非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
临床与病理杂志J Clin Pathol Res2015, 35(2) http://www.lcbl.net184
收稿日期(Date of reception)：2014–11–03通信作者(Corresponding author)：
Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
Solange Peters, Stefan Zimmermann
(Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland)
魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校
(1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071)
[摘 要]人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是
一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、
来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单
抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为
止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者
有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。
[关键词]HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂·AME科研时间专栏·
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得更好，成为读者喜闻乐见的一个栏目。doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004
有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子
通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细
胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞
的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，
同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因
子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家
族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human
epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2
基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-
AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不
像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被
erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激
活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶
的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的
构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，
构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚
化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸
激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种
主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致
受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。
在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗 Solange Peters，等185
终导致HER2蛋白的过表达。而组织学HER2阳性
的乳腺癌与预后不良有关，然而通过HER2靶向药
物(曲妥珠单抗)的使用，使其预后得到显著的改
善[4]。随后在一组胃癌和胃食管交界处的癌中发现
HER2扩增并且过表达的现象，这组患者在标准化
化疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗，患者的预后
得到明显的改善[5]。HER2突变的激活可能由体内
不同的分子改变引起，包括小的插入、激酶结构
域的错义突变、胞外结构域的错义突变或者胞外
结构域大量的缺失导致HER2的改变[6]。
1 非小细胞肺癌中HER2的改变
在13%~20%的非小细胞肺癌中存在HER2的过
表达，仅仅在2%~6%的HER2基因扩增病例中存在
3+的表达[7-9]，与通过荧光原位杂交(fluorescent in
situ hybridization，FISH)的评估结果相似，类似
的结论存在2%~4%的以腺癌为主的非小细胞肺癌
中。和乳腺癌相似，尽管目前缺乏大量的系列研
究，已经有研究[8]显示FISH与3+表达的一致性。
在EGFR基因突变小鼠模型的肿瘤细胞中，
HER2基因的扩增被认为是抵抗EGFR酪氨酸激酶
抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗的潜在
机制；FISH分析显示12%的肿瘤HER2基因扩增获
得了对TKI的抵抗，和未处理的肺腺癌相比，仅1%
存在对TKI的抵抗。值得注意的是，HER2基因的
扩增和EGFR T790M的突变，这两种最常见的获得
性耐药机制彼此间却相互排斥[10]。对155位获得性
抵抗EGFR TKI的患者，通过再次活检发现13%的
患者存在HER2基因的扩增，且不存在ERBB2基因
的突变[11]。
EGFR基因突变的识别，ERBB家族激酶的另
一个成员，在非鳞状细胞非小细胞肺癌中鉴定了
HER2基因的突变，主要包括框内插入20号外显
子，导致受体和下游AKT和MEK通路的激活。
HER2基因的突变符合基因驱动的定义，临床前
模型试验已经证明了这种改变的转化特性。表达
Her-2 Tyr-Val-Met-Ala突变的转基因小鼠能够进展
为肺的腺鳞癌。在这些模型中，当BIBW2992(一
种TKI)抑制EGFR和Her-2时，与替西罗莫司(下游
效应蛋白mTOR抑制剂)结合，观察到肿瘤实体变
小[12-13]。HER2基因的突变存在大约1%~4%的非小
细胞肺癌中。最初的研究中，在120例原发性非
小细胞肺癌中，HER2激酶结构域的突变占全体的
4.2%，占腺癌的9.8%[14]。在随后的一项对671例原
发性切除的非小细胞肺癌研究中，HER2基因突变占总样本的1.6%，占腺癌样本的3.9%，倾向出现在
亚洲种族的患者中[15-17]。迄今为止，在一项最大系
列的回顾性研究中，包括65例伴HER2突变的非小
细胞肺癌患者，指出了其临床病理特征之间的相
关性，强调突变特征性的发生在腺癌中，主要发
生在不抽烟的女性患者中，和EGFR基因突变型非
小细胞肺癌发生的人群特征相似[18]。然而，HER2
基因突变也可发生在男性和重度吸烟的患者，表
明HER2的检测由肿瘤的亚型(腺癌)决定，而不应
局限于临床确定的亚群。所有的突变均是框内插
入20号外显子内的HER2基因编码序列，伴随氨基
酸类YVWA在密码子775处的复制。EGFR-激活突
变的18号到21号外显子在所有HER2基因突变的肿
瘤是阴性的，以及ALK重排、BRAF和PI3KCA基因
突变是阴性的。有趣的是，我们观察到许多患者
存在播散性肺结节并且行肿瘤挖除。众所周知，
按照基因扩增严格的定义(与单纯基因复制数目增
加不同)，在以前系列报道的研究中，并没有发现
HER2突变与其基因扩增同时发生[15]。
尽管致癌的酪氨酸激酶经常改变ATP结合
域，包括EGFR19号和21号外显子和HER2基因19
号或20号外显子突变，最近指出突变能够引起胞
外域的改变，结果使得二聚化和激活HER2[19]。在
家族性肺腺癌中已有HER2跨膜区域突变的有关描
述[20]。目前仅有极少的数据显示有关HER2突变对
患者预后的影响。在504例切除的非小细胞肺癌日
本患者中，2.6%的患者存在HER2的突变。HER2
基因突变的患者与EGFR突变的患者及存在野生型
EGFR和HER2双重突变的患者相比，三者在总的
生存率上没有差别[17]。
2 HER2作为靶点
基于药物基础上的肺癌生物标记，HER2作
为靶点目前仅有极少的描述。而在乳腺癌中，
HER2的过表达或扩增与HER2靶向治疗药物(如
曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单
抗-emtansine)的敏感性密切相关，在曲妥珠单抗增
加到进展期非小细胞肺癌的化疗药物中，第一次
获得阴性的临床试验后，有关其在肺癌的临床研
究处于慢行状态。II期阶段的试验由癌和白血病B
组完成，针对HER2 2+或3+的非小细胞肺癌单一的
曲妥珠单抗治疗没有显示出显著的临床疗效[21]。
II期阶段随机试验在103例先前未经处理的HER2阳
性的非小细胞肺癌患者中，在吉西他滨和顺铂的
治疗基础上增加了曲妥珠单抗。曲妥珠单抗作为临床与病理杂志, 2015, 35(2) http://www.lcbl.net186
主要化疗药物或者伴随其它药物添加到化疗中。
尽管患者能够耐受这种联合化疗，但对HER2 IHC
阳性的肺癌患者，其总体存活率并没有提高。然
而IHC 3+中80%的患者在治疗后随访6个月仍然活
着，总体中存活率占64%，观察了6例行曲妥珠单
抗治疗的HER2 3+或FISH阳性的非小细胞肺癌患
者，其中位进展无病存活期(PFS)为8.5个月[22]。在
另一项仅包括13例HER2 2+或3+的II期试验中，在
以顺铂为基础的化疗失败后，增加了曲妥珠单抗
到紫杉醇的化疗中，却显示出有限的临床活性，
PR阳性率占8%[23]。东部肿瘤合作组启动了II期研
究来评估联合卡铂、紫杉醇和曲妥珠单抗对HER2
从1+到3+ 非小细胞肺癌患者的疗效，在139例筛选
过的患者中，27%评分1+，22%评分2+，13%评分
3+，其余很难精确评分，相关资料显示单独用卡
铂或紫杉醇的患者，其总的生存率是相似的，却
没有完善的资料与HER2 3+的患者对比[24]。
这些试验提示可能为致癌驱动改变重新定
义，HER2的过表达和其自身可能扩增很有可能成
为癌症生物学行为的唯一调节者。另外，像乳腺
癌一样，很有必要对于每种类型的癌来定义HER2
过表达下限值。特别是应该确定那些缺乏HER2扩
增而其过表达的病例中，HER2在生物学行为中所
扮演的角色，间接的解释临床试验的阴性结果可
能由不同患者的选择所造成的。
HER2的突变可能比其过表达或扩增与肺癌的
致病机制更加相关，目前正在评估一些激酶抑制
剂对于HER2依赖型肺腺癌的治疗；拉帕替尼，一
种EGFR和HER2的双重TKI，已经在II期试验中应
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）
一、EGFR突变
EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入
研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFSo但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1
不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐I
EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2
推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工
基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3
对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\
对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展
甘肃医药2022年41卷第1期GansuMedicalJournal，2022，Vol.41，No.1
在世界范围内肺癌已成为癌症死亡的首要原因［1］，
大多数肺癌患者确诊时已属晚期，其中85%的肺癌患者
组织类型为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，
NSCLC）［2］。对于驱动基因阳性的NSCLC优先考虑酪
氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）类靶向
药物治疗，而对于驱动基因阴性的NSCLC仍以传统放
化疗的模式为主，可考虑加用抗血管生成药物或加用
免疫制剂。目前的药物抗肿瘤治疗均存在一定局限性，
化疗有效率也不足50%，同时经典的Ⅲ期临床试验易
瑞沙泛亚洲研究（IressaPan-Asiastudy，IPASS）中，Mok
TS等［3］发现驱动基因阳性的NSCLC靶向治疗主要改
善患者的无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）
而对于驱动基因未知的患者靶向治疗甚至无法实现
PFS的获益。因此，晚期NSCLC需要更好的治疗，以提
高疗效和患者生活质量，延长生存期。药物联合治疗开
创了多种治疗模式，细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的同
时，抗血管生成药物改变肿瘤生长内环境，可明显提
高疗效，放化疗加用抗血管生成治疗的模式已在临床
运用多年。靶向药物问世后，驱动基因阳性的NSCLC
患者使用TKI类药物已被指南纳入标准的一线治疗［4-6］。
接受一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）治疗的患者大
约1年的中位PFS［7］。二代TKI类药物阿法替尼［8］和
达克替尼［9］mPFS分别为：11.0个月和14.7个月。接受
了一二代靶向药后约50%的患者出现EGFR基因20
号外显子T790m位点的突变，对于这部分患者可以继
续接受奥西替尼的治疗［10］，但即使三代TKI药物奥西替尼纳入一线治疗，中位PFS也仅18.9个月［11］。因此
接受靶向药物治疗的患者均面临耐药的问题。相关研
CT引导经皮肺穿刺活检检测晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变
介入放射学杂志２０１３年２月第２２卷第２期ＪＩｎｔｅｒｖｅｎｔＲａｄｉｏｌ ２０１３，Ｖｏ１．２２，Ｎｏ．２ ．－－－——１２５－－－－——
・肿瘤介人Ｔｕｍｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ・
ＣＴ引导经皮肺穿刺活检检测晚期非小细胞肺癌
表皮生长因子受体基因突变
侯晓玮， 庄兴俊， 宋谦， 李露嘉， 王宁宁
【摘要】 目的研究ｃＴ引导经皮肺穿刺活检获得组织检测非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）表皮生长因子 受体（ＥＧＦＲ）基因突变的可行性。方法入组４０例晚期或局部晚期无法手术的ＮＳＣＬＣ患者，采用１８ Ｇ 自动活检枪，经ｃＴ引导行肺穿刺活检获取肿瘤组织，行ＥＧＦＲ基因检测，观察术后并发症，分析检测结 果。结果４Ｏ例病例均经穿刺活检获得足够的病变组织进行组织学诊断和基因突变检测，ＥＧＦＲ基因突 变率为３７．５％（１５／４０），其中腺癌患者突变率为５０．０％（１２／２４），非腺癌患者突变率为１８．８％（３１１６），两者间 差异有统计学意义；３例患者穿刺后出现气胸，３例患者出现咯血；无血胸、纵隔气肿、感染及针道种植等 并发症：ＥＧＦＲ基因突变患者使用吉非替尼治疗获得良好疗效。结论ｃＴ引导的经皮肺穿刺活检技术简 便、安全，是晚期ＮＳＣＬＣ获得肿瘤组织检测ＥＧＦＲ基因突变的可靠方法，能够用于预测晚期ＮＳＣＬＣ的靶 向治疗效果。 【关键词】非小细胞肺癌；ＣＴ引导经皮肺穿刺活检；ＥＧＦＲ基因突变 中图分类号：Ｒ７３４．２文献标志码：Ａ文章编号：１００８．７９４Ｘ（２０１３）一０２．０１２５—０４
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＴ—ｇｕｉｄｅｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅＨ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＨＯＵ Ｘｉａｏ—ｗｅｉ．ＺＨＵＡＮＧ Ｘｉｎｇ－ ｊｕｎ，ＳＯＮＧ Ｑ 咖，ＬＩ Ｌｕ—ｊｉａ，ＷＡＮＧⅣ 一ｎｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｎｏ．４０１ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＰＬＡ， Ｑｉｎｇｄａｏ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ２６６０７１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＨＯＵ Ｘｉａｏ－ｗｅｉ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｌｕｅｓｋｙ５５８１＠１２６．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＣＴ－ｇｕｉｄｅｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｌｏｃａｌｌｙ—ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｂｙ ｕｓｉｎｇ ａｎ １ ８一ｇａｕｇｅ ｃｏｒｅ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ＣＴ—ｇｕｉｄｅｄ ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｏ ｇｅｔ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗａｓ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｐｕｎｃｔｕｒｉｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎ ａｌｌ ｔｈｅ ｆｏｒｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ３７．５％ｏｆ ａｌｌ ＮＳＣＬＣ ｃａｓｅｓ（１５１４０）． Ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗａｓ ５０％（１２／２４），ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ｎｏｎ－ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗａｓ ｏｎｌｙ １ ８．８％（１２／２４），ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅｓ ｗａｓ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＝０．０４６）．Ｔｈｒｅｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｐｎｅｕｍｏｔｈｏｒａｘ．Ｈｅｍｏｐｔｙｓｉｓ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｏ ｈｅｍｏｔｈｏｒａｘ，ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｒ ｎｅｅｄｌｅ ｔｒａｃｔ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｅｎｄｅｄ ｔｏ ｒｅｓｐｏｎｄ ｗｅｌｌ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＣＴ—ｇｕｉｄｅｄ ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｉｓ ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉａｂｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｔｈｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ａｌｓｏ ｖｅｒｙ ｈｅｌｐｆｕｌ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ．（Ｊ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ Ｒａｄｉｏ１，２０１３，２２：１２５—１２８） 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｎｏｎ。ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；ＣＴ—ｇｕｉｄｅｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ；ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ
非小细胞肺癌L861Q突变临床特征及与L858R对比研究
·论 著·
非小细胞肺癌L861Q突变临床特征
及与L858R对比研究
房延凤1 马李杰2 南岩东1 张涛1 任腾1 苏蔚1 刘雁声1 惠盼1 谯钰琪1
金发光1 刘伟1
1空军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科,西安710038;2西部战区总医
院呼吸与危重症医学科,成都610083
通信作者:刘伟,Email liuweilung@163 com
【摘要】 目的 探讨非小细胞肺癌L861Q突变临床特征,与L858R突变临床特征对比研
究,分析二者突变临床特征差异及临床价值。方法 纳入2012年7月至2018年12月在空军军
医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科基因检测中心行EGFR基因检测的705例非小细胞肺
癌患者,回顾性分析L861Q、L858R突变临床特征及二者突变临床特征相对比。结果 13例L861Q突变均发生于腺癌未合并其他肿瘤组,L861Q腺癌突变率高于其他类型(P=0 004)。
L858R突变特征表现为:女性组突变率高于男性组(χ2=19 562,P<0 001)、不吸烟组突变率
高于吸烟组(χ2=15 859,P<0 001)、右肺肿瘤突变率高于左肺肿瘤(χ2=5 601,P=0 020)、腺癌组突变率高于其他组(χ2=16 282,P<0 001)、Ⅳ期组肿瘤突变率高于Ⅰ~Ⅲ期
组(χ2=5 996,P=0 016)。L861Q与L858R女性组突变率高于男性组,年龄≥50岁组突变
率高于年龄<50岁组,未合并其他肿瘤组突变率高于合并组,并发骨转移组突变率高于无转移
组,二者突变临床特征差异无统计学意义(P值均>0 05)。L861Q与L858R突变临床特征在
有无合并糖尿病、高血压和是否并发胸膜、淋巴结、头颅转移及临床分期组恰相反,差异均无
统计学意义(P值均>0 05)。结论 L861Q突变以腺癌多见,L858R突变以非吸烟、女性、
右肺、Ⅳ期、腺癌多见。L861Q与L858R突变在性别、年龄、是否吸烟、病理分型、肿瘤发生
中国北方地区非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变的研究
论著
中国北方地区非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体
基因突变的研究
杨骥,由田,吕晶玉
基金项目:国家自然科学基金(
30500293)
;留学归国科研启动
基金(
2005-383)
作者单位
:115200辽宁省盖州市中心医院内科
(杨骥
);中国医
科大学第一临床学院急诊科
(由田
);中国医科大学医学遗传学教研
室
(吕晶玉
)
通讯作者吕晶玉
,辽宁省沈阳市
,中国医科大学医学遗
传学教研室
;jy@111 【摘要】 目的 研究中国北方地区非小细胞肺癌(
NSCLC)患者肺癌组织表皮生长因子受体(
EGFR)基因突
变的情况。方法 采用
PCR扩增和基因测序
,检测
93例
NSCLC患者癌组织
EGFR基因外显子
19和
21的突变情况
,
并分析其突变与临床特征的关系。结果
93例组织标本中共检测到
21例
EGFR突变
(221
6%),其中
16例发生在外显
子
19的缺失突变
,5例发生在外显子
21的错义突变。男性与女性
,吸烟者与非吸烟者
,不同病理分型的
NSCLC患者
基因突变率间差异均有统计学意义
(P<01
05)。结论 中国北方地区
NSCLC患者癌组织的
EGFR基因在腺癌、女性、
非吸烟者中突变率高
,这类患者更适宜靶向药物的治疗。
【关键词】 受体,表皮生长因子;癌,非小细胞肺;突变
【中图分类号】
R7341
2 【文献标识码】
A 【文章编号】
1007-9572(
2008)
12-2126-02
GeneMutationofEpidermalGrowthFactorReceptorinNorthChinesePatientswithNSCLC
YANGJi,YOUTian,LV
Jing-yu.DepartmentofInternalMedicine,CentralHospitalofGaizhouinLiaoningProvince,Gaizhou115200,China
【
Abstract】
Objective
Toinvestigategenemutationsoftheepidermalgrowthfactorreceptor(
非小细胞肺癌p53、FHIT、K-RAS基因突变与吸烟相关性Meta分析
・１９８２・ 马列，等 非小细胞肺癌ｐ５３、ＦＨＩＴ、Ｋ～ＲＡＳ基因突变与吸烟相关性Ｍｅｔａ分析
为２７４天，不良反应主要为血液学毒性，３／４度中性粒细胞减
少发生率为２７．７％，予Ｇ—ＣＳＦ治疗后均恢复正常，未合并
严重感染。
综上所述，周剂量多西他赛联合顺铂、５一ＦＵ治疗晚期
食管癌疗效较好，毒性可以耐受，值得临床进一步研究。
【参考文献】
［１］Ｌｉｎ Ｑ，Ｇａｏ ＸＳ，Ｑｉａｏ ｘＹ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ—ｄｏｓｅ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｗｉｔｈ ５—－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ ａｎｄ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｈｉ・－ ｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｏｋａｙａｍａ， ２０Ｏ８。６２（１）：３７—４＿４． ［２］温珍平，冯钱虹．食管癌内科化疗现状及进展［Ｊ］．现代肿瘤医
学，２０１０，１８（４）：８３０—８３３． ［３］ Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ，Ｈｉｒｏｎａｋａ Ｓ，Ｂｏｋｕ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ５
一ｆｌｕｏｍｕｒａｃｉｌ ｐｌｕｓ ｐｌａｔｉｎｕｍ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，１３（２）： １５０—１５５． ［４］Ｒｉｇａｓ ＪＲ，Ｄｒａｇｎｅｖ ＫＨ，Ｂｕｂｉｓ ＪＡ．Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅ— ｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００５，３２（２ Ｓｕｐｐｌ ４）：￥３９一
非小细胞肺癌患者中EGFR突变、ALK和ROS1融合基因表达变化及其临床病理学意义
中国组织化学与细胞化学杂志CHINESE JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY AND CYTOCHEMISTRY第28卷第1期2019年2月Vol.28.No.1February.2019
〔收稿日期〕2018-10-02 〔修回日期〕2019-02-06
〔作者简介〕白冬雨，女（1976年），蒙古族，副主任医师 *通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：
zhp3398@非小细胞肺癌患者中EGFR突变、ALK和ROS1融
合基因表达变化及其临床病理学意义
白冬雨，张海萍*，索文昊，高德宏，钟山
(厦门大学附属第一医院病理科，厦门 361003)
〔摘要〕目的 探讨非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中表皮生长因子受体（epidermic growth factor receptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和ROS1融合基因的表达情况及其与临床
病理特征的关系。方法 应用ARMS法检测379例非小细胞肺癌患者中EGFR突变、ALK和ROS1融合基因的表达情况，
并分析其与患者临床病理特征的关系。结果 379例非小细胞肺癌患者组织中，EGFR突变率为36.15%（137/379），19del和L858R突变为其主要突变类型，同时检出L858R和T790双突变4例，L858R和19del双突变2例；EGFR突变人群主要是
女性、腺癌、非吸烟患者（P<0.05）。ALK融合基因阳性率为3.43%（13/379），其中ALK-M1融合基因型4例，ALK-M2
融合基因型３例，ALK-M3融合基因型３例，ALK-M4融合基因型1例，ALK-M6融合基因型２例。ROS1融合基因阳性率
为3.17%（12/379）,主要为ROS1-M8融合基因型（８例），存在1例ROS1-M3和ROS1-M8融合基因型双融合。不同性
内科胸腔镜非小细胞肺癌活检标本及胸腔积液中EG—FR基因突变检测
临床与实验病理学杂志Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１３ Ａｕｇ；２９（８） ・８８１・
内科胸腔镜非小细胞肺癌活检标本及胸腔积液中ＥＧ—
ＦＲ基因突变检测
谢强，陈群，石琴，孙卫红，钟爱虹，林江平，王成辉
摘要：目的探讨非小细胞肺癌患者内科胸腔镜活检标本及胸腔积液中表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＥＧＦＲ）的基因突变。方法收集非小细胞肺癌患者内科胸腔镜活检标本６３例，同时选取该患者的胸腔积液标本６３例，提取 ＤＮＡ后，采用ＡＲＡＭＳ法同时进行ＥＧＦＲ１９、２１外显子突变检测。结果 活检标本和胸腔积液标本中ＥＧＦＲ突变率分别为 ５４．０％、５０．８％，胸腔积液内的细胞ＥＧＦＲ基因突变率略低于活检组织标本，二者差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论恶性 胸腔积液可作为晚期非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ基因突变的检测标本。 关键词：肺肿瘤；活组织检查；胸腔积液；ＥＧＦＲ基因 中图分类号：Ｒ ７３４．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—７３９９（２０１３）０８—０８８１—０３
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｙ ｂｉｏｐｓｙ ａｎｄ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ
ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ
ＸＩＥ Ｑｉａｎｇ，ＣＨＥＮ Ｑｕｎ，ＳＨＩ Ｑｉｎ，ＳＵＮ Ｗｅｉ—ｈｏｎｇ，ＺＨＯＮＧ Ａｉ—ｈｏｎｇ，ＬＩＮ Ｊｉａｎｇ—ｐｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｃｈｅｎｇ—ｈｕｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒ，Ｆｕｚｈｏｕ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５０００８，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｙ ｂｉｏｐｓｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ ａｎｄ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ａｄ— ｖａｎｅｅｄ ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｓｉｘｔｙ—ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｙ ｂｉｏｐｓｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ ａｎｄ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆ－ ｆｕｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｂｉｏｐｓｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ ａｎｄ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆ－ ｆｕｓｉｏｎ ｗａｓ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ，ｔｈｅ ｂｉｏｐｓｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ ａｎｄ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｆｏｒ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｏｎｓ １９，２１ ｂｙ ＡＲＡＭＳ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ５４．０％（３４／６３）ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｐｓｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ ａｎｄ ５０．８％（３２／６３）ｏｆ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ． Ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｒａｔｅ ｗａｓ ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｂｉｏｐｓｙ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．Ｃｏｕｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｆｌｕｉｄ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｂｉｏｐｓｙ；ｐｌｅｕｒａ１ ｅｆｆｕｓｉｏｎ；ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ
PCR-SSCP筛检非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床 应用
中国卫生产业 11 TREATISE 论著 CHINA HEAL TH INDUSTRYPCR-SSCP筛检非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床应用马建平1 李剑鸿2 李红卫3 段建平41.湖南省湘潭市第一人民医院检验科，湖南湘潭 411101；2.湖南省湘潭市第一人民医院检验科，湖南湘潭 411101；3.湘雅附属三医院检验科，湖南湘潭 411101；4湖南省湘潭市中心医院分子生物学实验室，湖南湘潭 411101 目前聚合酶链式反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）分析为具有定性检测基因突变的一种有效方法，该方法具有简便、快速、灵敏且经济的特点，在临床应用中广受青睐[1]。本次研究中出于对PCR-SSCP筛检非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床价值进行评价分析的目的，对我院收治的非小细胞肺癌患者采用两种方法对EGFR基因突变进行筛检，并对筛检结果进行了对比分析，现汇报如下。1 资料与方法1.1 一般资料研究中所有资料均来源于我院收治的非小细胞肺癌临床患者，抽取其中的100例，包括有男51例，女49例，年龄42~75岁，平均（59.6±14.6）岁。其中包括有腺癌25例，鳞癌64例，腺鳞癌7例，细支气管肺泡癌4例。所有研究对象均符合相关的临床诊断标准。1.2 方法1.2.1 研究方法 将以上统计的研究对象分别采取DNA测序法和PCR-SSCP法展开EGFR基因突变筛检，将这两种筛检方法的检测结果进行对比分析，并以DNA测序法为金标准，对PCR-SSCP法的准确性进行评价分析。1.2.2 检测方法 研究中所用仪器包括有：SDS-PAGE微型电泳仪以及电泳槽和普通梯度PCR仪，均购自BioRad公司；低温高速离心机，购自Eppendorf公司；凝胶成像分析系统，购自Alpha公司。所用试剂主要包括有：亚甲基双丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、TEMED、过硫酸胺均购自与Amresco公司；DNA提取试剂盒、蛋白酶K、Tris碱均购自北京天根华科技有限公司。检测方法采取盲法测试，具体操作为：首先提取研究对象组织的DNA展开PCR检查，而后在配制浓度为2%的琼脂糖凝胶，对EGFR基因的PCR产物展开电泳，对PCR产物的大小同预期是否一致进行判断，而后展开PCR产物测序。与此同时在不清楚DNA测序结果的情形下展开PCR-SSCP检测，对所有研究对象组织的EGFR基因突变情况进行筛检[2]。将DNA测序作为金标准对PCR-SSCP检测准确性进行评价。1.3 数据处理研究中所得到的相关数据采用SPSS 14.0统计学数据处理软件进行处理分析，计数资料采用t检验，组间对比采用χ2检验，P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。2 结果经统计得知，有DNA测序法检出32例患者中发生EGFR基因突变者31例，检出率为31.0%，经PCR-SSCP法检测出突变者34例，检出率为34.0%。以DNA测序法为金标准，PCR-SSCP法的检测准确率为91.18%。两组差异不存在统计学意义（P > 0.05）。详见表1。PCR-SSCP screening clinical application of non-small cell lung cancer with EGFR mutation MA Jianping1 LI Jianhong2 LI Hongwei3 DUAN Jianping,41.Xiangtan City，Hunan Province People's Hospital Zip Code，Hunan 411101，China；2.The First People's Hospital of Xiangtan City，Hunan Province Laboratory Medicine，Hunan 411101，China；3.Xiangya Third Hospital Affiliated Laboratory，Hunan 411101，China；4.Xiangtan CentralHospital Molecular Biology Laboratory，Hunan 411101，China[Abstract] Objective To PCR-SSCP screening of non-small cell lung cancer with EGFR gene mutation clinical value analysis. Methods Sampling method in 2010 January to 2012 year in July in our hospital of non small cell lung cancer patients a case in 100 as the research object，adopt DNA sequencing method and PCR-SSCP method studied mutation detection of EGFR gene，and DNA sequencing as a gold standard，the PCR-SSCP accuracy evaluation. Results DNA sequencing method detected 32 cases occurring in patients with EGFR mutations in 31 cases，the detection rate is 31%，with PCR-SSCP method to detect mutations in 34 cases，the detection rate was 34%，the difference between the two groups is not statistically significant（P > 0.05）. Conclusion PCR-SSCP method in non small cell lung cancer EGFR gene mutation screening of high accuracy，worthy of the attention. [Key words] Non small cell lung cancer；EGFR gene mutations of PCR-SSCP；DNA sequencing method[摘要] 目的 对PCR-SSCP筛检非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床价值进行评价分析。方法 随机抽取在2010年1月—2012年7月间该院收治的非小细胞肺癌临床患者病例100 作为研究对象，分别采取DNA测序法和PCR-SSCP法对研究对象展开EGFR基因突变检测，并将DNA测序法作为金标准，对PCR-SSCP的准确性进行评价。结果 经统计得知，有DNA测序法检出32例患者中发生EGFR基因突变者31例，检出率为31.0%，经PCR-SSCP法检测出突变者34例，检出率为34.0%，两组差异不存在统计学意义（P > 0.05）。结论 采取PCR-SSCP法对非小细胞肺癌EGFR基因突变进行筛检的准确性较高，值得对其给予关注。[关键词] 非小细胞肺癌；EGFR基因突变；PCR-SSCP DNA测序法 [中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2013）04（b）-0011-02
非小细胞肺癌表皮生长因子受体P848L突变及其功能研究
７８８ Ｊ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄ Ｃｏｌｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１０，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．８ ［文章编号］１０００－２２００（２０１０）０８－０７８８－０４ ・临床医学・ 非小细胞肺癌表皮生长因子受体Ｐ８４８Ｌ突变及其功能研究 郑翠侠 ，韩兵 ，周翔 ，张荣新。，万欢英 。臧旺福 ，陈中元 ［摘要］目的：检测一组中国非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者的表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）突变情况，探讨检出的１例ＥＧＦＲ突变类型Ｐ８４８Ｌ的功能特征。方法：收集５５例手术或活检确诊的ＮＳＣＬＣ标 本，抽提细胞ＤＮＡ，对ＥＧＦＲ的１～２７号外显子进行筛查以检出突变情况；利用ＥＧＦＲ野生型全长基因载体，通过定点诱变技 术构建出Ｐ８４８Ｌ突变型，进一步构建出Ｐ８４８Ｌ突变与Ｔ７９０Ｍ突变的双重突变体，分别转入２９３Ｔ细胞，观察细胞ＥＧＦＲ磷酸化 活性及ＥＧＦＲ靶向抑制剂吉非替尼对其磷酸化的抑制作用。结果：共发现８例ＮＳＣＬＣ携带ＥＧＦＲ突变，均为腺癌患者，占非 吸烟腺癌患者的３４．７８％（８／２３）；其中１例ＮＳＣＬＣ患者携带Ｐ８４８Ｌ突变体的细胞对吉非替尼的抑制反应与野生型相近，低于 经典型突变体；当引入Ｔ７９０Ｍ形成双重突变后，对吉非替尼的反应性显著下降。结论：ＥＧＦＲ激活突变在非吸烟的肺腺癌患者 具有较高的发生率，而在鳞状细胞癌等类型未发现；Ｐ８４８Ｌ突变不能增强吉非替尼对ＥＧＦＲ受体酪氨酸磷酸化的抑制效应，在 携带Ｐ８４８Ｌ突变的ＥＧＦＲ基因上，引进耐药的Ｔ７９０Ｍ突变，能完全抑制其对吉非替尼的敏感性。 ［关键词］癌，非小细胞肺；表皮生长因子受体；突变；Ｐ８４８Ｌ ［中国图书资料分类法分类号］Ｒ ７３４．２ ［文献标识码］Ａ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐ８４８Ｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ．．ｓｍａｌ１．．ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＺＨＥＮＧ Ｃｕｉ—ｘｉａ ，ＨＡＮ Ｂｉｎｇ‘，ＺＨＯＵ Ｘｉａｎｇ ，ＺＨＡＮＧ Ｒｏｎｇ—ｘｉｎ ，ＷＡＮ Ｈｕａｎ—ｙｉｎｇ ，ＺＡＮＧ Ｗａｎｇ—ｆｕ ，ＣＨＥＮ Ｚｈｏｎｇ—ｙｕａｎ （１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ ９ｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＳｈａｎｇｈａｉ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００１１；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ， Ｒｕｉｆｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００２５；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｎｃｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ ＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅ￣ｂｕ Ａｎｈｕｉ ２３３００４，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｉｎ ｃｈｉｎｅｓｅ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａ ｒａｒｅ ｍｕｔａｎｔ ｔｙｐｅ ｏｆＥＧＦＲ，Ｐ８４８Ｌ，ｔｏ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｅａｔｕｒｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｉｆｒｙ— ｆｉｖｅ ＮＳＣＬＣ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ＤＮＡ ｗａｓ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ，ｔｈｅｎ ｔｈｅ １—２７ ｅｘｏｎｓ ｗｅｒｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｐ８４８Ｌ ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｅ Ｔ７９０Ｍ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｗａｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ａ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｗｉｌｄｔｙｐｅ ＥＧＦＲ ｖｅｃｔｏｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｉｔｅ—ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ８ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｂｅｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｅｄ，ａｌｌ ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ— ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｎｏｎ－ｓｍｏｋｅｒ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅ ｏｆ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．／ｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｐ８４８Ｌ ｍｕｔａｎｔ ｈａｄ ａ ｓｉｍｉｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｐ８４８Ｌ ａｎｄ Ｔ７９０Ｍ ｄｏｕｂｌｅ ｍｕｔａｎｔ ｄｉｄ ｒｅｓｐｏｎｄ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ｏｎｌｙ ｎｏｎ—ｓｍｏｋｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｅｒｉｅｓ．Ｐ８４８Ｌ ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ ｈａｓ ａ ｓｉｍｉｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓ ｔｈｅ ｄｅ— ｔｙｐｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｍｕｔａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔ７９０Ｍ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ；ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｐ８４８Ｌ 非小细胞肺癌（ｎｏｎ．ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， ＮＳＣＬＣ）的形成与多基因功能异常有关，是一种渐进 性的具有异质性的疾病，其中表皮生长因子受体 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）过表达或突 变是一个重要的因素，并且在ＮＳＣＬＣ的预后和治疗 中起着重要的作用…。研究 表明，ＥＧＦＲ突变在 亚裔、女性、非吸烟者以及肺腺癌患者中有较高的发 生率，可达２５％左右，而高加索人群及非特异性人