_GLP-1类似物在2型糖尿病中的临床应用进展
和利拉鲁肽治疗过程中出现急性胰腺炎和慢性胰腺 ［23 ］ 炎的报道 ， 尤其是存在胆结石、 高甘油三酯、 酗酒 等胰腺炎高危因素的患者。虽然一项回顾性的队列 2 型糖尿病本身发生急性胰腺炎的概率 研究表明，
Progress in clinical application of GLP1 analogue for type 2 diabetes
2 3 SONG Zhihui1， ，WANG Lu1， ，JI Liwei1 ，HU Xin1 （ 1 Department of Pharmacy，Beijing Hospital，Beijing 100730 ，China； 2 Department of Pharmacy，Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100730 ，China； 3 Department of Pharmacy，Beijing Xishan Hospital，Beijing 100144 ，China）
固醇、 低密度脂蛋白胆固醇、 游离脂肪酸和甘油三酯， ［ 7 ］ 降低脑利钠肽和高敏感性 C 反应蛋白等 。有研究 表明， 每日 2 次给予 10 mg 的艾塞那肽可使收缩压降 ［ 8 － 10 ］ ； 利拉鲁肽 低 3 ～ 5 mmHg， 舒张压降低 1． 7 mmHg 单药使用时可降低收缩压 3． 6 mmHg； 与二甲双胍联 用时， 收缩压可降低 2 ～ 3 mmHg； 与罗格列酮和二甲 ， 双胍两药联用可降低收缩压 5． 6 ～ 6． 7 mmHg 并且血压的降低作用独立于体重下降， 提示降压机 GLP1 类似 制可能与减重无关。 但也有研究发现， －1 · min ， 物会使心率加快 2 ～ 4 次 偶见 PR 间期延长 但这些变化是否有临床意义尚 和一度传导阻滞 ， 。 GLP不明确 除了这些间接心血管保护作用之外， 1 类似物还可以降低相关心血管事件发生率， 如心 律失常、 心肌梗死和心力衰竭。另外通过模型研究， GLP1 类似物还可以降低心血管疾病的死亡率［7］。 1 ． 1 ． 5 保护 β 细胞 GLP1 类似物在改善胰岛 β
［1 ］ 中 2 型糖尿病患者占总数的 90% ～ 95% 。 目前，
1 类似物， 初应运而生， 如胰高糖素样肽这类药物 1 （ GLP1 ） 的基础上经过结 是在内源胰高糖素样肽1 能根据体内葡萄 构改变而成的。 内源性的 GLP糖水平按需促进胰岛素分泌， 但却又很快被体内的 半衰期大约 2 min。 结构改造 二肽基肽酶 IV 降解， 1 制剂既保留了 GLP1 的药理作用， 后的 GLP又大 大提高了药物的作用时间， 目前已被 SFDA 批准用 1 类似物有艾塞那肽注射 于 2 型糖尿病治疗的 GLP液和利拉鲁肽注射液。本文主要对此类药物的临床 应用特点以及最新研究进展等方面作一综述 。 1 GLP1 类似物作用特点 1． 1 GLP1 类似物的优点 1． 1． 1 1 类似物有良好的 良好的降糖效果 GLPGLP1 类似物能显著降 降糖效果。与安慰剂相比，
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 5 ）
·综述·
GLP1 类似物在 2 型糖尿病中的临床应用进展
1， 2 1， 3 1 1 宋智慧 ， 王 璐 ， 纪立伟 ， 胡 欣 （ 1 卫生部北京医院药学部， 北京 100730 ； 2 北京同仁医院药剂科， 北京 100730 ；
“量” “质” 从 和 两方面增强 β 细胞功能， 具备逆转或 延缓 2 型糖尿病进展的潜力。 1． 2 1． 2． 1 GLP1 类似物潜在风险 常见不良反应 GLP1 类似 在临床试验中， 物最常见的不良反应包括恶心、 呕吐、 腹泻等胃肠道 不良反应， 眩晕、 头痛等神经系统症状， 以及多汗等 ［18 － 20 ］ 。 症状 1． 2． 2 对甲状腺疾病的影响 利拉鲁肽在大鼠和 小鼠为期 2 年的致癌性试验中可以观察到非致死性
的甲状腺 C 细胞肿瘤。 利拉鲁肽与甲状腺 C 细胞 1 受体结合， 中 GLP促进降钙素的释放， 之后便导 致啮齿动物甲状腺 C 细胞出现增生性改变。 这些 改变包括在局灶形成良性或恶性肿瘤， 而且这些增
［21 ］ 生性改变是剂量依赖性的。 但是 Knudsen 等 的 1 受体的表达是有 甲状腺 C 细胞中 GLP研究表明， GLP1 受体虽然在啮齿动物的甲状 种属ucagonlike peptide1 （ GLP1 ） analogue，which acts like the naturally occurring hor［ mone glucagonlike peptide1 in vivo，is based on the incretin． It regulates the plasma glucose level through acting on islet α cells and β cells． GLP1 analogue can stimulate insulin secretion，promote the proliferation of β cells， and inhibit the apoptosis of β cells， resulting in inhibition of glucagon secretion． In this article， we briefly reviewed 1 ，position in some the characteristic of GLP1 ，announcements in clinical application，drug interactions of GLPkinds of guidelines and the latest progress． ［ Key words］ glucagonlike peptide1 analogue； clinical application； progress 2 型糖尿病是一种高度异质性的代谢紊乱综合 征， 其基本病理损害是在胰岛素抵抗的基础上又合 2007 年全球大 并有胰岛功能的明显减退。 据统计， 2025 年将达到 3． 8 亿， 其 约有 2． 46 亿糖尿病患者，
［14 ］ ［ 11 － 13 ］
腺 C 细胞高表达， 但是在人类和短尾猴的甲状腺 C GLP1 的受体却是低表达的， 1类 细胞中， 而且 GLP似物不会激活腺甘酸环化酶， 也不会产生降钙素的 释放。然而， 利拉鲁肽临床试验中已经出现甲状腺 肿瘤、 血降钙素升高和甲状腺肿的不良事件报告 ， 其 发生率分别为 0． 5% ，1% 和 0． 8% 。 并且， 超声检 查以及血钙浓度测定是否能降低甲状腺肿瘤的发生 风险还未确定。因此， 使用利拉鲁肽时应告知患者
［17 ］ β 细胞对血糖的敏感性 。 因此， 与其他口服降糖 GLP1 类似物具有直接的 β 细胞保护作用， 药相比，
以使 HbA1c 降低 0． 8% 。与除胰岛素外的其他降糖 ［3 ］ 药相比 ， 二甲双胍可以使 HbA1c 下降 1% ～ 2% ， 1 磺脲类药物可以使 HbA1c 降低 1% ～ 2% ，GLP类似物属于中等效果的降糖药。利拉鲁肽的疗效和 格列美脲相当。 1 ． 1 ． 2 减少低血糖风险 GLP1 类似物通过葡萄 糖依赖式调节胰腺 β 细胞胰岛素的分泌， 抑制 α 细 胞胰高糖素分泌， 可大大减少低血糖的风险。 仅当 此类药物与磺脲类口服降糖药合用时， 低血糖发生 风险较高。提示临床医生应注意调整磺脲类药物的 剂量， 避免发生低血糖。 1． 1． 3 适当的减重作用 研究表明， 适当的减重有 助于血糖控制， 提高胰岛素敏感性， 减少患者对药物
1 类似物［25 － 26］。 好还是避免使用 GLP2 GLP1 类似物在临床应用中的注意事项 GLP1 类似物具有独特的优势， 尤其适用于存 在多种疾病或危险因素的 2 型糖尿病患者， 例如易 出现低血糖、 胰岛功能低下、 胰岛素抵抗、 外源性肥 ［27 ］ 胖、 高血压、 血脂异常 。 但通过临床研究发现此 类药物同样存在一定的慎用情况及禁忌 。 2． 1 肾功能损害患者 艾塞那肽在轻、 中度肾功能不全 （ 肌酐清除率 CrCL 30 ～ 80 mL·min － 1 ） 患者中的清除率仅有轻微 的下降， 因此， 对轻、 中度肾功能不全患者不需要进 行剂量调整。但是， 在需要透析的终末期肾脏疾病 · h － 1 。接 患者中， 本品的平均清除率可下降至 0． 9 L 受透析的终末期肾脏疾病患者， 由于胃肠道不良反 应， 不能很好的耐受本品 5 μg 的单剂量。 已有罕见 的自发报告记录患者的肾功能发生改变， 包括血清 肌酐升高、 肾功能损伤、 慢性肾功能衰竭和急性肾功 ［28 － 30 ］ 。 能衰竭， 有些患者甚至需要血液透析 利拉鲁肽的说明书中提示， 轻度肾功能不全的 患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能损害患者 中的治疗经验有限， 目前不推荐本品用于包括终末 期肾病患者在内的重度肾功能损害者 。 2． 2 肝功能损害患者 因在肝功能损害患者中的治疗经验有限， 因此 不推荐利拉鲁肽用于轻中重度肝功能损害患者 。与 轻中度肝功能损害受试者的利拉 健康受试者相比， 鲁肽暴露降低了 13% ～ 23% ， 重度肝功能损害者的 利拉鲁肽暴露降低了 44% 。 2． 3 有胰腺炎病史或存在胰腺炎高危因素的患者 据报道此类药物可诱 发 急 性 胰 腺 炎 （ 296 例 / 800 000 例） ， 虽然无确切的因果关系， 但时间关系明 确
临床上治疗糖尿病的药物主要集中在各类胰岛素和 四大类口服降糖药。为了让糖尿病患者在治疗时有 更多的选择， 一些新型的治疗糖尿病药物在 21 世纪
［作者简介］ 宋智慧， 女， 硕士， 药师， 主要从事 临床 药学。 联系电 Email: zhhsong2009@ sina． com。 并列第一 作 者: 话: ( 010 ) 58268174 ， 王璐， 女， 硕 士， 药 师， 主 要 从 事 临 床 药 学。 联 系 电 话: ( 010 ) 58823254 ， Email: luwang0318@ yahoo． cn。 ［通讯作者］ 纪立伟， 女， 硕士， 副主任药师， 主要从事临床药学及医院 Email: jlw1228@ sina． com。 药物警戒工作。联系电话: ( 010 ) 85133637 ，
GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病
临床3期试验
6个RCTs
至少26周 （LEAD-3包含2年的延长期研究）
40个国家
>5000名患者
成人18－80岁伴有T2DM
Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.
GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病
中国2型糖尿病患病率不断攀升
全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59.
利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围
长期临床实际应用研究显示： 利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围
Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.
7.2 %
85.4kg
104.3cm
相较传统降糖药物，让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体重的增加
患病率(%)
(年)
1980
1994
2001
2008
2010
0.67
2型糖尿病治疗新药——利拉鲁肽
2型糖尿病治疗新药——利拉鲁肽苏培【摘要】利拉鲁肽(Liraglutide)是新一代的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)高度同源长效类似物,具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应及β细胞保护作用,每日只需皮下注射1次,就可持续发挥作用而起到良好的降糖效果,单独使用很少引起低血糖,同时还具备多种降糖外效应:如减轻患者体重量,调节血压、血脂等心血管危险因素.上述效应不仅提高利拉鲁肽在糖尿病治疗中控制血糖的作用,同时还有降糖药物不具备的优势,这将大大促进2型糖尿病(T2DM)治疗水平的提高.GLP类似物作为新型的T2DM治疗药物,也有着弊端和不足.对于1型糖尿病患者、儿童、孕妇及哺乳期妇女不宜使用.利拉鲁肽在临床研究中还报道了可能与免疫原性有关的不良事件,包括荨麻疹、血管水肿以及注射部位皮疹、红斑的发生.有些人还会出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应.尽管如此,利拉鲁肽还是性价比较高、能为广大患者接受的2型糖尿病治疗药物.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2012(024)003【总页数】4页(P53-56)【关键词】利拉鲁肽;GLP-1类似物;2型糖尿病【作者】苏培【作者单位】天津市第三医院,天津300250【正文语种】中文【中图分类】R977.1+.52型糖尿病(T2DM)是一种慢性、进展性疾病。
随着病程进展，β细胞功能逐渐衰竭，血糖水平不断提高，心血管危险因素日益增多，同时多种药物联合治疗还可能进一步增加低血糖和体重增加风险。
然而，现有的治疗手段大多是针对性地降低血糖水平，而对β细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等没有明显的改善作用。
此时，新的肠促胰素类药物引起了各国学者的广泛关注。
基础研究和随机对照临床试验表明，每日1次长效人GLP-1类似物利拉鲁肽可以有效改善糖尿病患者β细胞功能和血糖控制，同时显著减少低血糖风险、患者体重和收缩压等心血管危险因素，从而为糖尿病患者提供了一种新的选择。
本文就利拉鲁肽的临床疗效和不良反应进行介绍。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状摘要】健康人体内餐后胰岛素分泌总量中约有60%～70%是肠降血糖素所致，在血糖升高时，肠降血糖素抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成与输出。
GLP-1RAs在治疗T2DM（2型糖尿病）时具有独特的机制：增加胰岛素分泌；减少胰高血糖素释放；降低食欲和延迟胃排空。
据有关GLP-1RAs治疗T2DM的报告：艾塞那肽可使ALC（糖化血红蛋白）下降0.8～1.1%，体重减轻1.6～3.2kg。
本文旨在简要介绍GLP-1RAs的药物动力学，药效和安全性。
【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；艾塞那肽；糖化血红蛋白【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0192-02早在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。
1930年Barre, Still合作研究发现胰岛素分泌受肠道调节。
1994年Elrick等证明口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能激起胰岛素应答。
随后发现主要有二种肠降血糖素：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素分泌肽）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠远端和结肠的神经内分泌L细胞分泌的30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1(7-36)NH2和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。
GLP-1受体存在于beta细胞内，尚存在与胃、脂肪组织、骨骼肌、心、肺、脑的细胞内。
血糖增高时胰岛素释放增加，血糖降低时胰岛素释放也相应减少，改善组织对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，促进前体细胞转化导致beta细胞增殖/新生和抑制beta细胞凋亡，延迟胃排空使胃内容物限时速进入肠道从而减少餐后血糖漂移，刺激下丘脑释放五羟色胺抑止alpha细胞释放胰高血糖素减少肝糖输出，通过中枢作用产生饱胀感减少食欲而致体重下降目前已被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAS有：艾塞那肽缓释艾塞那肽等种类。
GLP-1改善内质网应激研究进展
Ｋｅ ｒ ｓ ＧＬ １ ＥＲＳ ｄ ａ ｅｅ ｌ ｔ ｓ ｔ ｐ ｙ ｗｏ ｄ ： Ｐ－ ； ； ｉ ｔ ｓｍｅ ｌ ｕ ；ｙ ｅ ２ ｂ ｉ
肠促胰 岛素主要分 为两种 ， 胰高血 糖素样肽 ・（ ｕａｏ－ １ ｇ ｃｇｎ ｌ ｌ ｅｐｐｉ １ Ｇ Ｐ１ 和 葡 萄糖 依 赖性 促 胰 岛 素 分 泌 多肽 ｉ ｅｔ ｅ一， Ｌ 一） ｋ ｄ
（Ｓ Ｅ Ｒ）ｉ ａ ｐ ｒ ｎ ｐｒ ｉ ｐｔｏｅｅｉ ｏ ｐ ｉ ｅ ｓｍ ｌｔｓｉ ｒｃｎ ｙａｓＧ Ｐ １ｓｉ ｒａｉｇ ｐｌ ｄｉ ｅｔ ｎ ｆ ｉ ｓ ｎｉ ｏ ａｔ ａ ａ ｇｎｓ ｆｙ ｅ ｄａ ｔ ｅｉ ， ｅｔ ｅｒ，Ｌ 一 ｉ ｎ ｅｓｎｌ ａｐｉ ｔ ａ ｍ ｔ ｔｎ ｈ ｓ ｔ ２ ｂｅ ｌｕ ｎ ｅ ｃ ｙ ｅ ｎ ｒ ｍｅｔ ａ ｏｄ —
Ｉ Ｅ １ 。当未折 叠蛋 白增 多时 ， Ｒ ．） 内质 网分 子伴 侣葡 萄糖调 节 蛋 白 ７ （ ｌｃｓ ｒ ｕａｅ ｒｔｎ ８ Ｇ Ｒ ８或 ＢＰ） ８ ｇ ｏｅ ｅ ｌ ｄｐｏ ｉ ， Ｐ ７ ｕ ｇ ｔ ｅ７ ｉ 即与 它们
GLP—1类似物的临床应用进展
GLP—1类似物的临床应用进展胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
标签：GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。
T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。
GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
1 GLP-1RA的认识1.1 GLP-1RA简介GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。
然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。
GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。
1.2 GLP-1发展简史1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。
1928年，Zunz 和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。
1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。
1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。
1975年，Brown 等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。
1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。
2型糖尿病治疗的临床新进展
2型糖尿病治疗的临床新进展糖尿病发病率逐年升高，对人们日常生活及工作质量产生了严重影响。
2型糖尿病（T2DM）多通过饮食控制、口服降糖药物、注射胰岛素等方式治疗，但难以彻底根治，并发症发生率依然比较高。
近年，国内外一直致力于新型治疗方法研究，在药物、手术、中医药、基因治疗等方面取得了突破性进展。
本报告作如下综述。
1新型降糖药物葡萄糖激酶激动剂：在糖酵解中，葡萄糖激酶（GK）为首个重点酶，分泌载体为肝细胞、胰腺细胞，其不仅对细胞内葡萄糖具有催化作用，使其呈现磷酸化，还可对体内血糖平衡进行有效调控，使胰岛素分泌、葡萄糖分解代谢等加速。
现阶段，苯丙咪唑类、肽类等GK激动剂正处于试验环节，但其会诱发低血糖、脂代谢紊乱，故而，研发受限。
胆酸螫合剂考来维仑：考来维仑释放大量胰高血糖素养肽1（GLP-1），使第一时相胰岛素分泌较以往明显增多，其抵抗能力也随之改善，既能够使血糖降低，还可对血脂紊乱情况进行有效改善[1]。
该药物经美国食品药品管理局（FDA）批准后，在T2DM辅助治疗中效果显著。
胰淀粉样肽：其本质为胰淀素类似物，分泌载体为胰岛β细胞，受葡萄糖作用，与胰岛素同时分泌，使餐后胰高血糖素明显降低，胃部排空延缓，控制食欲，促进血糖、体质量改善。
诸如，普兰林肽，现已获美国FDA认可，在T2DM患者胰岛素治疗中加以应用。
G蛋白偶联受体119：T2DM患者发病过程中，β细胞功能处于受损状态，而G蛋白偶联受体119表达环境是特定的，诸如，K细胞、L细胞、胰岛β细胞等。
同时使用特异激动剂，使环磷酸腺苷水平提高，对上述表达环境产生刺激，促进CLP—1分泌，使胰岛素敏感性间接改善。
这一药物安全性强，不仅能够对β细胞功能进行有效保护，还能够使患者体质量明显减轻，利于病情改善。
11β—羟类固醇脱氢酶：该物质可还原皮质醇，增强其活性，使患者糖皮质激素水平明显提高。
故而，在T2DM治疗中，可对11β—羟类固醇脱氢酶进行选择性抑制。
GLP-1类似物
GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽）的作用可以持续24小时，每天仅需用药一次，能够提供类似于内源性GLP-1的生理效应，包括根据葡萄糖水平促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延迟胃排空；在动物实验中，还能防止B细胞凋亡并促进其再生。
由于促进胰岛素分泌的作用是依赖于血糖水平的，因此发生低血糖的危险比较低。
临床试验证实，Liraglutide能够降低空腹及餐后血糖，HbA1C水平能够降低1～2%；某些试验甚至表明，Liraglutide能够降低某些心血管风险的生物标记，明显降低甘油三酯的水平。
当然，还需要进行相关实验验证究竟Liraglutide能否改善2型糖尿病患者的进程。
在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。
总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。
目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛β细胞功能方面也尚无突破性进展。
因此寻找新的治疗机制和研发新药物是提高T2DM治疗达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，是这方面的一个成功典范。
GLP—1是一种由胃肠内分泌细胞产生的肽类物质，属于肠促胰素的一种。
它能够通过促进胰岛素分泌、刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、延迟胃排空、产生饱胀感和食欲下降等多重途径来控制血糖。
无疑，GLP—1将会开启未来糖尿病治疗的新篇章！礼来的产品是GLP-1类似物，其实是南美蜥蜴分泌的GLP-1，在美国使用时因为出现个别急性胰腺炎的病例，被FDA加黑框警告，因此这个产品在国外的销量一直上不去；诺和的产品是GLP-1的化学修饰物，半衰期比天然GLP-1长很多，但因为在动物身上发现细微的致癌性差异，在FDA 专家委员会投票时以6票赞成、6票反对、1票弃权的结果“暂时搁置”。
礼来的艾塞那肽是巨蜥唾液提取，与人类GLP-1同源性仅有50%多诺和的利拉鲁肽是人工修饰的，与人类的GLP-1同源性好像是90%，记不清了。
2型糖尿病治疗新药物：GLP-1类似物
Ｖ １２ Ｎ ． ０ ｏ． １ ｏ１
Ａｅ ｏ ｐ ｃ ｅ ｉｉ ｅ ｒｓ ａ ｅ Ｍ ｄｃｎ
０ｔ００ ｃ２ １
２型 糖 尿 病 治 疗 新 药 物 ： Ｌ Ｇ Ｐ一１类 似 物
魏 玉敏 ， 王 琪， 邬金迪
哈尔 滨 １０ １） ５０ ０
（ 尔 滨 医 科 大 学 附属 第 一 医 院 精 神卫 生 中心 药 局 ， 哈 黑龙 江
拉鲁 肽 的三 期 研 究 项 目一 Ｌ Ａ Ｌｒ ｜ｔ ｅＥｆ ｔ ｎ ｃ Ｅ Ｄ（ ｉ ｇｕ ｄ ｆｃ ａｄＡ ． ａ ｉ ｅ
制出具 有多种作 用机制 的新 型抗糖尿 病药 物用 于临床评
价 和 治疗 。
肠促胰岛素 （ 又称肠降血糖素） 它是 一类 能在摄食 营 ，
养 物 后 通 过 与 一 种位 于 Ｂ细 胞 表 面 的特 异 性 受 体 结 合 ， 刺 激 胰 岛 素 分 泌 、 制 胰 高血 糖 素 分 泌 和 促 使 产 生 饱 食感 的 抑 肽 激 素 。其 中胰 高 血 糖 素 样 肽 １ Ｇ Ｐ一１ 作 为 一 种 肠 （Ｌ ） 促 胰 素 可 以增 强 进 食 引 起 的 胰 岛素 分 泌 ， 呈 葡 萄 糖 浓 度 并 依 赖性 地 促 进 胰 岛 素 分 泌 和 释 放 ； 时 可 改 善 胰 岛 素 敏 感 同 性 ， 缓 胃排 空 ， 少 患 者 食 欲 及 食 物 摄 人 以 减 轻 体 重 。 减 减
关键 词 二 型 糖 尿 病 （ ２ Ｍ） Ｇ Ｐ一１ Ｇ Ｐ一１类似 物 ｑ 鲁肽 ＴＤ ；Ｌ ；Ｌ 拉 文献 标 识 码 ：Ｂ
ｄ ｉ ０ ３ ６ ／ ． ｓ． ０ ５—９ ３ ． ０ ０ １ ． ８ ｏ ：１ ． ９ ９ ｊｉ ｎ １ ０ ｓ ３４ ２ １ ．００ ４
2型糖尿病治疗的挑战与希望——GLP-1类似物
糖
性的疾病 。
一
～
～
—
２ 型糖 尿病治疗 的挑战与希望 Ｇ Ｐ 类似物 Ｌ －１
北京 协和 医院 内 分泌 科 肖新 华
事件的发生，低血糖就是一直困扰人们的难题。多
项研 究 已显示 ，低 血糖 的 发生 不仅限 制降 糖达标 ，
能 受损 为特 征 ，其复杂 陛使其成为一种治疗 颇具 挑战 而且 会直 接导 致严 重心 脑血 管意 外 乃至危 及生 命 。 Ｅ ｒｑ ｅ ｎ ｉｕ 等对 １ ７ 例冠 心病 患者随 访 ８ 的结 果显 ４６ ０ 年
Ｌｒ ｌ ｉｅ（ ｉ ｇｕ ｄ 利拉鲁肽 ） ａ ｔ
胰升 血糖 素样肽 一 （ ｕ ａ ｏ － ｋ ｅ ｔ ｅ１ １ Ｇｌｃ ｇ ｎｌ ｅｐ ｐｉ ， ｉ ｄ Ｇ Ｐ１ Ｌ —）和 抑 胃肽 （ Ｉ）均属于 肠促胰 素 。当患 者 ＧＰ
糖 尿 病 治 疗 中 ，如 果 用 药 不 当 ，可 导 致 不 良 发生２ 型糖 尿病 时 ，肠促 胰素分 泌减 少 ，导致Ｂ 胞 细
有 一 种治 疗 方式 既 可 以针 对 ２ 糖 尿病 病 理生 理 基 型
Ｎ胞 功 能 ，又 能 在有 效 降糖 的 同时 改 对于 西方 人群 ，胰 岛素抵 抗 被视 为糖 尿病 发生 的主 础 —— 保 护Ｂ
型糖尿 要 因素 ，而对 于亚 洲２ 型糖 尿病 患者 ，胰 岛Ｂ 胞功 善其他代谢紊乱 ，甚至保护心血管 ，将为２ Ｎ
３２ 药品 评价 ２ ９ ６ ０ 年第 卷第１ ｏ 期
敏 感性 降 低 、功能 减 退 ， “ 促胰 素效 应 ”受 损 。 肠
抑 制 ２ 糖 尿 病患 者 餐后 胰 升血 糖素 水 平 异 常 升高 型
这 提 示 肠促 胰 素 在 ２ 糖 尿 病 治疗 中可 能 具 有 重 要 从而 改 善血糖 控制 。 型 作 用 。在健 康 人和 糖 尿病 患者 中进 行 的研 究显 示 ，
GLP_1类似物在2型糖尿病中的临床应用进展_宋智慧
1 类似物， 初应运而生， 如胰高糖素样肽这类药物 1 （ GLP1 ） 的基础上经过结 是在内源胰高糖素样肽1 能根据体内葡萄 构改变而成的。 内源性的 GLP糖水平按需促进胰岛素分泌， 但却又很快被体内的 半衰期大约 2 min。 结构改造 二肽基肽酶 IV 降解， 1 制剂既保留了 GLP1 的药理作用， 后的 GLP又大 大提高了药物的作用时间， 目前已被 SFDA 批准用 1 类似物有艾塞那肽注射 于 2 型糖尿病治疗的 GLP液和利拉鲁肽注射液。本文主要对此类药物的临床 应用特点以及最新研究进展等方面作一综述 。 1 GLP1 类似物作用特点 1． 1 GLP1 类似物的优点 1． 1． 1 1 类似物有良好的 良好的降糖效果 GLPGLP1 类似物能显著降 降糖效果。与安慰剂相比，
［22 ］ 发生甲状腺相关疾病的风险 。 1 ． 2 ． 3 对胰腺的影响 目前已有在使用艾塞那肽
和利拉鲁肽治疗过程中出现急性胰腺炎和慢性胰腺 ［23 ］ 炎的报道 ， 尤其是存在胆结石、 高甘油三酯、 酗酒 等胰腺炎高危因素的患者。虽然一项回顾性的队列 2 型糖尿病本身发生急性胰腺炎的概率 研究表明，
的甲状腺 C 细胞肿瘤。 利拉鲁肽与甲状腺 C 细胞 1 受体结合， 中 GLP促进降钙素的释放， 之后便导 致啮齿动物甲状腺 C 细胞出现增生性改变。 这些 改变包括在局灶形成良性或恶性肿瘤， 而且这些增
［21 ］ 生性改变是剂量依赖性的。 但是 Knudsen 等 的 1 受体的表达是有 甲状腺 C 细胞中 GLP研究表明， GLP1 受体虽然在啮齿动物的甲状 种属特异性的，
Abstract］ The glucagonlike peptide1 （ GLP1 ） analogue，which acts like the naturally occurring hor［ mone glucagonlike peptide1 in vivo，is based on the incretin． It regulates the plasma glucose level through acting on islet α cells and β cells． GLP1 analogue can stimulate insulin secretion，promote the proliferation of β cells， and inhibit the apoptosis of β cells， resulting in inhibition of glucagon secretion． In this article， we briefly reviewed 1 ，position in some the characteristic of GLP1 ，announcements in clinical application，drug interactions of GLPkinds of guidelines and the latest progress． ［ Key words］ glucagonlike peptide1 analogue； clinical application； progress 2 型糖尿病是一种高度异质性的代谢紊乱综合 征， 其基本病理损害是在胰岛素抵抗的基础上又合 2007 年全球大 并有胰岛功能的明显减退。 据统计， 2025 年将达到 3． 8 亿， 其 约有 2． 46 亿糖尿病患者，