对基因重组人生长激素在临床应用的建议
对基因重组人生长激素在临床应用的建议
随分子生物学新技术的发展，基因重组人生长激素(r-hGH)已广泛应用于临床。在治疗生长激素缺乏症方面，国内外专家已取得了较成熟的经验，并肯定了疗效。近年来r-hGH也被应用于治疗非生长激素缺乏所致的矮身材，但有些疗效并不确切。为更好地将r-hGH科学、合理、有效地应用于临床，防止滥用，儿科内分泌遗传代谢学组在1998年12月的全国内分泌遗传性疾病学术会议上曾进行了讨论，现将较肯定的r-hGH临床应用的适应证综合如下。
一、生长激素缺乏症
生长激素缺乏症是由于垂体前叶生长激素分泌不足所致的身材矮小，是r-hGH治疗首选的适应证。临床以原发性生长激素缺乏症较多见。
临床特点
(1) 身高低于同年龄同性别正常儿童身高第3百分位以下；
(2) 生长速率 < 4cm／年；
(3) 骨龄落后实际年龄2岁以上；
(4) 体形匀称、面容幼稚(呈娃娃脸)；
(5) 智力正常；
(6) 男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟；
(7) 两种药物激发生长激素分泌试验均不正常，生长激素激发峰
值<5ug／L(5ng／ml)为完全性生长激素缺乏，峰值在5～10ug／L(5～10ng／m1)为部分性生长激素缺乏；
(8) 血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)<0.5U／ml；
(9) 已排除其他原因所致矮身材。
治 疗
采用r-hGH进行替代治疗，剂量0.1IU／(kg．d)，每晚睡前30分钟皮下注射，开始治疗年龄宜早，可4～5岁。
疗程宜长，应持续到骨骺融合时。以3个月为一疗程，根据疗效反应及家庭经济状况再决定是否继续应用。
治疗初数月内部分患儿可出现亚临床甲状腺激素(T4)水平降低，应定期(1～3个月)检测。必要时可补充左旋甲状腺素片20～50ug／d，根据血清TSH、T3、T4水平加以调节。治疗过程中每3个月复查身高、体重1次，半年测1次IGF-1及GI-I抗体，1年复查1次骨龄。
GH治疗前已伴有继发性甲状腺功能低下者应先予甲状腺制剂治疗3个月，以后与GH合并治疗。
二、Turner综合征
Turner综合征又称原发性卵巢发育不全症，为X染色体缺陷病。
临床特点
(1) 身材矮小(第5百分位以下)，生长速率减慢(< 5 cm／年)；
(2) 颈蹼、后发际低、乳头间距增宽、盾状胸、肘外翻和通贯掌纹；
(3) 除少数患儿外，智能基本正常；
(4) 95％的患儿无自发青春发育；
(5) 血清促性腺激素显著增高；
(6) 骨龄稍落后于实际年龄；
(7) 核型分析为确诊依据：45X0或其变异型。
治 疗
目前对本征多先采用r-hGH，治疗开始年龄宜早，剂量宜大，对改善其身高有确切疗效。剂量为0.15～0.2IU／(kg．d)(或每周1.0～1.31U／kg)。使用和监测方法与上述生长激素缺乏症相同。国内外报告均已证实，r-hGH与蛋白合成激素合用更有助于改善最终成人期身高。国外大多使用氧甲氢龙(Oxandrolone)，剂量为0.0625～0.125mg／(kg•d)。国内则用康力龙(Stanozolol)0.5～1mg／d，1次口服。当患儿骨龄达12岁时，可加刚雌激素以改善第二性征发育。
目前大多应用Premarine(倍美力，共轭雌激素)，初始剂量为0.3mg／d，3～6个月后逐渐加量，以后可根据性征发育情况加用孕酮(人工周期)治疗，r-hGH的应用应视生长速率的改善治疗1～2年。
这种联合治疗在有些患儿可收到满意疗效。如果确诊时骨龄接近12岁，则宜推迟雌激素替代治疗，而先用r-hGH治疗达满意身高后再用雌激素诱导青春发育。
三、慢性肾功能衰竭
用药指征为各种原因所致慢性肾功能衰竭，伴有严重生长迟缓。
治 疗
使用r-hGH治疗慢性肾功能衰竭矮身材患儿主要是通过r-hGH
改变胰岛素样生长因子-1与胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGF-1／IGFBP-3)的比值，使IGF-1水平明显增高而促进身高的增长。剂量为0.125IU／(kg•d)。每晚睡前皮下注射，疗程至少6个月，若身高增长满意，骨成熟不受影响，可持续治疗3年。
四、小于胎龄儿所致身材矮小
小于胎龄儿是指出生体重低于同胎龄儿第10百分位者。生后随访结果表明，大部分小于胎龄儿的身高、体重能够追赶上足月儿。一小部分患儿出生2年后身高仍落后，是用药的指征。此时可考虑应用r-hGH治疗，剂量为0.15 IU／(kg．d)(或每周1.0～1.2IU／kg)。一般于生后2年开始治疗。每晚皮下注射，使之身高能够追赶上正常同龄儿的身高后停药。有一定疗效，但需监测骨龄进展。
r-hGH副作用较少，少数患儿出现注射部位红肿疼痛，或一过性转氨酶升高，镜下血尿，极少数患儿因生长过速，引起股骨头无菌性坏死，一过性水肿或头痛，若过量使用r-hGH可抑制人体组织对葡萄糖的摄取，引起高血糖。大约5％患者产生抗体，通常不影响疗效。
重组人生长激素联合肠内营养在治疗严重慢性阻塞性肺疾病的临床应用
重组人生长激素联合肠内营养在治疗严重慢性阻塞性肺疾病的临床应用
孙强祖利比亚 帕提曼任晓霞 ８４４０００新疆喀什地区第一人民医院急救 中心
摘要 目的：探讨重组人生长激素（ｒＨ— ＧＨ）联合肠内营养对ＣＯＰＤ患者治疗的 临床疗效 方法：４０例ＣＯＰＤ患者随机 分成治疗组２０例和对照组２０例，两组均 给予抗感染、祛痰药、支气管抗张剂、机械 通气及用鼻饲肠内营养悬浮液治疗。治 疗组在对照组治疗方案基础上加用重组 人生长激素。结果：ｒＨＧＨ组机械通气持 续时间短于对照组，ｒＨＧＨ组血清总蛋 白、血清白蛋白与治疗前及对照组治疗后 明显升高（Ｐ＜０．０１），差异均有统计学意 义。两组治疗前后的血糖、氮平衡值差异 无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论：生长激 素联合肠内营养支持治疗能明显促进严 重慢性阻塞性肺疾病患者的蛋白质合成， 缩短机械通气治疗时间。 关键词重组人生长激素肠内营养 慢性阻塞性肺疾病 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—６１４ｘ．２０１０． ０５．０２５
基因重组生长激素（ｒＨＧＨ）是一种 合成代谢激素，可刺激蛋白质合成，联合 肠内营养支持治疗能改善患者营养状态， 从而增加呼吸肌肌力，改善肺功能，继而 有效地减少患者对机械通气的依赖。本 研究应用ｒＨＧＨ治疗慢性阻塞性肺疾病 （ＣＯＰＤ）患者，以评价其临床疗效。
资料与方法 ２００８年８月～２００９年１１月收治慢 性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）合并Ⅱ型呼吸 衰竭需机械通气患者４０例，全部病例符 合中华医学会拟订的ＣＯＰＤ呼吸衰竭的 诊断标准。排除合并肿瘤、代谢性疾病、 免疫性疾病和其他影响营养支持治疗的 疾病，如肠吸收障碍、严重的肝、肾功能障 碍等。４Ｏ例患者随机分成ｒＨＧＨ组和对 照组，每组２０例。 治疗方法：两组患者均行气管插管， 开始应用Ｎｅｗｐｏｒｔ一２００、Ｄｒａｇｅ—Ｓａｖｉｎａ等 呼吸机行有创机械通气，同时给予敏感抗 生素抗炎、解痉、化痰、纠正酸碱、电解质 失衡。在对呼吸功能、循环功能经过初步 处理趋于稳定、血糖基本控制、发病２４— ７２小时后再进行营养支持…。在上述常 规治疗的基础上，ｒＨＧＨ组给予ｒＨＧＨ ８ＩＵ，１次／日，皮下注射，成功脱离呼吸机 后ｒＨＧＨ治疗停止。记录两组机械通气 时间，治疗前及治疗后ｌ０天抽取外周血 测定血浆血糖、血浆血清总蛋白、血清白 蛋白、转铁蛋白、氮平衡指标，比较两组各 指标变化。 统计学方法：采用ＳＰＳＳＩ１．５软件进 行统计分析，计量资料采用Ｘ±Ｓ表示， 采用ｔ检验进行分析，以Ｐ＜０．０５为有统 计学差异。
“基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议”解读
标准·方案·指南“基因重组人生长激素儿科临床规范
应用的建议”解读
杨凡 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会于2013年6月在《中华儿科杂志》上发表了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》(以下简称为《建议》)[1],旨在为重组人生长激素(recombinantHumangrowthhormone,rhGH)的临床规范应用提供最新参考。与2008年版《矮身材儿童诊治指南》(以下简称为2008版《指南》)相比,《建议》重点介绍了rhGH临床适应证、治疗方案、治疗过程中的监测及停药指征等,内容充分融入了最新的循证医学研究证据,在许多细节方面做了更新。本文就《指南》所涉及内容进行进一步探讨和补充。1 基因重组人生长激素治疗的适应证rhGH于1985年问世至今,其适应证的范围不断扩大。美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的rhGH适应证和时间[2],如表1所示。表1 重组人生长激素的临床适应证及美国食品药品管理局批准时间Table1 ClinicalindicationsandapprovaltimebyFoodandDrugAdministrationinUSAofrecombinanthumangrowthhormone适应证批准时间(年)GHD1985肾功能不全肾移植前1993Turner综合征1996Prader-Willi综合征2000SGA儿2001ISS2003短肠综合征2003SHOX基因缺失2006Noonan综合征2007 注:GHD:生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency);SGA:小于胎龄(smallforgestationalage);ISS:特发性矮身材(idiopathicshortstature)DOI:10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2014.02.004基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170579)作者单位:610041成都,四川大学华西第二医院儿科通信作者:杨凡,Email:506742295@1.1 生长激素缺乏症GHD是第1个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。《建议》特别强调迄今对GHD的诊断尚缺乏金标准。在诊断GHD过程中,应综合分析患儿生长发育指标、生长速率、骨龄及生化检测结果等,不能仅根据单一的生长激素(growthhormone,GH)激发试验结果诊断GHD。在进行GH激发试验时,最好选用作用机制不同的2种药物(见2008版《指南》),实验结果均异常者方可诊断为GHD。任何一种GH激发试验对GHD诊断均存在15%假阳性率,同时试验本身亦有一定局限性,不能反映个体生理状态下GH分泌情况;而且试验的重复性及准确性欠佳、影响因素较多,使其难以作为GHD诊断的金标准。同时,GH激发试验中,GH峰值的诊断阈值是人为设定的,峰值受受试者年龄、性别、青春期发育及激发药物等因素影响。血清胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)-1主要来源于GH作用于肝脏后所分泌,因无明显脉冲式分泌和昼夜节律,故相对稳定,能较好反映内源性GH分泌状态,是一个重要的辅助诊断GHD指标。但IGF-1受个体性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素影响,因此《建议》认为,各实验室应建立自己相应的IGF-1正常参考值。GHD诊断过程中应特别指出,脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血,可导致暂时性GH缺乏,受试者应于12个月以后再行GH分泌状态检测。对已确诊的GHD患儿,均需进行垂体MRI检查,以明确是否为器质性GHD(organicGHD,OGHD)。如果患儿停药间隔期超过1年,须重新采用rhGH进行GH治疗时,也必须再次进行垂体MRI检查。1.2 特发性矮身材对ISS的诊断采用排除诊断法,确立诊断的最基本条件是必须排除疾病引起的生长发育落后及病理性身材矮小。ISS实质是一组目前病因未明的身材矮小疾病的总称。对ISS的诊断需要结合临床、生化指标、内分泌激素检测和分子生物学检测等以排除某些已知的可引起身材矮小的疾病,如GHD、SGA、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发·141·中华妇幼临床医学杂志(电子版)2014年4月第10卷第2期育不良及心理情感障碍等。60%~80%矮身材儿童属于ISS范畴。目前将体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等均归于ISS范畴。随着对ISS患儿生长机制研究的不断深入,基因分析技术在临床的广泛应用,在ISS患儿中可能发现更多GH-IGF-l轴相关功能异常[3],从而有助于对ISS做出明确诊断,这将使ISS的确诊率逐渐降低。1.3 小于胎龄儿目前国内外对于SGA儿尚缺乏统一的诊断标准。不同国家或地区对其诊断标准有所不同。对SGA儿的诊断界值点大多选择正常参考值的第10百分位或正常参考值的-2s或第3百分位,国内普遍采用前者。多数SGA儿在出生6~12个月实现追赶生长。2~3岁时,90%SGA儿可实现追赶生长。但早产SGA儿可能要经4年及以上,身高才能达到正常值范围。对于无追赶生长的矮小SGA儿可使用rhGH治疗。关于SGA儿采用rhGH的起始治疗年龄,国内外尚无统一标准。《建议》指出,在4岁后身高仍然无追赶的SGA儿可开始进行rhGH治疗。对于SGA儿rhGH治疗前是否需评价GH分泌状态,迄今尚存争议。若SGA儿生长速率持续下降,出现GH缺乏或垂体功能低下表现时,可以评价GH-IGF-l轴功能,必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价。已有的流行病学资料显示,SGA儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征及卒中等疾病风险增加。《建议》特别指出rhGH治疗前,根据SGA儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测,以排除合并糖代谢异常等。1.4 Turner综合征Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病,患病率为1/2000~1/2500活产女婴。生长落后为Turner综合征患儿青春期前唯一临床表现,容易被漏诊,因此建议对青春期前生长落后女童应常规进行染色体核型分析,以排除Turner综合征。Turner综合征患儿染色体核型复杂多样,若临床高度疑诊为Turner综合征,但外周血染色体核型分析未发现异常,则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌合体。这类患儿GH激发试验不需常规进行,但如果其生长速率明显偏离Turner综合征患儿生长曲线时,仍应进行丘脑-垂体轴功能检查。《建议》特别指出,如果Turner综合征患儿体内含Y染色体或有来源于Y染色体的片段,该核型患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30%,且发病风险随年龄增长而明显增加。染色体核型分析异常明确诊断Turner综合征后,应尽早对患儿进行双侧性腺预防性切除。对具有该种核型患儿的rhGH治疗应非常慎重。rhGH治疗除以上常见适应证外,国内采用rhGH治疗还见于对Prader-Willi综合征、Noonan综合征的治疗[4-5]。此外,临床研究结果显示,中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症患儿在原发病治疗基础上,对出现持续生长落后、预测成年后身高明显受损(男孩<160cm;女孩<150cm)的患者,可应用rhGH治疗改善生长情况,但尚需更多循证医学证据证实,不作为临床常规推荐方案[6-7]。2 基因重组人生长激素治疗方案《建议》提出对不同适应证的
对基因重组人生长激素在临床应用的建议(新)
对基因重组人生长激素在临床应用的建议
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
在治疗生长激素缺乏症方面，国内外专家已取得了较成熟的经验，并肯定了疗效。近年来r-hGH也被应用于治疗非生长激素缺乏所致的矮身材，但有些疗效并不确切。为更好地将r-hGH科学、合理、有效地应用于临床，防止滥用，儿科内分泌遗传代谢学组在1998年12月的全国内分泌遗传性疾病学术会议上曾进行了讨论，现将较肯定的r-hGH临床应用的适应证综合如下。
一、生长激素缺乏症
生长激素缺乏症是由于垂体前叶生长激素分泌不足所致的身材矮小，是r-hGH治疗首选的适应证。临床以原发性生长激素缺乏症较多见。
临床特点
(1) 身高低于同年龄同性别正常儿童身高第3百分位以下；
(2) 生长速率 < 4cm／年；
(3) 骨龄落后实际年龄2岁以上；
(4) 体形匀称、面容幼稚(呈娃娃脸)；
(5) 智力正常；
(6) 男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟；
(7) 两种药物激发生长激素分泌试验均不正常，生长激素激发峰值<5ug／L(5ng／ml)为完全性生长激素缺乏，峰值在5～10ug／L(5～10ng／m1)为部分性生长激素缺乏；
(8) 血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)<0.5U／ml；
(9) 已排除其他原因所致矮身材。
治 疗
采用r-hGH进行替代治疗，剂量0.1IU／(kg．d)，每晚睡前30分钟皮下注射，开始治疗年龄宜早，可4～5岁。
疗程宜长，应持续到骨骺融合时。以3个月为一疗程，根据疗效反应及家庭经济状况再决定是否继续应用。
治疗初数月内部分患儿可出现亚临床甲状腺激素(T4)水平降低，应定期(1～3个月)检测。必要时可补充左旋甲状腺素片20～50ug／d，根据血清TSH、T3、T4水平加以调节。治疗过程中每3个月复查身高、体重1次，半年测1次IGF-1及GI-I抗体，1年复查1次骨龄。
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议——泣血整理
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
《中华儿科杂志》编辑委员会
1985年，基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后，rhGH在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证，关于rhGH的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》[1]，2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》[2]。但目前临床上仍存在随意扩大rhGH应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题，从而给rhGH治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科rhGH的临床应用，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会参考美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）、美国劳森一威尔金斯（Lawson-Wilkins）儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会（ESPE）、生长激素研究学会（GHRS）、美国临床内分泌学会（AACE）等的相关rhGH诊疗共识[3-9]，经学组部分专家及讨论及审定，制定了本rhGH临床规范应用的建议。
基因重组人生长激素治疗的适应证
目前可用rhGH治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）、慢性。肾功能不全肾移植前（chronic renal insufficiency pretransplantation）、Turner
综合征（Turner syndrome）、Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome）、小于胎龄儿（small
for gestational age）、特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）、短肠综合征、SHOX基因
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议
1、基因重组人生长激素（r-hGH）在儿科临床中的应用应遵循临床诊断标准。建议基于疾病病因，能够仔细诊断患儿的实际病情，综合结合临床表现，实际情况，病史，影像学检查，实验室检查及病理学检查结果，以确定r-hGH治疗的必要性和有效性。
2、建议临床医生要正确使用其他营养成分，如维生素、微量元素等，优先考虑摄取植物性营养物质，以期达到最佳治疗效果。
3、基因重组人生长激素治疗要考虑患儿特殊情况，如肝、肾等脏器功能及肠道准备情况，要按实际情况适当调整剂量和频次，以维持其最大疗效或预防不良反应。
4、临床医生使用基因重组人生长激素时，应根据患儿的个体症状和实验室检查结果，结合治疗过程的临床观察，适当调整剂量和频次，以达到治疗目的。
5、建议对口服或肌肉注射型基因重组人生长激素治疗过程进行定期临床随访，观察患儿的临床状况，指导患者坚持服药。
6、临床应严格按照治疗规范和剂量使用基因重组人生长激素，避免使用过大的剂量而造成将来的不良影响。
_基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议_解读_杨凡
标准·方案·指南
“基因重组人生长激素儿科临床规范
应用的建议”解读
杨凡
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和
《中华儿科杂志》编辑委员会于２０１３年６月在《中华儿
科杂志》上发表了《基因重组人生长激素儿科临床规范
应用的建议》（以下简称为《建议》）［１］，旨在为重组人生
长激素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ，
ｒｈＧＨ）的临床规范应用提供最新参考。与２００８年版
《矮身材儿童诊治指南》（以下简称为２００８版《指南》）
相比，《建议》重点介绍了ｒｈＧＨ临床适应证、治疗方
案、治疗过程中的监测及停药指征等，内容充分融入了
最新的循证医学研究证据，在许多细节方面做了更新。
本文就《指南》所涉及内容进行进一步探讨和补充。
１ 基因重组人生长激素治疗的适应证
ｒｈＧＨ于１９８５年问世至今，其适应证的范围不断
扩大。美国食品药品管理局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）批准的ｒｈＧＨ适应证和时
间［２］，如表１所示。
表１ 重组人生长激素的临床适应证及美国食品药品管理局批
准时间
Ｔａｂｌｅ １ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｐｐｒｏｖａｌ ｔｉｍｅ ｂｙ Ｆｏｏｄ ａｎｄ
Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ＵＳＡ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ
ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ
适应证批准时间（年）
ＧＨＤ １９８５肾功能不全肾移植前１９９３Ｔｕｒｎｅｒ综合征１９９６Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ综合征２０００ＳＧＡ儿２００１ＩＳＳ ２００３短肠综合征２００３ＳＨＯＸ基因缺失２００６Ｎｏｏｎａｎ综合征２００７
注：ＧＨＤ：生长激素缺乏症（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）；ＳＧＡ：小
于胎龄（ｓｍａｌｌ ｆｏｒ ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ａｇｅ）；ＩＳＳ：特发性矮身材（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ
ｓｔａｔｕｒｅ）
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５２５０．２０１４．０２．００４基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１１７０５７９）
从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用
·矮小症诊疗研究专题·
从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用
潘慧班博于萍朱惠娟李乃适陈适王林杰阳洪波
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５６５５Ｘ．２０１４．０２．００１基金项目：北京市自然科学基金资助项目（７１２２１４６）作者单位：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室（潘慧、于萍、朱惠娟、李乃适、陈适、王林杰、阳洪波）；山东省济宁医学院附院内分泌科（班博）通信作者：潘慧，Ｅｍａｉｌ：ｐａｎｈｕｉ２０１１１１１１＠１６３．ｃｏｍ重组人生长激素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ｒｈＧＨ）于１９８５年上市，已广泛应用于身材矮小的患儿，其治疗有效性得到广泛临床验证。生长激素除具有促线性增长作用外，还具有改善身体组分及代谢、增加骨密度、提高生活质量等作用，因而被应用于成人生长激素缺乏症患者。但生长激素的临床应用具有较强的专业性，需严格掌握适应证、治疗及安全监测，以保证药物的合理、有效、安全应用。笔者参照２０００—２０１２年美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）、欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）、美国ＬａｗｓｏｎＷｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会（ＥＳＰＥ）、生长激素研究学会（ＧＨＲＳ）及美国临床内分泌学会（ＡＡＣＥ）制定的多项临床指南或专家共识，并参照２０１３年中华医学会儿科学分会制定的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［１］，对生长激素在内分泌疾病中应用的热点问题进行阐述和补充。一、重组人生长激素在儿童中应用的几项热点问题１．规范重组人生长激素对儿童患者的适应证：根据美国ＦＤＡ批准，生长激素可应用于导致儿童身材矮小的疾病，包括生长激素缺乏症（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＧＨＤ）、特纳综合征（Ｔｕｒｎｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｎｏｏｎａｎ综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全、ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征，特发性矮小症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｈｏｒｔｓｔａｔｕｒｅ，ＩＳＳ）、ＳＨＯＸ基因缺失、出生后无追赶生长的小于胎龄儿（ｓｍａｌｌｆｏｒｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ，ＳＧＡ）［２］。２０１３年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，以规范ｒｈＧＨ的临床应用。对中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等原发病治疗后出现的持续生长落后、预测成人身高明显受损患儿给予ｒｈＧＨ治疗虽可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规临床应用。对于生长速度减慢的儿童，如未发现其他致矮小的疾病，如甲状腺机能减退、慢性疾病、营养不良、遗传性疾病，应考虑ＧＨＤ的可能。２００８年中华医学会儿科学分会依据国外ＧＨＤ诊疗指南提出符合我国人群的《矮身材儿童诊治指南》［３］，ＧＨＤ诊断依据：（１）身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第３百分位数或２个标准差以下；（２）年生长速率＜７ｃｍ／年（３岁以下）；＜５ｃｍ／年（３岁至青春期前）；＜６ｃｍ／年（青春期）；（３）匀称性矮小、面容幼稚；（４）智力发育正常；（５）骨龄落后于实际年龄；（６）２项生长激素（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）药物激发试验ＧＨ峰值均＜１０μｇ／Ｌ；（７）血清胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１，ＩＧＦ１）水平低于正常。ＧＨ激发试验是诊断ＧＨＤ的重要依据，但具有一定局限性，重复性差，不能作为ＧＨＤ诊断金标准；试验诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。２０００年ＣＨＲＳ［４］和２００３年ＡＡＧＥ［５］关于儿童ＧＨＤ诊疗指南均推荐ＧＨＤ的诊断阈值设为１０μｇ／Ｌ，目前国内亦普遍应用此阈值。常用的激发药物有胰岛素、左旋多巴、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、胰岛素，其中胰岛素的刺激作用最强，胰岛素激发试验联合另一种药物的激发试验可有效提高诊断阈值的准确性。但不能仅通过ＧＨ兴奋试验诊断ＧＨＤ，还需结合患者的临床表现、详细的身高测量、骨龄、生长速度。单纯ＩＧＦ１的诊断价值较低，其水平还受年龄、性别、青春期、营养状况及遗传因素的影响，因此ＩＧＦ１正常时也不能除外ＧＨＤ的可能。如诊断为ＧＨＤ，还需评价下丘脑、垂体及其他内分·５８·中华诊断学电子杂志２０１４年５月第２卷第２期ＣｈｉｎＪＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ２０１４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２泌腺轴功能，明确有无其他轴系功能受累，需完善垂体磁共振（ＭＲＩ）检查，明确ＧＨＤ是否为器质性病变所致。ＩＳＳ是一个排除性诊断。根据２００８年ＥＳＰＥ、ＧＨＲＳ和ＬａｗｓｏｎＷｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会会议［６］共同提出ＩＳＳ的诊断：首先需符合矮小症的诊断标准，即身高小于同种族、同性别、同年龄正常人群身高２个标准差；其次，需排除其他已知原因导致的矮小，如ＧＨＤ、染色体异常、小于胎龄儿、慢性系统性疾病、营养性疾病、其他内分泌疾病、骨软骨发育不良及社会心理因素等。６０％～８０％身高低于２个标准差的矮小症儿童会归入ＩＳＳ类，该定义还包括了体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此，特发性矮小实质是一组病因未明的矮小症总和。但随着基因检测技术的发展和广泛应用，发现更多的ＩＳＳ患儿存在下丘脑垂体类胰岛素生长因子（ＧＨＲＨＧＨＩＧＦ１）轴功能缺陷，故不再属于ＩＳＳ的分类里。目前，国内外小于胎龄儿的定义尚存在争议。２００１年世界ＳＧＡ发展会议的咨询公告及２００７年国际儿科内分泌学会和ＧＨＲＳ提出的共识声明［７］，均定义小于胎龄儿为出生体质量和（或）身长较同胎龄儿的平均指标至少低２个标准差以上或低于第３百分位，认为此定义涵盖了大部分存在生长障碍的新生儿。目前国内普遍依据出生体质量和（或）身长低于同胎龄正常参考值第１０百分位。但尚无大规模数据能够提出明确的诊断界值，能够较好的反应新生儿出生后死亡率、生长发育障碍及未来患代谢性疾病风险增加的情况，需更多的循证医学证据明确。ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征是一种罕见遗传性疾病，临床主要表现为，婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖及智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退，常出现中枢性或阻塞性睡眠呼吸障碍，多由于１５ｑ１１１３父源性缺失、母源性单亲二倍体或ｓＮＲＰＮ、ＮＤＮ、ＭＡＧＥｌ２、ＭＫＲＮ３等印记基因异常所引起。据统计有超过８０％的患者可出现生长激素缺乏，血清ＩＧＦ１水平下降。２０１３年由ＧＨＲＳ［８］提出共识，建议生长激素治疗前需进行ＧＨＩＧＦ１轴评估，并指出伴有严重的肥胖症、未控制的糖尿病、未控制的严重睡眠呼吸障碍、活动性肿瘤、活动性精神病的患者禁忌使用ｒｈＧＨ。２．规范重组人生长激素在儿童中治疗：（１）起始治疗年龄：ＧＨＤ患者应及早诊断和治疗，以期在青春前期获得最大的身高增长。对于Ｔｕｒｎｅｒ综合征患儿的起始治疗时间，身高位于正常女性生长曲线的第５百分位数以下时，即应开始ＧＨ治疗，可早至２岁时开始［９］。但对于较小年龄开始生长激素治疗的患儿，目前尚缺乏足够的有关生长激素长期疗效和安全性的循证医学证据。ＩＳＳ治疗的身高指标为低于平均身高的２～３个标准差，建议开始治疗年龄为５岁至青春期早期［６］。大部分ＳＧＡ患儿出生后出现追赶生长而达到正常范围，但仍有１０％～１５％不能赶上，其中约半数至成年后身高会低于正常平均身高的２个标准差，对这部分儿童可应用生长激素，改善最终身高。关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外意见并不一致。美国ＦＤＡ推荐２岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始生长激素治疗。欧洲ＥＭＥＡ推荐４岁以上身高低于平均身高的２．５个标准差、生长速度低于同年龄均值、身高低于遗传靶身高１个标准差可用生长激素治疗。国际儿科内分泌学会和ＧＨ研究学会推荐２～４岁小于胎龄儿无追赶生长，身高低于平均身高的２．５个标准差可考虑开始ｒｈＧＨ治疗；对于４岁以上未实现追赶生长，身高低于２～２．５个标准差的小于胎龄儿是否应用生长激素治疗尚未统一共识，但多数专家认为身高低于２个标准差可考虑生长激素治疗。关于ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征患儿的开始年龄目前尚未统一，但普遍认为在出现肥胖之前，即２岁左右开始生长激素治疗有益［２］。（２）治疗剂量：生长激素治疗效果具有剂量依赖效应和个体差异，不同疾病的起始治疗剂量亦有所不同，通常ＧＨＤ患者剂量较低，Ｔｕｒｎｅｒ综合征、ＳＧＡ以及ＩＳＳ的治疗剂量稍大，但最大量不宜超过０．２Ｕ／（ｋｇ·ｄ）。参考美国ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、ＬａｗｓｏｎＷｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会诊疗共识及中华医学会儿科学分会制定的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，推荐儿童ｒｈＧＨ治疗剂量见表１。（３）停止治疗时间：除ＧＨＤ以外，治疗后身高达正常成人身高范围内（＞－２ＳＤ）；或接近成年身高，即生长速率＜２ｃｍ／年，男孩骨龄＞１６岁，女孩骨龄＞１４岁可考虑停药。对于ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征患儿的停药时间仍有争议，２０１２年由ＧＨＲＳ［８］提出的ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征进行生长激素治疗的共识指南，认为ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征治疗应持续至达到或接近成人身高，但可能会出现肾上腺功能早现和肥胖，导致生长板过早融合。ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征成人期应用ｒｈＧＨ可改善身体成分、脂代谢、生活质量和心功·６８·中华诊断学电子杂志２０１４年５月第２卷第２期ＣｈｉｎＪＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ２０１４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２能等，剂量为０．２～１．６ｍｇ／ｄ，根据ＩＧＦ１水平调整，以保持其处于年龄对应的正常范围内。表１不同类型儿童身体矮小疾病重组人生长激素的治疗剂量疾病剂 量μｇ／（ｋｇ·ｄ）Ｕ／（ｋｇ·ｄ）生长激素缺乏症 儿童期２５～５００．０７５～０．１５０ 青春期２５～７００．０７５～０．２００ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征３５～５００．１００～０．１５０小于胎龄儿３５～７００．１００～０．２００特发性矮小症４３～７００．１２５～０．２００Ｔｕｒｎｅｒ综合征５００．１５０
基因重组生长激素在重症COPD患者治疗中的应用
基因重组生长激素在重症COPD患者治疗中的应用
目的 探讨基因重组生长激素（rHGH）在重症COPD患者治疗中的应用效果。 方法 选择50例因呼吸衰竭在ICU中行机械通气的COPD患者，随机分成rHGH组和对照组各25例，两组都常规给予抗感染、解痉平喘、营养支持等治疗，rHGH组在上述治疗的基础上加用rHGH。观察两组治疗期间的总蛋白、白蛋白、最大吸气压、自主潮气量的变化，比较两组的平均机械通气时间、脱机成功率及病死率。 结果 治疗期间rHGH组的总蛋白、白蛋白、最大吸气压及自主潮气量增加明显，和对照组相比差异有统计学意义（P 0.05），rHGH组的平均机械通气时间明显缩短，脱机成功率明显增加，病死率降低显著（P 0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 分组处理及治疗方法 将50例病例随机分成两组，rHGH组25例，男性14例，女性11例，急性生理和慢性健康状况评分（APCHEⅡ评分）为（25.3±6.7）分；对照组25例，男12例，女13例，APCHEⅡ评分为（24.5±6.4）分。两组患者均接受机械通气治疗，模式为同步间歇指令/压力支持，同时两组患者都给予抗感染、解痉平喘、营养支持及辅助排痰等治疗。所有病例都留置经鼻喂养管，持续营养泵泵入能全力（荷兰纽迪希亚公司生产）。能量标准为30 kal/（kg·d），供能比例蛋白16%，脂肪35%，碳水化合物49%。胃肠功能不全的患者，肠内营养不能达到能量标准的以静脉营养补充。rHGH组在此基础上加用rHGH，每日皮下注射生长激素（赛增，长春金赛药业生产）10 U。
1.2.2 脱机成功标准 撤机72 h内在鼻导管低流量吸氧的情况下，SPO2≥93%，无明显的呼吸费力，静息状态及轻度活动下无明显的气喘，自主呼吸平稳，循环稳定，血气分析无严重的酸碱失衡，PCO2≤50 mm Hg，PO2≥65 mm
Hg。
1.3 观察指标
比较治疗前和治疗10 d后的血清总蛋白、白蛋白、最大吸气压、自主呼吸潮气量、血糖水平及胰岛素用量的变化，比较两组的平均机械通气时间、脱机成功率及病死率。
基因重组生长激素在重症COPD患者治疗中的应用 2
２０１３年５月第５１卷第１４期 ・临床研究・
基因重组生长激素在重症ＣＯＰＤ患者治疗中的
应用
谭永峰 冯星火 刘瑞玲 辽宁省人民医院ＩＣＵ．辽宁沈阳１１００１６
【摘要１目的探讨基因重组生长激素（ｒＨＧＨ）在重症ＣＯＰＢ患者治疗中的应用效果。方法选择５Ｏ例因呼吸衰
竭在ＩＣＵ中行机械通气的ＣＯＰＤ患者，随机分成ｒＨＧＨ组和对照组各２５例，两组都常规给予抗感染、解痉平 喘、营养支持等治疗，ｒＨＧＨ组在上述治疗的基础上加用ｒＨＧＨ。观察两组治疗期间的总蛋白、白蛋白、最大吸气
压、自主潮气量的变化，比较两组的平均机械通气时间、脱机成功率及病死率。结果治疗期间ｒＨＧＨ组的总蛋
白、白蛋白、最大吸气压及自主潮气量增加明显，和对照组相比差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），血糖及胰岛素的
用量ｒＨＧＨ组比对照组有所增加，但差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），ｒＨＧＨ组的平均机械通气时间明显缩短，脱 机成功率明显增加，病死率降低显著（Ｐ＜０．０５）。结论重症ＣＯＰＤ行机械通气的患者在常规治疗的同时应用
ｒＨＧＨ能提高脱机成功率．有效降低死亡率。 ｆ关键词】生长激素；ＣＯＰＤ；呼吸衰竭；机械通气
Ｉ中图分类号】Ｒ５６３．９ 【文献标识码】Ｂ Ｉ文章编号】１６７３—９７０１《２０１３）１４—００４１—０２
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ Ｃ０ＰＤ
ＴＡＮ Ｙｏｎｓｆｅｎｇ ＦＥＮＧ Ｘｉｎｇｈｕｏ ＬＩＵ Ｒｕｉｌｉｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＩＣＵ，ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ＂ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１００１６，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（ｒＨＧＨ）ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＰＤ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｆｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＰＤ ｗｈｏ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ
重组人生长激素药效好,留心注意事项不可少
重组人生长激素药效好,留心注意事项不可少
“听说用重组人生长激素的话，可以长高，这种方法是否科学?费用大概是多少?在国内哪些医院有这样的技术?急盼回复。”像这样的问题，在各大医药平台问答版块或者门诊部问诊室内都屡见不鲜。人们对重组人生长激素的了解，也在不断的疑问中得到了解答。
重组人生长激素，又称是基因重组人生长激素、诺德人体生长激素、健高买，属内分泌系统药，为白色冻干粉末。由191个氨基酸残基或N端有一甲硫氨酸的192个氨基酸残基组成的蛋白，可加适量赋形剂或稳定剂。含重组人生长激素量应为标示量的90.0%～110.0%，具有与人体内源生长激素同等的作用，能调整内分泌系统、激活并维护免疫系统的正常工作，促进胫骨和软骨的生长。
重组人生长激素主要用于因内源性生长激素缺乏所造成的儿童生长缓慢。事实中，小儿生长激素缺乏率为万分之2.5，另有万分之2.5的小儿生长激素并不缺乏(矮小是其他原因所致)，所以说，真正需要生长激素长高的小儿仅为万分之5。重组人生长激素的使用剂量也因人而异，皮下注射推荐剂量为每天每公斤体重0.1国际单位，于每晚临睡前皮下注射，注射部位应每天更换以防脂肪萎缩，或遵医嘱。用药后，每年平均可增高12-18cm。
虽然重组人生长激素有它特有的效果，但是相对来讲，很多的注意事项还是需要患者多加留意的。首先对重组人生长激素的治疗应该在有相当资格的医生作指导，应用于确诊的患者。其次，切忌过量用药。单次注射过量的生长激素，可导致低血糖，继之出现高血糖;长期过量注射，可能导致与生长激素过量有关的各种反应。在治疗中，还需时刻注意病人是否出现葡萄糖耐量减低的现象，这是由于生长激素可导致胰岛素抵抗状态。
另外，针对不同的病患会有相应的注意事项，临床表现以下几点：
1. 患有内分泌疾患(包括生长激素缺乏症)的病人可能容易发生股骨头骺板滑脱。在生长激素的治疗期间，若出现跛行现象，应注意评估。