2_托品醇立体异构体的选择性合成_王林
匹伐他汀关键手性中间体的立体选择性合成
第４３卷第１８期
２０１５年９月 广州化工
Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｖｏ１．４３ Ｎｏ．１８
匹伐他汀关键手性中间体的立体选择性合成
江珊，范为正，冯柏年
（江南大学药学院，江苏 无锡２１４０００）
摘 要：以简单易得的光学纯的Ｒ－环氧氯丙烷为原料，经过开环、羟基保护、合成烯烃化试剂，然后在一７８℃经ＫＨＭＤＳ
还原，得降血脂药物他汀（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）的重要中间体（Ｒ，Ｅ）一１－氯一４一（２一环丙基一４一（４一氟苯基）喹啉一３一基）丁一３一烯一２一醇，总
收率达３６％。与传统的不对称合成以及消旋体的拆分等方法相比降低了生产成本，提高了收率，更适合于工业化生产。
关键词：他汀类药物；中间体；合成
中图分类号：Ｒ９１４．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—９６７７（２０１５）０１８—００８９—０３
Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｎｓ Ｃｈｉｒａｌ Ａｌｌｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ＪＩＡＮＧ Ｓｈａｎ，ＦＡＮ Ｗｅｉ—ｚｈｅｎｇ，ＦＥＮＧ Ｂａｉ－ｎｉａｎ
（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｉａｎｇｎａｎ Ｕｎｉｗｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｗｕｘｉ ２１４０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｓｉｎｇ ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ Ｒ—ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ ａｓ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ，ｗｉｔｈ ｒｉｎｇ－ｏｐｅｎｉｎｇ，ｈｙｄｒｏｘｙ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ，ｓｙｎｔｈｅｚｅｄ
ｏｌｅｆｉｎ ｒｅａｇｅｎｔｓ，ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ＫＨＭＤＳ ｉｎ一７８ ｏＣ，ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ（Ｒ，Ｅ）一１一ｃｈｌｏｒｏ一４一（２一ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ一４一（４一
ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）ｑｕｉｎｏｌｉｎ一３一ｙ１）ｂｕｔ－３－ｅｎ－２－ｏｌ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｓｔａｔｉｎｓ（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｚｅｄ，ｔｏｔａｌ
托品酮合成mannich反应机理
托品酮合成Mannich反应机理
Mannich反应是一种重要的有机合成反应，通常用于构建C-C和C-N键。本文将详细介绍Mannich反应在托品酮合成中的应用和机理。
1. Mannich反应简介
Mannich反应是指通过底物中的一个活性氢与一种醛或酮以及一种亲核试剂发生加成反应，形成Δ-胺基酮或Δ-胺基醇的反应。这种反应可用于产生新的C-C和C-N键，通常在碱性条件下进行。
2. 托品酮合成中的Mannich反应
托品酮（tropane）是一类重要的有机化合物，拥有多种生物活性。由于其结构复杂性和多重手性中心的存在，托品酮的合成一直是有机化学领域的研究热点。Mannich反应被广泛应用于托品酮的合成中，特别是用于合成含有N-芳基甲酰胺基团的托品酮。
3. Mannich反应机理
Mannich反应的机理包括以下步骤：
步骤1：亲核试剂攻击醛/酮
Mannich反应的第一步是亲核试剂攻击醛或酮的C=O键，生成中间体A。亲核试剂可以是胺类化合物、亚胺、缩胺等。
步骤2：质子化生成中间体B
中间体A与酸性条件下的质子结合，生成质子化中间体B。
步骤3：氮上的质子转移
质子化中间体B中的质子转移到氮上，形成中间体C。
步骤4：β-氧质子转移到氮上
质子化中间体C中的β-氧质子分子迁移到氮上，形成中间体D。
步骤5：中间体D内负离子的形成 在碱性条件下，中间体D内负离子形成。
步骤6：负离子的消除
最终,负离子经过质子化和消除步骤，生成Δ-胺基酮或Δ-胺基醇的产物。
4. 托品酮合成Mannich反应机理示例
以下是一种托品酮合成中使用Mannich反应的示例：
此反应中，底物1为酮醛，底物2为亲核试剂（胺类化合物），底物3为酸催化剂。Mannich反应通过步骤1-6的机理生成托品酮产品。
结论
托品酮合成中的Mannich反应是一种重要的有机合成方法。通过了解反应机理，我们可以更好地理解反应过程，并设计出高效的合成路线。托品酮的合成工作对于开发新的药物分子和理解生物活性起着重要的作用。
化学反应机理中的异构化反应分析
化学反应机理中的异构化反应分析
化学反应机理是指描述化学反应过程中分子间相互作用和键的破裂与形成的步骤和顺序。异构化反应是一种常见的反应类型，它指的是分子在不改变组成的情况下，发生构型或空间结构的变化。本文将对异构化反应的原理和机制进行分析，并探讨其在化学反应中的重要性和应用。
一、异构化反应的原理和机制
异构化反应是一种分子内重排反应，其原理可通过键的断裂和形成来解释。在反应过程中，原有的键断裂，形成新的键，并重新组合生成异构体。具体而言，异构化反应可以发生在碳原子之间的 σ键和 π键的断裂与形成。
在反应中，能量是一个重要的考虑因素。异构化反应通常会在高温或光照的条件下发生，因为这些条件能提供足够的能量来突破键的能垒，使反应能够进行。此外，催化剂的引入也能加速异构化反应的进行，因为催化剂可以降低反应的活化能。
二、异构化反应的重要性和应用
1. 合成有机化合物
异构化反应在有机合成中起到了重要的作用。通过选择适当的反应条件和催化剂，可以使得分子内的键重排，从而合成出具有不同结构和性质的化合物。这对于药物合成、材料科学等领域具有重要意义。 2. 解释光化学反应机理
光化学反应中，异构化反应在光激发过程中起到了关键的作用。通过异构化反应，分子可以在能量激发下发生构型变化，从而引发更复杂的反应过程，如光解、光捕获等。因此，了解异构化反应的机理对于解释光化学反应过程至关重要。
3. 预测反应产物和副产物
通过研究异构化反应的机理，可以预测反应的产物和副产物。这对于控制化学反应的选择性和效率具有重要意义。通过了解反应的机理，可以针对性地设计合成路线，减少副反应的发生，提高目标物的产率。
三、异构化反应案例
1. 肉豆蔻酸异构化反应
肉豆蔻酸是一种天然有机化合物，具有广泛的生物活性。通过异构化反应，在适当温度和催化剂作用下，肉豆蔻酸可以转变为异构体异肉豆蔻酸。两者在结构上仅有空间构型的差异，但二者的生物活性却存在显著差异，这使得异构化反应成为制备具有特定生物活性的目标物的重要手段。
2023届高考化学一轮专题复习—有机推断题及答案详解
2023届高考化学一轮专题复习—有机推断题
1．（2022·福建省德化第一中学高三期末）丁苯酞(NBP)是我国拥有完全自主知识产权的化学药物，临床上用于治疗缺血性脑卒中等疾病。ZJM289是一种NBP开环体(HPBA)衍生物，在体内外可经酶促或化学转变成NBP和其他活性成分，其合成路线如下：
已知信息：
回答下列问题：
(1)A的化学名称为_______。
(2)G―→H的反应类型为_______。若以NaNO3代替AgNO3，则该反应难以进行，AgNO3对该反应的促进作用主要是因为_______。
(3)HPBA的结构简式为_______。 (4)E→F中步骤(1)的化学方程式为_______。
(5)D有多种同分异构体，其中能同时满足下列条件的芳香族化合物的结构简式为_______、_______。
①可发生银镜反应，也能与FeCl3溶液发生显色反应；
①核磁共振氢谱有四组峰，峰面积比为1①2①2①3。
2．（2022·天津一中高三期末）以淀粉和石油减压蒸馏产品石蜡油为原料合成多种化工产品的流程如下，已知D是一种厨房常用的调味品，E是具有果香气味的油状液体。
(1)①的反应类型为_______，①的反应类型为_______。
(2)B和E中官能团的名称分别是_______和_______。
(3)写出B→C反应的化学方程式_______。
(4)仿照反应①的原理，写出3CHCOOH与22HOCHCHOH按物质的量之比为2①1反应的化学方程式_______。相同条件下，等物质的量的3CHCOOH、22HOCHCHOH分别与足量的Na反应产生气体的体积比为_______。
(5)相对分子质量比A大14的A的同系物，发生聚合反应生成高聚物的结构简式为_______。
(6)写出能与3NaHCO溶液反应产生气体的E的所有同分异构体的结构简式_______。
(7)乙醇、空气、KOH溶液燃料电池是一种可再生能源，请写出负极的电极反应式_______。 (8)检验反应①的产物的实验方法(写出实验操作、现象及结论)：取少量①反应后的溶液于试管中，冷却后，_______。
立体选择性还原的硼试剂及其在手性药物合成中的应用
2008 年第 28 卷 有 机 化 学 Vol. 28 2008 第 6 期 937～945 Chinese Journal of
Organic Chemistry No. 6 937～945综述与进展 立体选择性还原的硼试剂及其在手性
药物合成中的应用 蔡正艳 周伟澄 上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室 上海 200437 摘要 硼试剂在药物化学合成中广泛应用. 综述了可参与
立体选择性还原反应的手性硼试剂、烷基硼试剂和硼氢化钠 衍生物在手性药物合成
中的应用 并讨论这些试剂用于工业化生产的潜力. 关键词 硼试剂 立体选择性 手
性药物 Application of Some Boron Reagents to Stereoselective Reduction in Synthesis of Chiral Drugs CAI Zheng-Yan ZHOU Wei-Cheng State Key Laboratory of New Drug amp Pharmaceutical Process Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Shanghai 200437 Abstract Boron reagents have been applied widely to the synthesis of chiral drugs. This paper reviews the recent applications of chiral boron reagents alkyl boranes and the derivatives of sodium borohydride to chiral drug synthesis via the stereoselective reduction of ketones to chiral alcohols. The potential of these boron reagents for industrialization is discussed. Keywords boron reagent stereoselectivity chiral drug 通过
酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用
综述与专论
酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用
王 峥，周伟澄
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、 还原、氧化和还原氨化这 5 种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。 关键词：酶催化；手性药物；合成；应用；综述
中图分类号：R499 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2006)07-0498-07
酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成
研究的热点之一，与经典的有机合成相比，酶催化的
反应条件温和，立体选择性好，可避免因反应条件苛
刻而导致的消旋化、异构化及重排等副反应[1 ]。三
废污染较少，被称为绿色化学。此外，作为反应催化
剂的酶可循环使用。目前，工业用酶大部分来自微生
物，少数来自植物和动物，也可通过基因工程和蛋白
质工程等现代生物技术大规模生产，具有广阔的应
用前景和商业价值。本文通过酶催化的化学反应类
型综述其在手性药物合成中的应用，重点强调其立
体选择性。
1 水解反应
水解反应在酶催化手性合成中应用最为广泛，
酯、环氧化物等可通过酶的立体选择性水解、分离得
到光学纯的单一异构体。此类反应一般在水中进行，
有时也加入有机溶剂以增加底物的溶解度，溶媒的
水分子参与反应。 1.1 阿巴卡韦的合成
阿巴卡韦(abacavir，1)是由 GlaxoSmithKline 公 司研发的核苷类抗病毒药物，临床上用于治疗 HIV
感染。1 含有两个手性碳原子，有 4 个立体异构体，
其中(1S,4R)- 型为药用，有多种合成途径[2]。用环
戊二烯和乙醛酸经 Diels-Alder 加成和酰化反应主要
得一对对映体(1R,4S,5R)和(1S,4R,5S)-4-endo-4- 丁
酰氧基 -2- 氧杂双环[3.3.0]辛 -7- 烯 -3- 酮(4a 和4b)，
阿托伐他汀钙对映异构体（S，S）的全合成
阿托伐他汀钙对映异构体（S，S）的全合成
夏正君;马堰启;林送;陈再新
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2012(039)015
【摘 要】合成阿托伐他汀钙对映异构体。方法：以（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料经氰基化、Claisen缩合、羰基还原、O-烃化、氰基还原、与M-4发生Paal-Knorr反应、脱保护、酯水解、成盐等共9步反应合成了阿托伐他汀钙对映异构体（1）。其结构经1^H-NMR、ESI-MS、HPLC确证。结论：合成得到了目标化合物，可为阿托伐他汀钙的杂质研究提供可靠参数。%Objective: To
synthesis (3S,5S)-epimers of Atorvastatin Calcium. Methods: the (R)-ethyl-4-chloro-3-hydroxybutanoate was used a.s raw material and the (3S,5S)-epimers of Atorvastatin Calcium was obtained by cyanidation,
condensation of carbonyl group, O-alkylation,condensation of cyanogroup,
Paal-Knorr reaction with M-4, deprotection, hydrolysis of ester, salinization.
The structures were confirmed by 1^H-NMR, ESI-MS, HPLC. Conclusion:
The target compound was synthesized by this method, which provides an
important reference for the research on impurities of atorvastatin.
2-羟基-3-氟-4-三氟甲基吡啶的合成工艺改进
第５期
收稿日期：２０２１－０９－１３
作者简介：李立斌，工程师，硕士研究生，主要研究方向为药物分子设计合成研究。２－羟基－３－氟－４－三氟甲基吡啶的合成工艺改进
李立斌１，李耀锋１，张艳波２，靳晓坤１，温海珊１
（１．石家庄手性化学有限公司，河北石家庄 ０５００００；２．内丘县华兴化工有限公司，河北邢台 ０５４０００）
摘要：报道了多拉韦林（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅＭＫ－１４３９）的关键中间体２－羟基－３－氟－４－三氟甲基吡啶（ＨＦＴＰ－１）的新合成工艺。以３－氨基吡啶为起始原料，首先利用双氧水－盐酸体系对氨基邻位进行氯代反应得２－氯－３－氨基吡啶，其次采用改进的Ｂａｌｚ－Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反应得２－氯－３－氟吡啶，然后在二异丙胺基锂拔氢后碘取代得２－氯－３－氟－４－碘吡啶，最后由三氟甲基取代碘后再水解等一系列反应合成了目标化合
物２－羟基－３－氟－４－三氟甲基吡啶，总收率４８．６％（以３－氨基吡啶计）。该路线与目前报道的路线相比，起始原料廉价易得，工艺操作简便，产品收率高，质量稳定，非常适合工业化生产。关键词：多拉韦林；中间体；２－羟基－３－氟－４－三氟甲基吡啶；合成中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２２）０５－００１１－０３
ＩｍｐｒｏｖｅｄＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｓｓｏｆ２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－Ｆｌｕｏｒｏ－４－（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ
ＬｉＬｉｂｉｎ１，ＬｉＹａｏｆｅｎｇ１，ＺｈａｎｇＹａｎｂｏ２，ＪｉｎＸｉａｏｋｕｎ１，ＷｅｎＨａｉｓｈａｎ１
（１．ＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇＣｈｉｒａｌｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００００，Ｃｈｉｎａ；
２．ＮｅｉｑｉｕＣｏｕｎｔｙＨｕａｘｉｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｘｉｎｇｔａｉ ０５４０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆ２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＨＦＴＰ－１），ａｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｏｆｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ，ｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｔａｋｉｎｇ３－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｓｔｈｅｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ，ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｏｒｔｈｏｗａｓ
阿托伐他汀钙非对映异构体（3S，5R）的全合成
阿托伐他汀钙非对映异构体（3S，5R）的全合成
夏正君;马堰启;林送;陈再新
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2012(039)010
【摘 要】Objective： To synthesis （3S, 5R）-epimers of Atorvastatin
Calcium. Methods： The （3S, 5R）-epimers of Atorvastatin Calcium was
obtained from （R）-tert-butyl 6-cyano- 5-hydroxy -3-oxohexanoate by
condensation of carbonyl group, O-alkylation, condensation of
cyanogroup, Paal-Knorr reaction with M-4, deprotection, hydrolysis of
ester, salinization. The structures were confin-aed by ^1H-NMR, ESI-MS,
HPLC. Conclusion： The target compound was synthesized by this method,
which provides an important reference for the research on impurities of
atorvastatin.%目的：合成阿托伐他汀钙非对映异构体。方法：以（R）-6-氰基-3-氧代-己酸叔丁酯为起始原料经羰基还原、O-烃化、氰基还原、与M-4发生Paal．Knorr反应、脱保护、酯水解、成盐等共7步反应合成了阿托伐他汀钙异构体（3S，5R）（1）。其结构经^1H—NMR、ESI—MS、HPLC确证。结论：合成得到了翻标化合物，可为阿托伐他汀钙的杂质研究提供可靠参数。
【总页数】2页(P29-30)
艾格列净和达格列净的合成
艾格列净和达格列净的合成
艾格列净和达格列净是医药上重要的钠依赖葡萄糖转运蛋白(SGLT)2抑制剂。具有耐受性好、副反应少的优点,是治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物。
传统的合成艾格列净的路线基于有机锂试剂或有机格式试剂与葡萄糖内脂反应生成甲基葡萄糖苷,该反应接下来需要被还原。但是,为了避免半缩醛中间体的开环,该反应要求较低的反应温度。
与有机锂试剂和有机格式试剂相比,有机锌试剂有更好的化学选择性和官能团耐受性。本文的艾格列净合成路线中有机锌试剂作为亲核体,利用了基团的邻位参与作用获得了很好的立体选择性。
本文中报道了合成达格列净的两条路线。两条路线都用到了关键中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷,该中间体可以利用5-溴-2-氯苯甲酸经过傅克酰基化反应和还原反应来制备。
在达格列净的第一条合成路线中,本文成功地利用了有机锂试剂和葡萄糖内酯来制备达格列净。在路线二中,报道了过渡金属参与、芳基锌试剂和葡萄糖溴苷参与的具有高度立体选择性的交叉偶联反应,该路线完全合成了p构型的糖苷类产物。
该反应的立体选择性是通过双环中间体参与的邻助作用来获得。本条路线适用于在短时间内,有效的、具有高度立体选择性的合成达格列净。