新的奥利司他合成专利CN200710130146.8
蛋白酶体抑制剂说明书
(10)授权公告号 CN 101772507 B(45)授权公告日 2012.12.12
CN 101772507 B*CN101772507B*
(21)申请号 200780100142.3
(22)申请日 2007.08.06
C07F 5/02(2006.01)C07F 5/04(2006.01)C07K 5/06(2006.01)A61K 31/69(2006.01)A61K 38/05(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 29/00(2006.01)(73)专利权人米伦纽姆医药公司地址美国马萨诸塞州
(72)发明人爱德华·J·奥尔哈瓦米海阿拉·D·丹卡
(74)专利代理机构北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287代理人沈锦华CN 1867572 A,2006.11.22,说明书第8页第7行,第209页,第260页第15-16行,实施例N中的实施例E.2.11.WO 96/13266 A1,1996.05.09,权利要求1-89.WO 02/059131 A1,2002.08.01,权利要求1-92.WO 2006/086600 A1,2006.08.17,权利要求1-32.
(54)发明名称蛋白酶体抑制剂(57)摘要本发明提供适用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明还提供含有本发明化合物的药用组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。(85)PCT申请进入国家阶段日 2010.02.02
(86)PCT申请的申请数据 PCT/US2007/017440 2007.08.06
(87)PCT申请的公布数据 WO2009/020448 EN 2009.02.12
(51)Int.Cl.(56)对比文件
审查员 邱晓伟
权利要求书3页 说明书19页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利
权利要求书 3 页 说明书 19 页1/3页
1.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
非布司他的合成工艺
（19）中华人民共和国国家知识产权局
（12）发明专利申请
（10）申请公布号
CN111499593A
（43）申请公布日 2020.08.07
（21）申请号 CN202010352905.0
（22）申请日 2020.04.29
（71）申请人 峨眉山宏昇药业股份有限公司
地址 614000 四川省乐山市峨眉山市工业集中区红星东路102号
（72）发明人 鲁成宪
（74）专利代理机构 成都慕川专利代理事务所(普通合伙)
代理人 杨艳
（51）Int.CI
权利要求说明书 说明书 幅图
（54）发明名称
非布司他的合成工艺
（57）摘要
本发明公开了非布司他的合成工艺，包括以下步骤：以2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料制备2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙 酯制备非布司他粗品；非布司他粗品专晶制得非布司他纯品，非布司他纯品为目标产物。本发明解决了原研合成路线操作危险性大，不适于工业化生产的问题。
法律状态
法律状态公告日 法律状态信息 法律状态
2020-08-07 公开 公开
权利要求说明书
非布司他的合成工艺的权利要求说明书内容是....请下载后查看
说明书
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奥利司他
奥利司他的化学结构：
奥利司他化学名为( 3S, 4S) - 3 - 己基- 4 -[ (2S) - 2 - 羟基十三烷基] - 2 - 氧杂环丁酮N -
甲酰基- L - 亮氨酸酯,分子式为C29 H53NO5
奥利司他的药理作用;
奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂。在药理学研究中,奥利司他作为一种戊酮酸酶,能在胃和小肠腔内起作用,与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶A2 的活性,减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程,而未分解的甘油三酯不能被身体吸收和利用，从而减少热量摄入，控制体重增加。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30%。
奥利司他口服吸收很差，生物利用度<5%，重复用药无蓄积。口服6～8 h 后血药浓度可达峰值，由于机体吸收有限，其血浆浓度水平极低(<10 ng/ml)。测定粪便中脂肪含量表明，奥利司他的药效在给药后24～48 h 即可显现。停止治疗后48～72 h，粪便中脂肪含量恢复到治疗前水平。奥利司他吸收后的半衰期为1～2 h；其主要在小肠壁代谢，大约97%从粪便排泄，累计经肾排泄量<2%，彻底排出需要3～5 d。
奥利司他的适应症：
奥利司他适用于体重指数>30 kg/m2，或>27kg/m2 同时存在其他危险因素如糖尿病、高血压或高脂血症的肥胖超体重患者。而体重可通过节食、运动以及行为矫正而减轻者不属使用该药的指征。该药具有长期体重控制(减轻、维持体重和预防反弹)的疗效。服用该药可以降低与肥胖相关的危险因素及其并发病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病、糖耐量低减、高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。成年人的推荐剂量为餐时或餐后1 h 内服120mg。如果有一餐未进食或食物中不含脂肪，则可省略1 次服药
奥利司他的不良反应：
1. 胃肠道反应：胃肠排气增多，大便紧急感，脂肪(油)性大便，脂肪泻，大便次数增多和大便失禁。该反应的发生与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关，大多数症状较轻，多在治疗早期(前3 个月)出现，为一过性，患者可以耐受，不需停药。
奥利司他 2
奥利司他
1. 奥利司他的研发和上市情况
奥利司他是瑞士罗氏公司研发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂。奥利司他主要作用于胃肠系统的胃脂肪酶和胰脂肪酶，影响脂肪的分解，减少脂肪的消化吸收，从而减少热量摄入，控制体重增加。奥利司他临床用于治疗肥胖症患者同时配合减少热量摄入、低脂肪饮食及适当的体育锻炼。目前，由罗氏公司销售的奥利司他处方药商品名为赛尼可（Xenical），由葛兰素史克公司在美国和欧洲销售的奥利司他非处方药商品名为爱丽（Alli）。
奥利司他最早于1998年8月在新西兰以处方药上市。1998年7月EMA批准奥利司他在欧洲以处方药上市；2005年7月EMA批准奥利司他可用于12岁及以上青少年肥胖症患者；2009年1月EMA又给予奥利司他非处方药资格。1999年4月FDA批准奥利司他在美国以处方药上市，2003年12月FDA批准奥利司他可用于12-16岁的青少年肥胖症患者；2007年2月FDA又给予奥利司他非处方药资格。2000年11月我国SFDA批准罗氏公司在中国销售奥利司他；随后SFDA又相继批准多家国内制药企业仿制的奥利司他上市。到目前为止，全球约有140多个国家、超过5千万人使用了奥利司他。
2. 奥利司他的临床疗效
奥利司他是非全身作用的减肥药，大约可以减少膳食脂肪摄入总量的30%。根据多个临床研究的汇总分析，奥利司他平均比安慰剂多减少2.9kg体重，并且分别有21%和12%的患者体重分别减少了5%和10%。糖尿病患者服用奥利司他后，减去安慰剂效应的净体重减少是2.3kg体重。奥利司他还能减少2型糖尿病的发生率，改善心血管危险因素。与安慰剂比较，虽然糖尿病患者的甘油三酯浓度和Framingham心血管风险积分变化没有显著差异，但是奥利司他显著减少了糖尿病人的腰围、体重指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、血红蛋白A1C、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇浓度[1]。
奥利司他 3
奥利司他
生活中很多人会把减肥药和减肥类的产品混为一谈。如市面上的减肥茶、减肥食品等等，这些都是减肥类的保健品，它们只需通过动物实验，便可获准上市。而减肥药是需要通过人体试验，证明其安全有效后，并获得国家药监局批准文号，方可上市，其严格性非同一般。目前，奥利司他是世界上唯一的被美国FDA、以及中国食品药品监督管理局批准的减肥药。
什么是奥利司他
奥利司他，是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40,000,000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是安全减肥，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。
奥利司他至今已有14年的历史，从1998年在新西兰上市，到1999年被美国FDA批准为处方减肥药，再到2007年2月，奥利司他被美国FDA批准为非处方药，称为Alli； 2011年，中国版Alli——伊宁曼上市；目前，奥利司他已经在全球100多个国家上市，经过全球5000万以上使用者13年的验证，奥利司他已成为健康首选。
奥利司他的减肥原理
奥利司他是伊宁曼的主要成分，是一种强效的胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃、小肠内的脂肪酶作用，能够抑制胃肠道中的脂肪酶活性，阻止食物中的脂肪水解为人体可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未分解的脂肪不能被人体吸收直接排出体外，实现从源头阻止脂肪吸收，减少人体的热量摄入，从而轻松减肥。
奥利司他的药动学及安全性
奥利司他完全符合WHO（世界卫生组织）规定的健康减肥三要素：不腹泻、不节食、不乏力。它极少进入血液，极少通过代谢。经国全球数十年临床医学研究证明，它是目前市场上唯一非中枢神经作用减重药，对神经、呼吸系统及心肺功能没有任何不利影响，不含泻药及利尿剂成分，已在国外安全热销12年。
吸收少——研究证实，机体对奥利司他的吸收量极微，口服后8小时测不出完整的奥利司他血浆浓度。通常治疗剂量的奥利司他全身吸收极其有限，无蓄积，血浆中仅偶尔可测出完整的奥利司他，浓度很低。 代谢安全——实验证明，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁。奥利司他很少与红细胞结合。 因此，奥司利他不会带来肝肾功能负担，肝损害概率比出门遭雷击还低16倍，肝肾功能受损者均可服用。
奥利司他代餐植物饮(瘦瘦饮)的排油原理解析
据资料显示，1999年--2009年这10年来，服用奥利司他的肥胖者达4千万例，截止2019年超过5千万例，实现成功减重！在这样的背景下，瑞士百年企业罗氏制药首创的奥利司他代餐便应运而生。奥利司他代餐植物饮（瘦瘦饮）首要功效就排油降脂，是一切肥胖人群的福音 。
排油减脂的秘密武器——金针菇复合粉
奥利司他代餐植物饮（瘦瘦饮）甄选全球天然成分，主要原材料之一的阿萨伊果来自巴西热带雨林，金针菇复合粉提取自顶级雪白品种台湾金针菇，白芸豆提取物精选自意大利优质白芸豆，美国加利福尼亚9倍蔓越莓浓缩汁和7倍蓝莓浓缩汁、更高吸收效率的韩国胶原三肽、日本的鲣鱼弹性蛋白肽和瑞士的酵母复合物等等。其中的金针菇复合粉可谓是天然的排油能手。
利用独家专利技术萃取而得之的金针菇复合粉，相较于新鲜金针菇，具有更细的丝状与致密的网状结构，30倍超强的吸附能力包裹摄入食物中所有所含的油脂，并排出体外。
而植物性多糖成分是金针菇复合粉中的精髓所在 ，金针菇植物性多糖能够在胃液酸性环境中质子化（带正电荷），通过静电作用结合并紧紧包裹住带负电荷的微粒（脂肪，脂肪酸，胆汁盐等）形成聚合物。从胃部进入小肠环境时，因为 pH 的变化，聚合物会形成沉淀，难以被分解吸收，继而裹挟着脂肪一同被排出体外。
金针菇植物性多糖，就是一种食品级来源、天然安全有效的排油吸脂原料，填补了市场上天然排油原料稀缺的问题。凭借其强大的吸油本领，金针菇植物性多糖拥有优秀的减脂能力。2020年3 月份最新发表的 100 人随机双盲实验显示，肥胖人群（BMI指数 28-30）每天服用 6g 金针菇 ， 12 周后其体重下降 5kg,腰围减少 12.9cm,同时总胆固醇以及 LDL 指标都有明显的下降。
更优秀的是，金针菇植物性多糖特别专一，只喜欢结合脂肪，而不影响其他营养物质吸收。研究发现，金针菇植物性多糖只对脂肪有亲和力，不会吸附其他物质，并且聚合物形成后也不会再与其他物质反应，饱和后也不会继续吸附脂肪，不会造成过度刮油、影响脂溶性营养素吸收的问题。