第七章角膜营养不良的分子遗传学特征

BIGH3相关性角膜营养不良的分子遗传学研究进展

Ｃｈｉｎ　Ｏｐｈｔｈａｌ　Ｒｅｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２００７，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．１２　

ＢＩＧＨ３相关性角膜营养不良的分子遗传学研究进展　

龙　燕　综述　顾扬顺　审校　・综　述・　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＢＩＧＨ３　ｒｅｌａｔｅｄ　

ｃｏｒｎｅａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ　

Ｌｏｎｇ　Ｙａｈ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　

Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００００，Ｃｈｉｎａ　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＢＩＧＨ３　ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ　ｉｓ　ａ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ　ｏｆ　ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ　ｅｙｅ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｍｏｓｔ　ｏｆ　ｔｈｅｍ　ａｒｅ　ｓｉｎｇｌｅ—ｇｅｎｅ　

ａｕｔｏｓｏｍａｌ　ｄｏｍｉｎａｎｔ　ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ．Ａｓ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｅｙｅ　ａｇｅｓ，ｓｅｒｉｏｕｓ　ｖｉｓｕａｌ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｏｆｔｅｎ　ｌｅａｄ　ｔｏ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｂｕｔ　ｔｈｅ　

ｄｉｓｅａｓｅ　ｍａｙ　ｒｅｃｒｕｄｅｓｃｅ　ａｆｔｅｒ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ　ｔｏ　ｆｉｎｄ　ｏｕｔ　ｍｏｒｅ　ｃａｕｓａｔｉｖｅ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｅｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｃａｎ　

ｐｒｏｖｉｄｅ　ＵＳ　ａ　ｎｅｗ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｋｅｙ　ｐｏｉｎｔ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．　

Ｒｅｃｅｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｈａｓ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ＢＩＧＨ３　ｇｅｎｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｓ　ｓｅｖｅｎｔｅｅｎ　ｅｘｏｎｓ，ａｎｄ　ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｎｏｓｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｇｅｎｅ，　

角膜格子状营养不良

董微丽;邹留河

【期刊名称】《国际眼科纵览》

【年(卷),期】2003(027)003

【摘要】角膜格子状营养不良(LCD)为常染色体遗传病,目前发现的基因突变除伴有全身病变的LCDⅡ型为第9号染色体-gelsolin基因突变外,余均为第5号染色体长臂3区1带BIGH3基因不同外显子突变所致,包括外显子4、11、12、14等多个不同基因位点的突变.过去LCD通常分为4个不同类型-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、ⅢA型,目前随着对本病的分子遗传学的深入研究,不断有新的BIGH3基因突变位点被发现,一些突变类型不论在临床特点、组织病理学特征、超微结构上均与传统分型有所不同,有时表现界于两种类型之间,不能归属于任何一型,即中间型,因而向传统分类方法提出了挑战.

【总页数】7页(P183-189)

【作者】董微丽;邹留河

【作者单位】首都医科大学附属北京市同仁医院;首都医科大学附属北京市同仁医院

【正文语种】中文

【中图分类】R77

【相关文献】 1.格子状角膜营养不良一家系的 TGFBI基因突变研究 [J], 邓莹莹;王玲丽;许玲;邢怡桥;杨国华

2.格子状角膜营养不良 [J], 邓莹莹(综述);刑怡桥(审校)

3.格子状角膜营养不良一家系系谱特点及临床特征分析 [J], 彭诗茗;赵军;祝天辉;黄晓生;陈文杰;梅韶仪;王燕

4.格子状角膜营养不良一家系系谱特点及临床特征分析 [J], 彭诗茗;赵军;祝天辉;黄晓生;陈文杰;梅韶仪;王燕;

5.ⅢA型格子状角膜营养不良患者角膜前弹力层神经侵噬现象的自身对照研究 [J],

张醇;程灿;应方微;吕洁璇;林宝涛;于莉;郭萍;聂丹瑶;黎明

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两例颗粒角膜营养不良患者临床特征及基因突变分析

·19JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, MAR. 2022,Vol.29, No.3, Total No.152

【第一作者】李瑾，女，硕士研究生，主要研究方向：眼底病及遗传性眼部疾病。E-mail：****************

【通讯作者】闫晓河，男，副主任医师、副教授，主要研究方向：眼底病、遗传性眼病、眼科罕见病。E-mail：*************.cn·论著·

颗粒状角膜营养不良(granular corneal dystriphy，GCD)是常染色显性角膜营养不良疾病，其临床表型及遗传学特征具有高度特异性。近年来，随着分子生物学的发展，基因鉴定技术得到更广泛的推广，对遗传性疾病的诊断提供了确切可靠的依据。本研究旨在对两例GCD患者的突变基因进行筛查鉴定，这对于患者诊断和分型具有重要意义。1 资料与方法1.1 一般资料在暨南大学附属深圳眼科医院收集两例颗粒状角膜营养不良患者，两名患者均为中青年女性，临床表现为反复出现的角膜刺激症状伴视力下降。本研究经过暨南大学深圳附属眼科医院伦理委员会批准，患者签署基因检测知情同意书。1.2 方法抽取两名患者的外周血各2mL，试管内用乙二胺四已酸抗凝。从受检者外周血样本中提取基因组DNA，采用韦翰斯生物定制的探针，基于探针杂交捕获的方法，捕获并富集目标基因的外显子及毗邻剪接区域(约20bp)。构建好的文库经质检后，通过高通量测序仪(Illumina HiSeq X)进行双端测序测序。下机的原始数据经质控后获得Clean data，使用BWA软件通过与参考基因组比对分析，经过GATK软件call出其中的SNV和InDel变异，再用Clinvar、HGMD等专业数据库和预测软件进行注释分析，筛选与受检者表型一致的变异位点。1.3 眼科学检查对受检者进行眼科检查，包括视力、眼压，眼前节裂隙灯及前置镜检查眼底；辅助检查包括眼前段照相。2 结果2.1 受检者眼部临床特征及治疗患者1是一名38岁女性，主因“双眼畏光、红痛伴视力下降14d”来院。双眼戴镜矫正视力0.6。裂隙灯下检查发现双眼结膜充血(++)，角膜上皮糜烂，浅层基质可见灰白色点状混浊，合成大小不等点片状、雪花状混浊(图1A~图1B)，前房轴深4CT，周边前房深

家族性角膜营养不良

家族性角膜营养不良（familial dystrophy）是一组侵犯角膜基质的遗传性角膜病变或角膜变性。

（一）颗粒状营养不良（granular dystrophy）是GroenouwⅠ型，常染色体显性遗传，双眼对称。表现在角膜中央区浅层基质内，呈现白色点状混浊，形态各异的变性改变；混浊病变间的角膜基质透明。本病多开始于20岁以前，青春期明显加重，呈进行性，偶而病变可侵犯到基质深层。

（二）斑状营养不良（macualr clystrophy）是Groenouw

Ⅱ型，常染色体隐性遗传，双眼发病。表现在全厚基质层内，出现各种各样的混浊斑点。混浊区角膜轻度隆起，斑点间基质呈现轻微的弥漫性混浊，病变可扩展到角膜周边，混浊点可逐年增多。有间歇性刺激症状。晚期角膜上皮和前弹力层可受侵犯。青春期发病，进行缓慢，但中年后视力可明显减退。

（三）格子状变性（lattice dystrophy）又称Haab-climmer-Biber病。常染色体显性遗传。双眼受累。病变限于角膜基质浅层；除斑点状混浊外，还存在微丝状混浊线，错综交叉成格子状或蜘蛛网状。多在幼年发病、病程缓慢。病变可侵犯上皮层，破溃后形成慢性溃疡，晚期可伴有新生血管。多在中年后视力显著减退。

治疗

无特殊药物治疗办法，可根据病变和视力损害程度，选择板层或穿透角膜移植手术，以增进视力。

角膜营养不良

一、角膜变性

广义：组织变性（组织退化变质+功能减退）

特点：单眼不对称、发病晚、无遗传史、周边部角膜（伴新生血管）、进展快、合并眼部或全身疾病

二、角膜营养不良

特点：双眼对称、发病早、有遗传史、中央角膜（不伴新生血管）、进展慢、不合并眼部或全身疾病

1.Meesman营养不良（上皮）

• 出生幼年（微囊肿）→青年（囊肿数量密度增加）→中年（自行溃破，修复）：无需特殊治疗

• 典型表现：璧侧上皮小圆形囊肿；相似的微囊肿如飞沫泡状和水泡状（后照法）；囊肿为灰色点状，融合成一簇或串状（直接光照），常在上皮内，若高出则易破，染色（+）。

• 其他：进展期囊肿大小不一；有些角膜变薄；向上皮基底膜发展→不规则散在性改变

2.上皮基底膜营养不良（地图-点状-指纹状营养不良）

• ≥30岁女性

• 典型表现

1）地图：浑浊线粗、不规则、像地图边界或海岸线

2）点状：灰白色小点或微小囊肿，不规则圆形、椭圆形、逗号，边界清，于地图边缘或下方--“Cogan微囊肿”

3）指纹：发丝

3.Reis-Bucklers角膜营养不良（Bowman层）

• 儿童（反复，3-4次上皮糜烂/年，角膜敏感性、视力降低）→±30岁稳定

• 典型表现：上皮水肿、混浊，上皮下灰白混浊（形态各异，如“嵴”“轮辐状”凸起，边界不清，中央最密，周边“毛玻璃”）

4.角膜基质层营养不良

1）颗粒状（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）

2）斑状

3）格子状

4）凝胶状

5）云状

6）结晶状

斑状：初期与颗粒状相似

初期（中央前基质细小Haze样混浊，半透明环状）→溶合成块状（向周边和深部）→凸出角膜表面“结节状”

从发展到晚期，角膜均可变薄，角移术者小心：术前测角膜厚度

从分子水平认识角膜营养不良的分类方法

蔡素萍（综述）;刘旭阳（审校;闫乃红（审校）

【期刊名称】《中华实验眼科杂志》

【年(卷),期】2013(031)002

【摘要】角膜营养不良具有遗传性，表现为双眼角膜组织各层出现进行性的病理性沉着物，导致角膜混浊，视力下降甚至失明。以往的角膜营养不良分类方法是以受累角膜的分层为依据的，存在一定的不足。随着分子遗传学研究的进展，一些研究者提出以遗传学信息为依据对角膜营养不良进行分类，如国际角膜营养不良分类委员会（IC3D）提出了在临床、组织病理学特征分类基础上结合遗传学依据对角膜营养不良进行较为科学、合理的新分类方法。这种分类方法把疾病的临床、病理和遗传方面当作一个整体进行考虑。近几年来，本实验室通过对中国多个角膜营养不良家系的遗传学研究，主要对角膜营养不良的相关基因人转化生长因子-β诱导（TGFBI）基因进行分析，揭示了TGFBI基因不同的突变与临床表型之间的联系，从分子水平证实TGFBl基因角膜营养不良分类方法是科学、准确的。就角膜营养不良的临床和分子方面的研究进展进行总结，为各类角膜影响不良的鉴别诊断和治疗提供依据。

【总页数】5页(P204-208)

【作者】蔡素萍（综述）;刘旭阳（审校;闫乃红（审校）

【作者单位】暨南大学附属深圳眼科医院,深圳518040

【正文语种】中文【中图分类】R772.2

【相关文献】

1.一个中国Avellino型角膜营养不良家系的分子遗传学分析 [J], 樊宁;刘璐;王芝;计虹;杨洁;黎明;蒋丽琼;刘旭阳

2.一个中国Avellino型角膜营养不良家系的分子遗传学分析 [J], 樊宁;刘璐;王芝;计虹;杨洁;黎明;蒋丽琼;刘旭阳;

3.从分子水平认识角膜营养不良的分类方法 [J], 蔡素萍

4.分子遗传学研究在非典型角膜营养不良临床诊断中的应用 [J], 李丹丹;韩清

5.施奈德结晶状角膜营养不良的分子基础与临床研究进展 [J], 陶俊峰; 黄玉迪; 张军林; 苏振宏; 解举民

颗粒状角膜营养不良家系的BIGH3基因突变

【关键词】角膜营养不良，遗传性;，基因;，突变;，序列分析，DNA;，聚合酶链反应;，系谱

摘要:目的以基因突变分析一角膜营养不良家系的致病分子基础。方法

应用PCR产物直接DNA测序及限制性内切酶分析检测家系中7例患者和6例表型正常成员的K3、K12和BIGH3基因突变情况。结果该家系患者成员在K3与K12基因的编码序列区没有发现突变，而BIGH3基因外显子12存在CGG>TGG(R555W)突变杂合子，家系表现正常成员及正常对照均无BIGH3基因突变;限制性内切酶分析结果显示突变与疾病表现型呈完全共分离。结论利用基因突变分析确诊我国首例报道的Meesmann角膜营养不良家系属于颗粒状角膜营养不良，且为BIGH3 R555W杂合突变类型。

关键词: 角膜营养不良，遗传性; 基因; 突变; 序列分析，DNA; 聚合酶链反应; 系谱

ABSTRACT: Objective Molecular genetic analysis of a large Chinese

corneal dystrophy kindred. Methods Thirteen inpiduals including seven

affected and six unaffected family members in this granular corneal

dystrophy kindred were studied. Genomic DNA was purified from blood

peripheral leukocytes. All of the exons of both the Keratin3 and the

keratin12 genes， and the exon 4 and exon 12 of BIGH3 gene were

amplified using polymerase chain reaction(PCR)， followed by direct

角膜营养不良 2

角膜营养不良按解剖部位可分为以下4类：

(1) 上皮及基底膜营养不良(前部)：

Meesmann角膜营养不良(Meesmann corneal dystrophy，MECD)

又名遗传性青年性上皮营养不良，是角膜上皮的家族性营养不良，为常显，角蛋白K3或K12基因突变所致。该病常在出生后头几个月发病，病情进展缓慢，早期无症状，常在长大后，眼部出现视力减退和刺激症状时才来院就诊。临床表现：双眼角膜上皮内可见无数小的灰白色混浊，偶见于Bowman膜上。病变常反复发作，发作时有畏光、流泪、异物感等症状，但视力损害较轻。组织学检查可见角膜上皮不规则增厚，基底膜上有大量空泡细胞。上皮内有囊泡形成，其内聚集PAS阳性物质。电镜下发现上皮细胞内有纤维颗粒状特殊物质。

上皮基底膜营养不良(epithelial basement membrane dystrophy，EBMD)

常见，又称为地图-点状-指纹状营养不良。病理组织学检查可见基底膜增厚，并向上皮内延伸；上皮细胞不正常，伴有微小囊肿，通常位于基底膜下，内含细胞和细胞核碎屑。显性遗传，成人女性多见，人群发病率为2%，本病多为双眼自发性反复发作的患眼疼痛、刺激症状及暂时的视力模糊。临床表现：自发性反复发作的眼部疼痛，刺激及暂时性视力模糊，裂隙灯下可见角膜上皮层及基底膜出现指纹状细小线条、地图样线和灰白色小点或微小囊肿，可发生上皮反复性剥脱。

(2) Bowman层营养不良(Bowman corneal dystrophy，BCD)(前部)：

Reis—Bücklers角膜营养不良(Reis-Bticklerscorneal dystrophy，RBCD)

又称I型Bowman层角膜营养不良，常显，为TGFB I基因产物突变所致。双眼对称性疾病，5岁前即可发病，早期症状为反复发作的角膜上皮糜烂,位于前弹力膜的角膜混浊逐渐扩大、融合, 随年龄的增长引起视力障碍。

Fuchs角膜内皮营养不良

蒋炎云;龚莹莹

【摘要】Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)是一种以进行性角膜内皮丢失、角膜后弹力层增厚、细胞外基质赘疣的沉积为特征的遗传性角膜疾病.角膜内皮的损伤最终会导致视力下降.FECD的临床病程可跨越10~20年.角膜移植是挽救视力的惟一方式.随着遗传学的发展,现在已经找到与FECD患病有关的致病基因及染色体位点.文章将主要对Fuchs角膜内皮营养不良的临床表现、分期分型、发病机制、遗传学、治疗等相关研究做一个综述.%Fuchs' endothelial corneal dystrophy (FECD)

is a kind of hereditary disease characterized by progressive loss of corneal

endothelial cells, thickening of Descement's membrane and deposition of

extracellular matrix in the form of guttae.Endothelial cell loss leads to

cornea edema and vision loss or blindness.Clinical course of FECD usually

spans 10~20 years.Corneal transplantation is currently the only effective

remedy to restore vision.With the development in genetics, a growing

number of genes and chromosomal loci associated with the disease have

been discovered.This review focused on recent findings in clinical

【优秀文档推荐下载】后部多形性角膜营养不良

“凡大医者，必当安神定志，无欲无求，先发大慈恻隐之心，誓愿普救含灵之苦”

-----孙思邈

以下为本文具体内容：后部多形性角膜营养不良

一概述后部多形性角膜营养不良（polymorphousposteriorcornealdystrophy，PPD）是一种先天性遗传性角膜内皮病变，其特点是角膜内皮细胞呈多形性改变。临床分为3型：囊泡状、宽带状及弥漫性。它代表一组具有临床和组织病理差异的系列疾病，其中一种形式与双眼虹膜角膜内皮综合征（ICE）类似。既往对后部多形性角膜营养不良提出过不同名称，如内部大疱性角膜炎后部角膜疱疹、遗传性深部角膜营养不良和遗传性中胚叶营养不良，现代普遍接纳PPD这一名称。

二病因圆锥角膜阳性家族史、双侧发病及发育不完全的后弹力膜组织学发现，后部多形性角膜营养不良是遗传性疾病，最可能是角膜内皮细胞或其基底膜遗传缺陷，并受到下列发现的支持：①异常的后弹力膜后胶原层（非带状），提示内皮细胞在胎儿后期或出生后早期已开始变化（重组和最后分化）。②曾发现后部多形性角膜营养不良与其他先天性疾病有关，如圆锥角膜和Alport综合征（即遗传性肾炎），提示可能是基底膜遗传缺陷引起的。③迷走的角化细胞群进行性替代内皮细胞，这些失去功能的变性角化细胞具有异常的超微结构和上皮样细胞的特点，包括微绒毛、少量线粒体、胞质内角蛋白丝和桥粒接触等。这些细胞与后弹力膜小的环状病变（伴有周围混浊）有关。④多数研究认为异常细胞具有上皮样细胞的特点，可能起源于角膜内皮细胞并经过化生过程，或对其基底膜变化的一种反应。然而，在PPD角膜移植术后复发的角膜标本研究中提出后部多形性角膜营养不良缺陷也许不在内皮细胞本身，而是在细胞周围的微环境，尤其是房水。

三临床表现1.一般表现

PPD是一个家族性疾病，多为常染色体显性遗传，亦可见于常染色体隐性遗传者，一般