酶抑制剂复合制剂——HAP经验性用药
2022中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(完整版)
2022中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（完整版）
摘要
铜绿假单胞菌是难治性下呼吸道感染最常见致病菌之一，由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近10多年来碳青霉烯类耐药株的出现，使其治疗更为困难；同时新的治疗药物和治疗策略不断问世，有必要加以评估以指导临床合理应用。中华医学会呼吸病学分会感染学组在《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014年版）》的基础上进行更新，并以临床诊治和预防的思路和技术为重点，以期为临床医生规范化诊治铜绿假单胞菌下呼吸道感染提供切实可行的参考。
铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药PA（multidrug
resistant P aeruginosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。
中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年发表了“铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识”［1］，对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，相关临床研究不断深入，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。感染学组组织以呼吸与危重症医学为主的多学科专家对2014版共识加以修订，在病原检测、诊断、抗菌药物、耐药菌治疗策略、综合治疗以及感染预防控制方面进行了较大的更新，以期更好地指导临床实践。
一、PA的微生物学特点
假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌，与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原菌之一。PA是假单胞菌属的代表菌株，占所有假单胞菌属感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5~1.0 μm，长约1.5~3.0 μm，一端有单鞭毛，无芽孢，无荚膜，成双或短链排列，能产生绿脓素和荧光素等多种色素，专性需氧。
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂-一文总览
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
抑酶活性
临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。
• 前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。
• 阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。
• 法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用。 抗菌作用
9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。对各种细菌详细的抗菌活性参见表1
表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用
在呼吸系统疾病中的应用
1.社区获得性肺炎（CAP）
主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。 有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。
内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数表
1 内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数表
药物 剂量（g)及用法 血峰浓度（μg/ml） 清除半衰期（h） 蛋白结合率（%） 原型药物尿排出率（%）
氨苄西林/舒巴坦 2/1, iv 109~150/44~88 1/1 28/38 75~85/75~85
哌拉西林/他唑巴坦 4/0.5, iv 298/34 0.7~1.2/0.7~1.2 30/30 68/80
替卡西林/克拉维酸 3/0.1, iv 324/8.0 1.1/1.1 45/25 60~70/35~45
阿莫西林/克拉维酸 0.5/0.1, iv
1/0.2, iv 32.2/10.5
105.4/28.5 1.07/1.12
0.9/0.9 18/25 66.5/46.0
77.4/63.8
头孢哌酮/舒巴坦 1/1, iv
1/0.5, im 236.8/130.2
64.2/19.0 1.7/1 70~90/38 25/84
头孢他啶/阿维巴坦 2/0.5, iv 2 h 90.4/14.6 2.76/2.71 <10/5.7~8.2 80~90/85
头孢洛扎/他唑巴坦 1/0.5, iv 1 h
2/1, iv 1 h 65.7/17.8
105/26.4 3~4/2~3 16~21/30 >95/>80
美罗培南/法硼巴坦 2/2, iv 3 h 43.4/55.6 1.22/1.68 2/33 40~60/75~95
亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦 0.5/0.5/0.25, iv0.5 h 104.3/\/64.0 1/\/1.2 20/40/22 63/77/>90
HAPVAP经验性抗菌治疗
HAPVAP经验性抗菌治疗
医院获得性肺炎（HAP）及呼吸机相关肺炎（VAP）是常见的院内感染，抗菌治疗是主要治疗策略。在严控抗菌药物使用的当下，如何做到合理用药无疑是 HAP/VAP 治疗的重中之重。
了解我国 HAP 主要致病菌
从我国 13 家教学医院收治的 HAP 患者中分离出的前五位致病菌：鲍曼不动杆菌 35.8%、铜绿假单胞菌 16.9%、肺炎克雷伯菌 15.5%、金黄色葡萄球菌 8.9%及大肠埃希菌 6.1% 1。
评估疾病严重程度及耐药风险
根据18年最新发表的中国成人 HAP 与 VAP 诊治指南，在
HAP/VAP 临床诊断成立后，需评估病情严重程度（是否合并脓毒症）及耐药危险因素 2。
分析欧美最新指南与我国指南的异同点
IDSA 2016 年 HAP/VAP 指南中疾病严重程度及耐药风险评估内容基本与我国指南保持一致 3。
ERS/ESICM/ESCMID/ALAT 2017 年 HAP/VAP 指南没有区隔
HAP 和 VAPMDR感染的危险因素，虽然「既往使用抗菌药物治疗」是指南明确指出的危险因素，但没有对抗菌药物既往使用时间有限定 4，给临床实际判断带来困难。
更值得关注的是，我国指南更明确的划分出不同 MDR 感染的特定危险因素，为临床医生经验性用药指明方向。
*MDR:多重耐药，指对 3 类或 3 类以上抗菌药物（除天然耐药的抗菌药物）耐药
HAP/VAP 何时单药治疗？药物选择？
抗菌治疗前需完成相关实验室检查
在完成疾病评估给予初始经验性抗菌治疗前，需尽快采集呼吸道分泌物和血标本送病原微生物及感染相关生物指标检测 2，为之后的目标治疗做好准备。
抗菌给药前脑中需有整体流程思路 2
经验性推荐药物熟记于心
单药治疗的时机
HAP MDR 低风险建议单药，MDR 高风险可单用；VAPMDR 低风险建议单药 2。
单药选择
HAP 无论 MDR 风险高低均有推荐的药物，包括①哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦；②头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利；③左氧氟沙星、环丙沙星。
β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析
精品
-可编辑- β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析
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杨昌顺 原创 | 2010/11/1 23:44 | 投票
关键字：医疗改革 医疗设备 生物制药 保健品市场 中医中药
β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析
2010-11-1
自20世纪40年代使用第一种β-内酰胺类抗生素青霉素以来，随着抗生素长期、广泛的使用，造成细菌对抗生素的耐药性逐渐增强，成为影响这些抗生素临床效用的一大威胁。细菌产生耐药性的机制很多，包括靶位结构或亲和力改变、细菌细胞膜通透性改变、细胞膜主动外排系统和细菌产生灭活酶等。其中常见耐药机制之一是产生β-内酰胺酶，导致β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解破坏，从而使此类抗生素失活。为此，研究者开始寻找酶抑制剂，以解决这一问题。目前发现的β-内酰胺酶抑制剂按结构分主要有氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类和头孢烯类等，已用于临床的品种包括舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam）等，都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。与β-内酰胺酶抑制剂联合用药已成为提高β-内酰胺类抗生素临床疗效的重要手段。
由β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类抗生素组成的复合制剂对临床常见致病菌都有较强的抗菌活性，尤其对产β-内酰胺酶菌株引起的中、重度感染，复合制剂的临床疗效显著提高。随着对β-内酰胺酶抑制剂的深入研究，这类复合制剂显现出更加广泛的临床应用价值。
1 3种主要β-内酰胺酶抑制剂的特点及应用
精品
-可编辑- 1.1 克拉维酸
又名棒酸，属于氧青霉烷类，是用于临床的第一种β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸由细菌天然产生，结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。克拉维酸虽然自身的抗菌活性很弱，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性。
β-内酰胺酶抑制剂合剂的药物特性、应用、药物比较、适应症及临床使用抗菌素要点
B-内酰胺酶抑制剂合剂的药物特性、应用、药物比较、适应症及临床使用抗菌素要点酶抑制剂品种及作用
品种：舒巴坦、克拉维酸、他噗巴坦、阿维巴坦
作用：通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性；扩大抗菌谱，增强抗菌活性；抑酶作用：阿维巴坦＞他喋巴坦＞克拉维酸＞＞舒巴坦；不增强对B内酰胺类敏感细菌的抗菌活性。
表1B-内酰胺酶抑制剂合剂的抑制作用
酶抑制剂
A类 B类 C类 D类
化学结构
青霉素酶 ESB1
S KPC 金属酶 头抱菌素酶 0XA-4
8
他嘎巴
坦
B-内酰胺环
结构 √ √ - - - - 克拉维
酸
舒巴坦
阿维巴坦 三乙烯二胺类 √ √ √ - √ √
法硼巴坦 硼酸复合物 √ √ √ - √ -
雷利巴坦 三乙烯二胺类 √ √ √ - √ -
ESB1s：超广谱B-内酰胺酶；KPC：肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶;
OXA-48：碳青霉烯酶 表2B-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌活性比较
肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 厌氧菌 球属链菌 MSSA
阿莫西林/克拉维酸 ++ — — ++++ ++++ ++
氨苦西林/舒巴坦 + — +++ ++++ ++++ +++
哌拉西林/他嘤巴坦 +++ +++ ++ ++++ ++++ ++
头抱哌酮/舒巴坦 +++ ++ ++++ +++ + +
头把他呢/阿
维巴坦 ++++ ++++ ++ + + +
MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌
常见β-内酰胺酶抑制剂合剂比较
组合原则：①半衰期相近、分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间；②组方后毒性和不良反应无明显增加;③两种药物配伍比例适当。
表3哌拉西林/他嘤巴坦VS阿莫西林/克拉维酸
相同 不同
抗菌谱抗菌活性 ESB1＞链球菌属、厌氧菌 哌拉西林/他喋巴坦：对铜绿假单胞菌有效
临床适应症 产ESB1菌感染、混合感染，如吸入性肺炎 哌拉西林/他哇巴坦：存在铜绿假单胞菌感染患者如有基础疾病的HAP、粒缺发热