髓母细胞瘤：多学科治疗优化

髓母细胞瘤：多学科治疗优化前言：髓母细胞瘤是儿童高发的恶性肿瘤，患者预后差异很大，根据年龄、转移情况、术后残留的程度和组织学分为低危、标危和高危，低危的5年生存率超过90%，标危的70%，高危约50%。

标准治疗包括手术、放疗和化疗。

手术的要点在于减小神经功能损失的前提下最大化切除肿瘤；化疗的要点在于根据风险分层和分子分型优化化疗方案，以提高效果并降低副作用；放疗的要点在于术后放疗开始时间尽量不超过4周、放疗靶区和剂量的优化、以及质子放疗的应用选择，目的是提高放疗效果，以及降低放疗给患者造成的远期副作用，包括认知功能下降、二次肿瘤风险等。

髓母细胞瘤是最需要外科、内科、放射、病理、影像、康复等多学科协调配合综合诊疗的肿瘤类型，尤其各治疗阶段对时间衔接上要求很高，因此选择综合能力较强的医院或者地区，总体治疗效果要好的多。

本人阐述了外科，放射科，化疗科和靶向治疗的前景，来优化髓母细胞瘤的多学科治疗，改善长期生存者的生活质量。

介绍髓母细胞瘤约占儿童中枢神经系统肿瘤的20％，成人仅仅占了1％。

在70–80％的病例中，髓母细胞瘤影响16岁和16岁以下的儿童。

平均发病率在每100,000人0.20至0.58例之间。

目前，5年总生存率（OS）达到70％，但患者的预后差异较大。

根据年龄、转移情况、术后残留的程度以及肿瘤的组织学特征，将髓母细胞瘤分为标危和高危。

标危和高危髓母细胞瘤的5年生存率分别超过80％和60％。

对于标危患者和高危患者，常规治疗包括最大切除手术，颅脑脊髓照射（CSI）和化学治疗（CT）的结合。

这种组合可在60-80％的患者中实现长期OS，但往往以长期毒性为代价。

因此，对疾病的更好的了解似乎是一个难题，目的是提供更准确的风险适应性治疗并开发针对性的疗法，以减少低危患者的副作用并提高高危患者的生存率。

在过去的二十年中，在了解髓母细胞瘤的分子机制方面已经取得了重大进展。

这些已经达成国际共识，以定义髓母细胞瘤的预后分子亚组，其已被包括在最近出版的经修订的WHO《中枢神经系统肿瘤分类》第四版中。

由于针对亚组的临床试验方法的发展，对髓母细胞瘤的分子理解已开始转化为临床应用，从而可以更准确地分配放射剂量或化疗方案，并评估新兴靶向治疗的效率。

分类目前的预后分类将髓母细胞瘤分为“标准风险”和“高风险”，其依据是年龄、转移情况、术后残留的程度和组织学。

5种组织学亚型分别是：经典型、促纤维增生性/结节型、广泛结节型、间变型和大细胞型。

大细胞和间变型髓母细胞瘤有相似的细胞学特征，因此，这些类型常常被认为是“大细胞/间变型组织学”，预后不良。

大细胞髓母细胞瘤是由具有单个核仁的均匀的大圆细胞组成，其有丝分裂和凋亡指数也高于其他组织。

广泛结节型和促纤维增生型预后较好。

术后残留病灶少于1.5 cm 2 的患者预后较好。

转移的判定采用Chang标准，区分4种转移水平：脑脊液(CSF)中有肿瘤细胞(M1)；颅内结节状种植(M2)；脊髓结节状种植(M3)；颅外转移(M4)。

婴儿(3岁以下)的存活率低于年龄较大的儿童，有可能是治疗策略的问题，不能放疗造成的结果。

因此，根据该临床和组织学分类，标危患者大约占髓母细胞瘤的70％大部分是年龄> 3岁的儿童，在颅脊髓磁共振成像或CSF细胞学检查中没有发现肿瘤细胞，术后残留小于1.5 cm 2和非大细胞/间变型组织学。

五年控制率达到85％。

没有以上标准的则归为高危患者，五年总体生存率下降到约60%。

分子分型2002年，Pomeroy等人提出了髓母细胞瘤不同分子亚群。

他们通过研究DNA微阵列基因表达，数据显示，PTCH，GLI和MYCN （SHH的所有三个转录靶标）与增生性/结节性髓母细胞瘤高度相关。

有几项研究开始根据转录组的差异对髓母细胞瘤进行分类，并得出了大致一致的结论。

Thompson等人2006年，以及Kool等人2008年，总结了A、B、C、D和E.Cho等五种不同的分子亚型的存在。

2011年得出结论，存在六种不同的分子亚型，分别命名为C1到C6和Northcott等。

2011年得出结论，存在四种不同的分子亚型，即SHH、WNT、C组和D组。

2010年秋季在波士顿举行了一次会议，会上一致认为髓母细胞瘤有四个主要的转录亚组，分别命名为WNT、SHH、Group 3和Group 4，在人口学、组织学、DNA拷贝数变异和临床结果方面明显不同。

WNT亚型是最罕见的(占所有髓母细胞瘤的10%)，但有最好的临床预后，5年OS>95%。

这种分子亚群主要与经典组织学有关。

WNT 髓母细胞瘤很少有大细胞/间变性组织学，但即使是这种组织学，它们也有很好的预后。

WNT髓母细胞瘤发生于3岁以上的儿童或青少年。

分子机制由WNT信号通路的激活来定义，通过β-catenin的表达作为一种信号转导来实现的。

在85-90%的病例中，wnt信号通路的激活是由于激活了wnt第3外显子的体细胞突变。

CTNNB 1导致β-catenin 过度表达。

6号染色体缺失在WNT肿瘤中也有较高的复发率，占70%-80%.较少发生TP 53突变, SMARCA 4，和DDX3X突变。

Wnt 髓母细胞瘤很少携带APC与Turcot综合征。

在WNT髓母细胞瘤的罕见病例中也发现了ALK的突变，其生理病理学尚不清楚。

SHH亚群占所有髓母细胞的30%，预后中等，5年OS为70%.促纤维增生性/结节性组织学与SHH肿瘤有很强的相关性，因为绝大部分促纤维增生性/结节型属于SHH亚型，但是大约有50%的SHH亚型髓母细胞瘤不是促纤维增生性/结节性。

Shh髓母细胞瘤最常见于婴儿和成人，而在4-15岁的患者中很少见。

这些肿瘤来源于外颗粒层的小脑颗粒前体细胞。

其分子机制涉及SHH信号通路的过度表达。

通过PTCH1，SMO，GLI和SUFU作为一种转导增强剂。

SHH通路的遗传事件与年龄有关：在婴儿中，PTCH1（格林综合症）或SUFU的种系突变很常见。

所以，在Gorlin综合征患者中，应避免放疗，因为放疗会引起继发性癌症（主要是脑膜瘤和基底细胞癌）的风险。

此外，即使仅采用化疗方案，患有SHH髓母细胞瘤的婴儿也有很好的预后. 3至16岁的儿童大多表现出PTCH1的突变或TP53的突变（李·弗劳梅尼综合症）因此，所有的小儿SHH肿瘤都应做遗传易感基因筛查来排除Gorlin综合征，Li Fraumeni综合征，或SUFU突变。

TP 53突变常与GLI 2和MYCN扩增同时存在，诱导SHH通路的激活。

TP 53突变存在于~30%的SHH髓母细胞瘤中，预后极差，5年OS为40%。

因此，世界卫生组织《中枢神经系统肿瘤分类》第四版将具有或不具有TP53突变的SHH髓母细胞瘤分开。

众所周知，表达TP 53突变的放射敏感度较低，T chelebi等人提示放疗甚至可以促进髓母细胞瘤的生长。

在成年人中，最常见的突变是PTCH1, SMO，以及TERT启动子突变，或偶尔在在IDH 1突变。

第3组髓母细胞瘤占所有髓母细胞瘤的25%，预后较差，儿童5年生存率为58%。

而未放疗婴儿的OS更差(5年OS为45%)。

肿瘤以经典组织学为主，但这一组的大细胞/间变性组织学比率也很高(40%)，尤其是在婴儿中。

第3组髓母细胞瘤多发生于男性(2：1)和16岁以下者，来源于小脑干细胞。

与WNT和SHH亚组不同，在WNT和SHH 亚组中，一个功能失调的分子通路已经被明确地识别出来，但在第3组髓母细胞瘤中没有明确的定义。

MYC扩增(第3组10%至20%)，17q以及MYC扩增的预后特别差，五年OS为20％。

第3组髓母细胞瘤具有很高的转移扩散力，因为40％–45％的患者在诊断时具有软脑膜扩散，并且复发后大多带有转移性。

第4组髓母细胞瘤，虽然是最常见的(35%的所有髓母细胞瘤)，是最不了解的分型。

该亚组主要表现为经典的组织学，发生在所有年龄，主要以男性为主(3：1)。

第4组髓母细胞瘤临床疗效中等，5年生存率为75~90%，但是对于不能从放疗中受益的婴儿来说，这是很差的。

总体上，30%-40%的4组患者诊断为转移。

对于第4组，没有明确的原因。

等染色体17q在第4组肿瘤中多见(丢失17 p63%，增益17q73%)。

虽然，与第3组肿瘤不同，这种异常并不会给这个亚组带来不良的预后。

MYCN或CDK 6扩增，SNCAIP复制， X染色体缺失，和失活的KDM6A(占第4组的10%)， 7号染色体扩增(47%)， 8号染色体缺失(41%)， 10Q缺失(15%)， 12Q扩增(20%)，18号染色体增益(16%)，并11号染色体缺失，是一个较好的预后指标。

因此，尽管分子亚组已经彻底改变了髓母细胞瘤的分类，但是亚组内存在很大的异质性，还需要进行大量研究来提高对髓母细胞瘤的分子理解。

最近的研究建议更准确的分子筛选。

髓母细胞瘤亚组的更好的特征对第3组和第4组尤为重要，因为如上所述，第3组和第4组髓母细胞瘤的转录序列是相似的，两组中都有一些细胞遗传学特征，如同染色体17q(I17q)。

然而，第3组和第4组的结果有所不同，尤其是转移扩散的趋势。

2017年，通过使用相似网络融合方法分析基因组范围的dna甲基化和基因表达数据，Cavalli等人。

提示每个亚组均存在与临床和生物学相关的亚型。

他们的结论是，这四个分子亚组可进一步分为12个不同的亚型，在分子、临床和预后方面存在差异(WNT：2，SHH：4，3：3，4：3)。

同样，2017年，Northcott等人分析了491个测序的髓母细胞瘤样品的体细胞结构以及1,256个遗传学分析病例中的分子异质性，发现了新的肿瘤亚型，尤其是第3组和第4组。

2017，Schwalbe等对428例原发性髓母细胞瘤样品进行了分子谱分析，包括DNA甲基化微阵列分析，并鉴定了儿童髓母细胞瘤的七个分子亚组（WNT亚组保持不变，每个剩余的共有亚组被分为两部分）。

这些数据有望改善疾病风险分层并根据其基因型治疗患者亚型。

治疗标准目前对髓母细胞瘤的治疗标准是根据其临床分类。

对于所有髓母细胞瘤，治疗是多模式的，第一步是最大限度的切除手术。

术后30天内，放疗启动。

这一方法是基于先前的两项试验，将术后立即放疗与延迟放疗进行比较，当放疗延迟超过术后4-6周时，结果显着降低。

相反，最近的一次实验，手术后＜3周放疗，5 年 OS 会降低，超过5周后90天内对OS无影响。

对于标准危险患者，CSI为23.4Gy，13次，然后瘤床补足54-55.8Gy。

高危患者，CSI剂量为36~39.6 Gy，20-22次，然后瘤床补足54-55.8Gy，并在适当情况下，将50 Gy的CSI承受剂量应用于转移灶的局部部位。

在放疗结束后6周，患者接受四个大剂量化疗周期的治疗，每个周期随后进行干细胞移植。