血管增生
中华血液学杂志２００２年４月第２３卷第４期Ｃｈｉｎ Ｊｌ－ｌｅｍａｔｏｌ，Ａｐｒｉｌ ２００２，ｖ ２３．Ｎｏ ４ 恶性血液系统疾病与血管新生 宋国丽韩忠朝 血管新生指机体内新血管形成的基本过程。１９７１年， ｋｍａｎ提出肿瘤在新血管生成前，可保持原位癌状态达几 个月甚至数年，大小限于１—２ ，只有新血管生成后，肿瘤 才迅速生长．即肿瘤的生长和转移可能是血管新生依赖性 的，阻断血管新生可抑制肿瘤生长。经过三十年来对血管新 生的广泛研究，血管新生在肿瘤中的作用已得到了确认，但 这主要是指实体瘤。最近几年，越来越多的研究表明血管新 生与恶性血液系统疾病的发展及预后密切相关，抗血管新生 可能会成为治疗恶性血渡系统疾病的一个新的有效方 案 。。。 １血管生成与血管新生 血管的形成主要包括两个过程： 血管生成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅ￣ｅｓｉｓ）和血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ） ｌ １血管生成：指来源于中胚层的内皮祖细胞（ａ岫 或 ｈ帅ａｎ ｄ 埘）分化形成内皮细胞，并进一步形成原始血管网 的过程。血管生成可发生于几个独立的位点．包括胚胎主体 及胚外，如卵黄囊。胚胎生成早期，最早的内皮祖细胞作为 个体细胞起源于轴旁中胚层及胚外中胚层。内皮祖细胞逐 渐分化形成内皮细胞，并局部增生，排列，相互连接，发展成 为均一的蜂窝状原始毛细血管网 除了原位分化增生外，某 些内皮祖细胞可迁移较远距离，形成远处位点血管丛，如神 经周血管丛 。血管生成曾被认为仅发生在早期胚胎生成 阶段，不发生于成人。最近，有人发现成人骨髓及外周血均 含有内皮祖细胞，在缺血或某些因子的刺激下，它们可聚集 到血管生成部位。说明血管生成不仅艰于胚胎生成早期，在 成人也具有生理及病理方面的作用 。 １ ２血管新生：指原始血管网生长 重组形成成熟血管网的 过程，包括形成血管、扩增及分枝 Ｊ。当原始血管丛形成后， 产生更多的内皮细胞，血管丛进一步发展成熟，即血管新生， 它在胚胎及成人时期均可发生。主要有两种类型，发芽性和 非发芽性血管新生。 １．２．１ 发芽性血管新生：此过程是一种侵袭性过程．主要包 括细胞外基质的降解，已生成血管的内皮细胞的活化，内皮 细胞的迁移、增生．血管结构的形成及吻合等 它是在多种 正性血管生成因子的作用下进行的。新生血管的成熟和稳 定还需要周边细胞等支持细胞在内皮细胞周围的聚集排列。 如形成较大血管，还需平滑肌细胞，最终形成成熟血管系统。 此过程是一顺序发生的连续过程，每一步的发生对下一步都 是必需的 。 １．２．２非发芽性血管新生；最早发现于肺，在肺血管形成 作者单位：３０００２０天津，中国医学科学院、中国协和医科大学 血液学研究所实验血液学国家重点实验室 ・综述・ 过程中占主要地位，在某些心肌血管的生成过程中也发挥作 用。它是通过跨细胞小粱或间质组织柱插＾已形成血管的 管腔内，分隔管腔，最终形成分枝的两条血管。这种类型较 少见。 ２血管新生调节因子血管形成的过程是受正性及负性调 节因子共同调控的，通过这两类因子作用的相互平衡，将血 管新生保持在正常生理范围内 。迄今为止，已知的促血管 新生因子包括：碱性和酸性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ与 ａＦＧＦ），血管内皮细胞生长因子（ｖ肼），血管生成素１，２（？ｕ￣ｇ－ １与Ａｒｔｇ－２），血小板衍生的生长因子（ＰＤＧＦ－ＢＢ）．转化生长因 子口（他 ），红细胞生成素（Ｅｐｏ），表皮生长因子（ＥＧＦ），肝细 胞生长因子（ＨＧＦ）．白细胞介素６（ＩＬ－６）等。常见的血管新生 的抑制剂有：凝血酶敏感蛋白（Ｉ＂ＳＰ－１）．血小板因子４（Ｐｒ４）， 基质金属蛋白酶的组织抑制剂（ＴＩＭＰ），Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，，＇￣ａｇｉｏｓｔａｔｌｎ， Ｖａｓｏｓｔａｔｌｎ，１Ｌ－１２．７及ａ干扰素，杀菌性／渗透性增高蛋白（ＢＰＩ） 等。成人生理性血管新生主要发生于女性生殖系统、创伤愈 合及组织修复等过程中，是一种自限性过程，促血管生成及 抑血管生成性因子的作用是平衡的。当在某些因素的作用 下，这种平衡被破坏，促血管生成因子的作用占主导地位，即 可发生病理性血管新生，它可持续很长时间，常见于以下几 种疾病中，如肿瘤、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛 皮癣等。 ３血管新生与恶性血液系统疾病 １９９７年Ｐｅｒｅｚ－Ａｔａｙｄｅ等 发现．在４ｏ例新诊断为急性淋巴细胞白血病（Ａｕ＿）的儿童 中，骨髓活检微血管密度（ＭｖＤ）明显高于对照（分别为４２与 ６）。说明血管新生在白血病中也发挥作用。同时．在检测的 ２２例ＡＬＬ患者中，所有患者尿中ｂＦＧＦ的水平均升高，但完全 缓解后ｂＦＧＦ水平无明显下降。ｂＦＧＦ是最早测出氨基酸序 列的促血管新生的细胞因子，目前已知的ｂＦＧＦ有４种形式， 是由同一ｎｄＬＮＡ由于翻译起始位点的不同而产生的，三种相 对分子质量高的ｂＦＧＦ（相对分子质量分别为２２×ｌ０３，２２ ５× １０３及２４×１０３）具有核定位信号，主要合成并定位于细胞核。 在血管新生过程中发挥作用的是相对分子质量低的ｂＦＧＦ， 下面所提到的均指相对分子质量低的ｂＦＧＦ，它是一种１５５个 氨基酸构成的阳离子多肽．能诱导中胚层内皮祖细胞及造血 干细胞的生成及分化，促进内皮细胞增生、趋化和迁移，井可 刺激内皮细胞生成腔原酶，降解基底膜，以利于内皮细胞的 迁移。由于其结构中缺少一段典型的分泌信号序列，所以它 在血管新生中的作用很长一段时间是个有争议的问题。目 前认为它是主要的促血管新生因子之一 但值得注意的 是 ｂＦＧＦ在许多其他病理情况，如感染和细胞增生时亦可升 高，说明ｂＦＧＦ可能并非来源于白血病细胞．
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发生、发展中的作用
・６２・ 肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发生、发展中的作用 华学锋张琪陈规划 肿瘤主要由肿瘤细胞和肿瘤问质组成。其中肿瘤问质主 要包括免疫细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞和细胞外基质 （ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）［ｉ－６）。与正常组织不同，肿瘤间质常 具有炎症细胞数目增多、成纤维细胞活化及ＥＣＭ成分改变 等特点。肿瘤间质内活化的成纤维细胞被称为肿瘤相关成纤 维细胞（ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦ）。ＣＡＦ在肿瘤的 发生、发展方面起重要促进作用 。现就ＣＡＦ的来源及其在 肿瘤发生、发展中调控机制进行综述。 一、ＣＡＦ的概念及来源 ＣＡＦ是指肿瘤间质内一组高度同源的、从肿瘤不同部位 分离出来的活化的成纤维细胞，形态呈大梭形，这些细胞表 达问叶组织细胞的标志物波形蛋白以及平滑肌细胞的标志 物平滑肌蛋白、成纤维细胞表面蛋白、成纤维细胞活化蛋白 等。与正常组织成纤维细胞相比，其主要表现为“活化型”，即 分泌较多的细胞因子，如碱性成纤维细胞生长因子、血管内 皮生长因子、血小板源性生长因子、上皮生长因子受体配体、 白介素（ＩＬ）、集落刺激因子、转化生长因子等。这些分泌的细 胞因子打破了正常组织细胞之间的“稳态”，诱导新生血管生 成而增加肿瘤血供，改变免疫微环境使之更适合肿瘤细胞生 长，从而促进了肿瘤的发生、发展。因此，这种活化的成纤维 细胞也被称为ＣＡＦ、癌周成纤维细胞或癌相关成纤维细胞…４３。 目前ＣＡＦ的来源主要有以下几种：肿瘤周围正常组织的 成纤维细胞［Ｉ５ ；上皮性肿瘤细胞，上皮性肿瘤细胞可通过上 皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａ１．ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）转变为间 质细胞；骨髓问充质干细胞，由骨髓基质干细胞转化而来 ； 周围的血管床成纤维细胞，如血管平滑肌细胞或血管周细 胞 ；由衰老的人成纤维细胞转化等［ ］。 二、ＣＡＦ在肿瘤发生、发展中的调控机制 １．直接接触肿瘤细胞：ＣＡＦ可通过细胞．细胞形式与肿 瘤细胞直接接触参与肿瘤的发生、发展。Ｃｕｎｈａ等＿ｌ９研究发现 ＣＡＦ与永生系前列腺非致瘤性上皮细胞共同移植后，ＣＡＦ产 生的致癌信号可以刺激非致瘤型上皮细胞的生长并转变为 ・综述・
血常规也能发现肿瘤！线索藏在这些指标里
2020.0622祝您健
康防病强身疾病防治
◎ 梁 赟 浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任医师
无论健康体检，还是住院检查，血常规检查几乎都是必不可少的一项。但面对密密麻麻的血常规化验单，很多人往往只会关注其中的箭头，箭头向上表示结果高出正常值，箭头向下则表示低于正常值，但具体到每一项指标升高或降低的意义，很多人不明就里。其实，一张小小的血常规化验单中，反映出的信息量非常大，一些肿瘤的“线索”就隐藏其中。许多肿瘤在早期阶段并没有异常表现，即使是肿瘤标记物检查有时也难以发现。但是，有经验的血液科医生，可以从最简单的血常规报告中发现一些肿瘤的蛛丝马迹。● 血常规报告，重点看什么一张血常规化验单中，有20多个项目名称，我们重点要关注三项指标的数值与意义：白细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数。这三项指标分别反映了人体血液中最主要的三种成分——白细胞、红细胞和血小板的情况。血液是流动在我们血管和心脏中的一种红色不透明的黏稠液体。它主要由血细胞和血浆两类成分组成，血细胞又分为红细胞、白细胞和血小板。白细胞是人体主要的防御细胞，是血液重要的组成部分，它可以帮助身体抵抗外来细菌、病
毒和其他微生物的入侵。化验单中的白细胞计数血常规也能发现肿瘤！
线索藏在这些指标里
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康防病强身疾病防治
是指血液中白细胞的总数，正常的白细胞计数是 4×109/L~10×109/L。白细胞的“家族”中包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞，这些“成员”分别执行不同的生理功能。因此，除了白细胞计数外，各类白细胞的百分比也值得关注。
● 从幼稚细胞认出急性白血病急性白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时，“白血病细胞”在骨髓中大量恶性增殖和堆积，同时抑制了正常的造血功能。这时，在外周血中可以检测到异常的“白血病细胞”，在血常规报告中会标注：幼稚细胞（也可称为异常细胞、原始细胞）。典型急性白血病的血常规报告中会出现“一高二低”：白细胞异常升高，同时出现贫血和血小板减少。患者会出现头晕、脸色唇色苍白、活动后胸闷气急以及鼻出血、牙龈出血或皮肤轻微碰撞后出血等症状。需要注意的是，白血病与白细胞指标的增高并不能画上等号，也会出现白细胞计数正常，甚至没有贫血和血小板减少的情况。但是，血常规报告中一旦出现幼稚细胞，临床上一般高度怀疑急性白血病，需要立即就诊，接受进一步检查。
恶性肿瘤高凝状态的发生机制及治疗策略
恶性肿瘤高凝状态的发生机制及治疗策略
【摘要】血栓栓塞症是恶性肿瘤患者常见的并发症，是肿瘤的第二大致死原因。血栓形成是癌症始
发或者复发的表现。肿瘤本身和多种因素的刺激导致凝血系统被激活，这对于肿瘤转移的影响大于对肿瘤
本身。静脉血栓栓塞（VTE）及深静脉血栓形成（DVT）
是肿瘤患者常见的并发症，本文讨论肿瘤与凝血系统
之间病理生理学的新进展，高凝状态对肿瘤预后的影
响，低分子肝素（LMWH）等抗凝药物的抗肿瘤作用
机制以及临床应用前景。
【关键词】恶性肿瘤；高凝状态；血栓；低
分子肝素
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编
号】1005-0019（2014）03-0101-01
大量的证据表明，血栓栓塞症是恶性肿瘤患者常
见的并发症，是肿瘤的第二大致死原因。尸解发现，
50%的恶性肿瘤患者体内有血栓形成。肿瘤患者发生血栓的危险性与多种因素相关，包括原发肿瘤的部位、
病理类型、患者年龄、活动减少以及治疗措施等。本
文讨论肿瘤与凝血系统之间病理生理学的新进展，高凝状态对肿瘤预后的影响，低分子肝素（LMWH）等
抗凝药物的抗肿瘤作用机制以及临床应用前景。
1 高凝状态的发生机制
肿瘤患者中50%发生凝血系统的改变，其中转移
瘤占90%。肿瘤患者高凝状态发生机制复杂，许多因素如急性期反应，蛋白质代谢异常，坏死，血液动力
学改变能够促使癌症患者凝血系统的激活。然而，肿
瘤细胞特殊的促凝机制（释放一系列的肿瘤细胞产物）
起主导作用，其通过多种各种方式和止血系统相互作
用，基本上可分为2类：1、肿瘤细胞本身产生促凝物
质、纤维蛋白溶解活性物质以及炎性因子2、直接与
其他血细胞相互作用。
1.1 肿瘤细胞的促凝活性：肿瘤细胞的促凝活性
多种多样，最有代表性的是织因子（TF）、癌促凝物
质（CP）。TF是一个47KD的跨膜糖蛋白，它与凝血
因子Ⅶ形成复合物。复合物TF-Ⅶa通过蛋白水解激活
凝血因子Ⅸ和X，启动外源性凝血途径，这是凝血过
程启动的第一步。TF是正常的血管内皮细胞和单核巨
乳腺癌中肿瘤相关成纤维细胞：表观遗传调节与治疗干预策略
乳腺癌中肿瘤相关成纤维细胞：表观遗传调节与治疗⼲预策略
肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境中最主要的成分之
⼀，在肿瘤的发⽣发展中发挥着必不可少的作⽤。肿瘤相关成纤维细胞由于不同的起源⽽具有
异质性，⽬前认为肿瘤相关成纤维细胞来源于活化的正常成纤维细胞、肿瘤⼲细胞、上⽪细胞
的上⽪→间质转化间质⼲细胞、内⽪细胞的内⽪→间质转化、乳腺组织中的转分化细胞，如脂肪
细胞或平滑肌细胞等。与正常的成纤维细胞相⽐，肿瘤相关成纤维细胞可分泌多种⽣长因⼦、
细胞因⼦和细胞外基质等，这些因⼦对促进肿瘤的发⽣、增殖、肿瘤⾎管⽣成、侵袭、转移起
着⾄关重要的作⽤。
肿瘤微环境与肿瘤相关成纤维细胞的起源。
乳腺癌与肿瘤相关成纤维细胞
在乳腺癌肿瘤组织中，肿瘤相关成纤维细胞是最主要的细胞成份，占70%左右。尽管⼈乳腺癌
相关成纤维细胞（BCAFs）缺乏可与肿瘤相关成纤维细胞相区别的⽣物标记，但在转移性乳腺
癌病⼈的外周循环中观察到乳肿瘤相关成纤维细胞具有特征性的表达(FAP+/α-SMA+/CK-/CD45- )。在⼀项先锋研究中，Ao与其同事观察到88%（30/34）的转移性病⼈存在循环
BCAFs，⽽在局限性的乳腺癌中仅为23%（3/13）。⼀项体外实验显⽰，乳腺癌细胞与BCAFs
间接共培养，结果乳腺癌细胞发展成为侵袭性乳腺癌细胞表型 。乳腺癌细胞与BCAFs⼆者之间
存在正反馈的作⽤，促进了肿瘤的发⽣。乳腺癌细胞通过分泌PDGF和TGF-β将周围组织中的正
常成纤维细胞激活成为BCAFs。反过来，BCAFs⼜分泌⽣长因⼦供给肿瘤营养以⽣长 和传递药
物抵抗，导致耐药发⽣。
肿瘤相关成纤维细胞的起源
有关肿瘤相关成纤维细胞的起源这个问题并没有完全搞清楚，⽽且存在⼀些相互⽭盾的结论。
总的来说，肿瘤相关成纤维细胞的可以来源于⼀些前体细胞包括正常成纤维细胞，间充质⼲细
胞，上⽪细胞或内⽪细胞，⾻髓纤维细胞，⾎管平滑肌细胞，脂肪细胞或周细胞 。BCAFs的形
肿瘤血管生成评估研究进展
第２４卷第１期
２Ｏ０２年３月 大连医科大学学报
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｖｄ．２４．Ｎｏ．
Ｍａｒ．２０ｍ
文章编号：１０００—５６７６（２００２）０１—００６１—０４
肿瘤血管生成评估研究进展
李秀华 ，张
大连医科大学９９级研究生，缸宁大连】ｉ６０２７； 阳
２大连医科太学第二临床学院肿瘤内科）
关键词：肿瘤血管；血管生成；血管内皮生长因子；微血管密度：转移
中国分类号：Ｒ７３ 文献标识码：Ａ
１ 肿癌血管生成的意义
血管的生成存在于很多病理生理过程，血管增
殖的过程是受机体严格调控的 ＝１９４５年Ａ ｒｅ先
提出了”肿瘤血管形成 的概念．肿缩血管生成是指
肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建
立的过程。肿瘤的血管生成对于肿瘤的生长十分重
要，是肿瘤代谢的关键途径，是一种病理过程，是一
种无控制的血管形成，包括血管前期和血管期两个
阶段。肿瘤的微血管形成与肿瘤的生长、浸润、转移
及预后均有密切的关系。
在血管前期，由于肿瘤的血管新生能力缺失或
不足，肿瘤仅有几个立方毫米，由一个或少数几个癌
变细胞分裂增殖形成一簇无血管的细胞团．通过单
纯弥散作用与周围组织进行营养和代谢产物的交
换。随着肿瘤的增大，单纯扩散已不能保障细胞团
新陈代谢的需要，肿瘤转入静止状态 。临床与动
物实验均已证明，如果没有新生的血管供应营养，肿
瘤在达到ｌ一２ ｒｆｌｍ的直径或厚度后，即ｌ 个细胞
左右将不在增大。
在血管期，由于肿瘤细胞释放的各种血管新生
因子的诱导，从宿主原有的血管床发出毛细血管芽，
向着肿瘤部位生长延伸并长人其中，新生血管开始
形成，肿瘤组织进入迅速生长阶段。
由于肿瘤诱导的新生血管其结构不同于正常血
管，其血管基底膜不完整，血管壁薄而且缺乏平滑
坡稿日期￣２００１—１０—２５；修回日期：２００１—１ｌ一０５
，・作者简夼：张阳（１９５７一），男，沈阳人，教授，项士生导师 肌，易通透，使肿瘤细胞产生的各种因子和蛋白酶类
肿瘤微环境中的成纤维细胞
・１４０２・
・综 述・ 国际检验医学杂志２０１３年６月第３４卷第ｕ期Ｉｍ Ｊ ＬａｂＭｅｄ，Ｊｕｎｅ ２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．１１
肿瘤微环境中的成纤维细胞
李 涵ｈ ，谌志筠。综述，张永健 ，刘 颖 ▲审校
（１．河北医科大学基础医学院，河北石家庄０５００１７；２．国家纳米科学中心，北京１ＯＯ１９０）
关键词：癌相关成纤维细胞； 肿瘤微环境； 治疗
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１３０．２０１３．１１．０２５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７３—４１３０（２０１３）１１－１４０２—０３
近年来，随着人们认识的逐步深入，肿瘤微环境日益成为
研究热点。在实体肿瘤的微环境中，成纤维细胞是最丰富一类
细胞，尤其是在乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌中＿１］。在肿
瘤微环境中，成纤维细胞获得一种活化表型，表现为：丧失原有
的长梭形，表达大量ａ一平滑肌肌动蛋白（“一ＳＭＡ），获得Ｉ型胶
原蛋白、弹力蛋白ｃ和基质金属蛋白酶等更强的细胞外基质
沉积能力 ］，并能分泌大量生长因子，如血管内皮生长因子
（ＶＥＧＦ）、转化生长因子（ＴＧＦ一８）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）
等＿３］。这种活化的成纤维细胞也被称为癌相关成纤维细胞
（ｃＡＦｓ）。ＣＡＦｓ可以促进肿瘤的生长和扩散，通过其产生的 多种生长因子以及趋化因子影响肿瘤细胞的各个方面¨４］。
１肿瘤微环境中ＣＡＦｓ的来源 肿瘤微环境中ＣＡＦｓ来源于上皮或内皮间质转化（ＥＭＴ
或ＥｎｄＭＴ），间充质干细胞（ＭＳＣｓ）的募集，以及周围组织中静
息态成纤维细胞的激活。
ＥＭＴ过程可使极化的上皮细胞获得间充质细胞样表型，
并具有迁移、侵袭能力强和细胞外基质蛋白表达增加等特 征［５］。许多因素，包括ＨＧＦ，表皮生长因子（ＥＧＦ），血小板衍
生生长因子（ＰＤＧＦ）和ＴＧＦ－￣等均可激活ＥＭＴ诱导转录因子
（如Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ和Ｔｗｉｓｔ），从而引发ＥＭＴｌ５。］。
碱性成纤维细胞生长因子与恶性肿瘤
２０１１年２月上 第３卷第４期
Ｖ０１．３ ＮＯ．４ 中国中医药咨讯 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ・６９・
碱性成纤维细胞生长因子与恶性肿瘤
徐长歧孟伟张玉林
（盘锦市第二人民医院神经外科，辽宁盘锦，１２４０００）
【摘要】碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）是成纤维细胞生长因子家族中的一员。ｂＦＧＦ是广泛
存在于体内多种组织的一类多肽生长因子，对中胚层和神经外胚层来源的细胞有明显的促增殖作用，在机体的胚胎发育、血
管形成、创伤修复过程中起着重要的调节作用。 【关键词】碱性成纤维细胞生长因子；恶性肿瘤
早在１９４０年，人们就发现全脑提取物中富含刺激成纤
维细胞分裂的活性物质。１９７４年Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ等【１］根据
该活性，从牛神经组织中纯化到一种相对分子质量为（１６～
ｌ８）Ｘ １０３的蛋白，并命名为成纤维细胞生长因子，它对酸和
热敏感，等电点呈碱性，故称为碱性ＦＧＦ。大量研究表明，
ｂＦＧＦ具有促细胞有丝分裂和诱导新血管生成的作用，与肿
瘤的分化、浸润、生长、转移和肿瘤新血管的生成有密切关
系。本文就ｂＦＧＦ的结构、生物学特性和恶性肿瘤的转移关
系进行综述。
１ 碱性成纤维细胞生长因子的结构
ｂＦＧＦ的基因定位于染色体４ｑ２６—２７［２］，在基因组中
横跨了３４ｋｂ长度，其编码序列包括３个外显子和插入其中
的２个内含子。因上游起始密码子的不同，可产生相对分子
质量为（１８～３４）×１０３的多种异构体，其转录产物ＲＮＡ有
多个拼切位点及多个翻译起始位点。存在于胞浆中的ｂＦＧＦ
是血管生成因子，以自分泌或旁分泌方式参与肿瘤间质血
管生成的调节，促进细胞迁移、有丝分裂和增殖。存在于胞
核中的ｂＦＧＦ，其活性是一种转录调节因子，以基因特异性
方式在核中直接调节转录，与细胞生长有关。体内几乎所有
成纤维细胞激活蛋白与肿瘤
・７６・国外医学遗传学分册２００３年第２６卷第２期
列为ＡＩ。ｃＩ．中ＡＩ。Ｋ基因重排的变异型乜州。目前已
有了“２；５）（ｐ２３；ｑ３５）高度相关的ＡＩ，Ｋ蛋白抗体。
临床发现ｔ（２；５）和／或ＡＬＫ阳性的系统性ＡＬＣＩ，
患者不同于阴性者，代表了一个预后相对良好的同
质性组群。但ｔ（２；５）和／或ＡＩ，Ｋ（一）的大多数局限
于皮肤的Ｔ细胞ＡＩ．ｃＩ。患者，似乎与淋巴瘤样丘疹
病构成同一疾病，该病临床过程鸷伏，不必积极化、
放疗，存活期较长。虽ｔ（２；５）不是诊断ＡＩ。ｃＬ的“金
标准”，但ＡＩ。Ｋ（＋）／（一）对确定Ｔ细胞ＡＩ。ｃＩ一判
断预后、制定治疗策略均有指导意义口“。
３近年发现的淋巴瘤致病基因有ＰＡＸ５、ＢＣＩ，８、
ＢＣＩ，９、ＢＣＩ．１０、ＡＰｌ２一ＭＬＴ／ＭＡＩ。Ｔ１
有ｔ（９；１４）的ＮＨＩ。常表明该型涉及到ＰＡＸ转
录因子家族。ＰＡＸ５见于５０％淋巴浆细胞样淋巴瘤
（Ｉ。Ｐｆ，）．Ｉ（９；１４）使得ＰＡｘ５基因与１４号染色体上
的１９重链基因毗邻。伴ｔ（９；１４）的淋巴瘤具有浆细
胞样表型，并伴有血清副蛋白产物。再经过一惰性
发展期后可发生大细胞转化。
最近Ｄｙｏｍｉｎ等发现１５号染色体上易位涉及
ＢＣＩ舟。但确切机制及对ＮＨＬ病人的影响等均待进
一步研究。
１９９９年新发现了１８ｑ２１基因，命名为
ＭＡＩ．Ｔｌ。ｔ（１ｌ；１８）（ｑＳ］；ｑ２１）易位产生ＡＰｌ２一
ＭＬＴ／ＭＡＩ，Ｔ１融合蛋白。ＭＡｌ。Ｔ１在结外ＭＡ［．Ｔ
肿瘤中报道占５０％。在起源于淋巴结、脾、结外
ＭＡＩ．Ｔ型外缘带Ｂ细胞中，仅结外ＭＡＩ．Ｔ型边缘
带Ｂ细胞淋巴瘤表达ＡＰｌ２一ＭＩ，Ｔ／ＭＡＩ．Ｔ１，ＡＰｌ２
Ｍ１．Ｔ／ＭＡＩ．Ｔ１阳性的ＭＡＩ。Ｔ淋巴瘤并未表现出
更高的向大细胞淋巴瘤转化的可能性，临床未表现
出高侵袭性。１９９９年Ｗｉｌｌｉｓ和ｚｈａｎｇ将ＢＣＩ，１０确定为ｌｐ２２
靶位上的凋亡控制基因。ＢＣＬｌ０正常情况下是抑癌
基因。ｔ（１；１４）（ｐ２２；ｑ３２）是除ｔ（１１；１８）外ＭＡＩ。Ｔ