磷霉素氨丁三醇合成方法在节能上的一些改进

２０１２年第３期（总第７８期）　钰ｉｊＩ．蓦；　｛｝耋　ＥＮＥＲＧＹ　ＡＮＤ　ＥＮＥＲＧＹ　ＣＯＮＳＥＲＶＡＴ１０Ｎ　２０１２年３月　

磷霉素氨丁三醇合成方法在节能上的一些改进　贾佩骞，　侯伟，　马学栋　（山西仟源制药股份有限公司，　山西大同０３７０１０）　摘要：叙述了磷霉素氨丁三醇的合成工艺上的改进方法和实验过程，得出结论，该方法节能简便，收率高，减少排污，不　使用对环境污染大的对甲苯磺酸，不使用树脂，更适应产业化。　关键词：磷霉素氨丁三醇；节能；合成　中图分类号：　Ｒ９８３　文献标识码：　Ａ　文章编号：　２０９５—０８０２一（２０１２）０２—００５７—０２　

Ｓｏｍｅ　Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｆ　Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ　Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｍｅｔｈｏｄ　ＪＩＡ　Ｐｅｉ—ｑｉａｎ，ＨＯＵ　Ｗｅｉ。ＭＡ　Ｘｕｅ—ｄｏｎｇ　（ＳｈａｎＸｉ　Ｃ＆Ｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，ＬＴＤ．，Ｄａｔｏｎｇ　０３７０１　０，Ｓｈａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｘｐｏｕｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ　ｔｒｏｍｅｔａｍｏｈ．Ｃｏｎｃｌｕｄｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ　ａｎｄ　ｅｎｅｒｇｙ—ｓａｖｉｎｇ，ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｔｈｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｈｉｇｈ，ａｎｄ　ａｎｄ　ｉｔ　ｃａｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ．Ｄｏ　ｎｏｔ　ｕｓｅ　ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉ－　ｃａｃｉｄ　ｔｈａｔ　ｉｓ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｎ　ｃａｎ　ｂｅｔｔｅｒ　ａｄａｐｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ　ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ；ｅｎｅｒｇｙ　ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　

０引言　磷霉素氨丁三醇属抗生素类药，系磷霉素的氨丁　三醇盐，分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同　

一转移酶，使细菌细胞壁的早期合成受阻，而导致菌体　破裂，细菌死亡。本品是由意大利Ｚａｍｂｏｎ公司１９８１年　发明，该盐具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高　等特点，本品与青霉素类、头孢菌素类、氨基甙类等抗　生素合用时呈协同效果强化作用并延缓抗药性的产　生。用于对本品敏感的致病菌所引起的下尿路感染，如　膀胱炎、尿道炎。　ａ）磷霉素氨丁三醇结构式０　Ｏ　Ｏ　

（．）ｃＨｒ　Ｈ／

一＼　

一Ｉｌ

＼ｊ。

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ＨＨ；

ＮＨ２一ｃ（ｃＨ　。　

ｂ）分子式Ｃ７Ｈ。ｓＮ０７Ｐ；　Ｃ）分子量２５９．２０；　ｄ）化学名：单（２一氨基一２一羟甲基一１，３一丙二醇）　２Ｒ顺１，２一环氧丙基磷酸盐；　ｅ）英文名：Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ　Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ。　

１　目前国内的生产方法　目前，国内生产磷霉素氨丁三醇的厂家主要有东　收稿日期：２０１２一Ｏ１—１７　第一作者简介：贾佩骞，１９７４年生，男，山西大同人，１９９６年毕业　于太原工业大学化工专业，工程师。　

北制药总厂、湖北迅达药业及山西仟源制药股份有限　公司，从目前公开的资料看，大多采用２种工艺：ａ）以　磷霉素苯乙胺盐原料，将１０～１６倍量的Ｈ型阳离子交　换树脂在甲醇溶液中于低温下在柱内进行交换反应，　甲醇溶液作洗脱脱剂，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液，　用适量的氨丁三醇中和磷霉素酸的甲醇溶液，得到磷　霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液，将磷霉素氨丁三醇的甲　醇溶液进行脱色、过滤、浓缩、析晶、过滤、干燥，得磷霉　素氨丁三醇成品［１　；ｂ）以磷霉素苯乙胺盐为原料，在乙　醇溶液中与两倍摩尔量的氨丁三醇进行反应，生成磷　霉素双氨丁三醇盐，此盐在无水乙醇中与对甲苯磺酸　（专利包括其它磺酸类，有烷基磺酸、芳基磺酸、芳烷基　磺酸）反应，制得磷霉素单氨丁三醇。这是原研单位意　大利Ｚａｍｂｏｎ公司的合成方法乜］。　以上为２种常用方法，另外还有几种方法也有文　献报道，如用磷霉素钠为原料，用树脂交换后，与氨丁　三醇反应生成磷霉素氨丁三醇［　；用磷霉素钙为原料，　与草酸反应生成磷霉素氨丁三醇　］。　ａ）方法，反应在低温下进行，这样会耗费大量的能　源，且合成中用到了１０～１６倍量的Ｈ型阳离子交换树　脂，树脂在每批反应后均需活化处理，才能继续使用。　阳离子树脂的活化目前通用的方法是：首先用清水对　树脂进行冲洗至出水清澈无混浊为止，然后用４％～　５％的盐酸和ＮａＯＨ在交换柱中依次交替浸泡４　ｈ以　上，在酸碱之间用大量的纯化水淋洗至出水接近中性，　每次酸碱用量为树脂体积的两倍，最后一次处理应用　

・５７・　２０１２年第３期　；夏．蓦；　钍　２０１２年３月　４％～５％的盐酸溶液进行，用量加倍，用纯化水淋洗至　中性即可。所以此方法会消耗大量的酸、碱、水，产生大　量的污水，对环保也造成一定的压力；　ｂ）方法中，由于反应中用到了对甲苯磺酸，它与多　余的氨丁三醇成盐，此物料不易回收，对环境有危害，　对水体和大气可造成污染。　针对以上情况，我们对磷霉素氨丁三醇的合成工　艺进行了优化研究，使其不使用树脂及对甲苯磺酸，减　少排污，减少有害物质的使用，且适应于产业化。　２我们研究的主要内容　在磷霉素双氨丁三醇盐的甲醇液中，加入一种无　机或有机酸（对甲苯磺酸除外），通过调节ＰＨ值使磷霉　素双氨丁三醇中的一个氨丁三醇与无机酸（有机酸）结　合，由于这个结合物与磷霉素氨丁三醇在甲醇中的溶　解度不同（磷霉素氨丁三醇易溶于甲醇，需氨丁三醇与　这种酸的结合物在甲醇中难溶），这样就可使２种物料　分离，通过过滤除去氨丁三醇与这种酸的结合物后，滤　液加入另一种有机溶剂析晶，再经过过滤干燥后，即得　磷霉素氨丁三醇。　此方法的优点在于：方法简便，收率高，减少排污，　不使用对环境污染大的对甲苯磺酸，更适应产业化。　反应方程式如下：　．Ｏ　Ｏ　／＼　。Ｈ　手一肖Ｈ。（一）ｃＨｒ—　Ｈ——ｃＨ——　＜ｆ　ｗ　ＩＮＨ２——Ｃ（ＣＨ￣ＯＨ）３　ｌ　２　十［ＮＨｚ—ｃ（ＣＨ２ＯＨ）ｊ】ＨＡ，。　ｃ一　Ｏ＿＿ｊＯＨ　＜三：　＿　（一）ｃ　ｒ—　Ｈ——ｃＨ—　＜＾Ⅱ　３制备工艺流程图（见图１）　４实验部分　ａ）实验一：１　０００　ｍｌ的４口反应瓶中加人无水甲　醇４８０　ｍｌ，搅拌下加入８０　ｇ磷霉素双氨丁三醇盐，控　温在２０℃以下，加入硫酸并调ＰＨ至６～７，搅拌半小　时，过滤，弃去滤渣，滤液中加入乙酸乙酯１　０００　ｍｌ，待　结晶出现后保温（温度２０　０【＝）搅拌２小时，过滤，用乙　酸乙酯１０　ｍｌ洗涤，抽干后放入烘箱中４０℃恒温干　燥，得磷霉素单氨丁三醇４７．５　ｇ，收率：８７．０％。面积归　

一化法检测磷霉素单氨丁三醇含量为９９．５％；　

向反应罐中加甲醇卜－－叫加磷霉素双氨丁三　搅拌均匀，并按温２０℃以下　

滤液中加溶媒结晶１．一一过滤，弃去滤渣Ｉ．一Ｉ用酸调ＰＨ至６－７　过滤、洗涤卜－叫４０℃恒温干燥卜－叫磷霉素氨丁三醇　图１　ｂ）实验二：１　０００　ｍｌ的４口反应瓶中加入无水甲　醇５００　ｍｌ，搅拌下加人８０　ｇ磷霉素双氨丁三醇盐，控　温在１５℃，加人三氯乙酸并调ＰＨ至６～７，搅拌半小　时，过滤，弃去滤渣，滤液中加入乙酸甲酯１　２００　ｍｌ，待　结晶出现后保温（温度２０℃）搅拌２小时，过滤，用乙　酸甲酯１Ｏ　ｍｌ洗涤，抽干放人烘箱中４０℃恒温干燥，　得磷霉素单氨丁三醇４７．１　ｇ，收率：８６．３％。面积归一化　法检测磷霉素单氨丁三醇含量为９９．０％。　通过以上方法，即可省去树脂，这样每生产１　ｋｇ磷霉　素氨丁三醇，就可节约４％～５％的盐酸４０　ｋ　至少洗２次，　每７娴２０　ｋｓ），节约锄～　氲氧化钠２０　ｋｇ，节约大量的纯　化水，减少了排污，而且不用在低温下反应，节约了能源。　参考文献：　［１］梁铨新，王瑞林，赵华．磷霉素缓血酸胺盐的合成方法：中　国，ＣＮ１０６０４７０［Ｐ］．１９９２—０４—２２．　［２］Ｃｈｉａｒｉｎｏ，Ｄａｒｉｏ　Ｖｉａ　Ｒｉｖｏｌｔａ．Ｍｏｎｏ（２一ａｍｍｏｎｉｕｍ一２一ｈｙｄｒｏｘｙｍｅ—　ｔｈｙＩ＿１，３一ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏ１）（２Ｒ—ｃｉｓ）一（３－ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎｙ１）ｐｈｏｓｐｈｏ－　ｎａｔｅ，ｉｔｓ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎ－　ｉｎｇ　ｉｔ．ＥＰ，００２７５９７［Ｐ］．１９８０—０８—１０．　［３］赵华．磷霉素氨丁三醇合成新方法：中国，ＣＮ１５４４４４０［Ｐ］．　２０Ｏ４—１　１－１０．　［４］尹大力，王可敏．磷霉素缓血酸胺制备方法：中国，ＣＮ１０６０６５７　［Ｐ］．１９９２—０４—２９．　（责任编辑：张楠）　

（上接２８页）　４结语　参考［１１　，王盖触国工业锅炉未来发展　Ｊ］＿工业锅　

在后金融危机时代和低碳经济下，必须改变以往　粗放的能源管理模式，把国家的能源形势及发展要求，　自觉转变成企业的工作方向和目标。中国政府确定到　２０２０年单位ＧＤＰ减排ＣＯ２比２００５年下降４０％　４５％的自我约束指标，任务艰巨。做好节能减排工作是　我们义不容辞的责任，今后应以提高资源利用率为核　心，努力构建“低碳企业”。　

・ＳＲ・　

炉，２００７（１）：２—４．　［２］　卜银坤．锅炉爆震波除灰器运行的安全性和经济性［Ｊ］．中　国特种设备安全，２００８（９）：５—６．　［３］陈泽鹏，李正宓．热管换热设备在余热回收上的应用［Ｊ］．　节能环保技术，２００６（１０）：３８．　［４］王雅珍．论供热采暖系统节能、节水与环保一做好供热采暖　系统水处理工作［Ｊ］冲国特种设备安全，２００７（５）：４７．　（责任编辑：高志凤）