造血系统疾病--血友病

造血系统疾病--血友病
一、分类1．血友病甲，即因子Ⅷ（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；常见。

2．血友病乙，即因子Ⅸ（又称血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏症。

3．血友病丙，即因子Ⅺ（又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。

二、病因和发病机制1．血友病甲和乙为X-连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。

2．血友病丙为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。

3．因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。

4．因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白（其抗原为Ⅷ：Ag，功能部分称为Ⅷ：C）．它与von Willebrand Factor(vWF)以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。

5．因子Ⅷ和vWF是基因编码、性质和功能完全不同的两种蛋白质。

6．Ⅷ：C仅占复合物的1%，水溶性，80%由肝脏合成，余20%由脾、肾和单核一巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在370C储存24小时后可丧失50%。

7．vWF的功能主要有：①作为因子Ⅷ的载体而对因子Ⅷ起稳定作用；②参与血小板黏附和聚集功能。

8．vWF缺乏时，可引起出血和因子Ⅷ缺乏。

9．因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。

10.因子Ⅺ也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。

三、临床表现1．皮肤、黏膜出血由于皮下组织、口腔、齿龈黏膜易于受伤，为出血好发部位。

幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。

2．关节积血是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。

分为3期。

分期临床表现
急性期关节腔内及周围组织出血，引起局部红肿、热痛和功能障碍。

由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置
关节炎期因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚
后期关节纤维化、强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。

膝关
节反复出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病
步态
3．肌肉出血和血肿(1)重型血友病甲常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。

(2)深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。

(3)在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。

4．创伤或手术后出血
5．其他部位的出血(l)可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。

(2)血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。

(3)本病的出血症状大多较轻。

(4)血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。

(5)出血多发生于外伤或手术后，自发性出血少见。

四、实验室检查1．血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点(l)凝血时间延长（轻型者正常）。

(2)凝血酶原消耗不良。

(3)活化部分凝血活酶时间延长。

(4)凝血活酶生成试验异常。

出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。

2．当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。

(l)原理：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ。

(2)如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲。

(3)如以上两试验被正常血清所纠正而不被经硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙。

(4)若以上两试验可被正常血清和硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙。

3．基因诊断，并可于产前进行胎儿基因诊断。

五、诊断和鉴别诊断1．根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。

患者血浆加入血友病甲血友病乙血友病丙
正常血浆纠正纠正纠正
正常血清不能纠正纠正纠正
经硫酸钡吸附正常人血浆纠正不能纠正纠正
2．基因序列分析除可确诊本病外，尚可发现轻症患者和疾病携带者。

3．血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板黏附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。

4．血管性血友病为常染色体显性遗传，家族调查亦有助于鉴别。

六、治疗1．预防出血
2．局部止血
3．替代疗法(l)因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂①传统上多用人血浆冻干浓缩制剂，亦有牛、猪血浆的因子Ⅷ制品。

②为防止经血传播疾病如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，近年国外临床上已广泛应用基因重组人因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂③一些用新技术提取并经灭毒处理的高纯度因子Ⅷ和因子Ⅸ目前已完全取代了传统的制剂，进而大大地增加了治疗的安全性。

④因子Ⅷ的半衰期为8-12小时，需每I2小时输注1次，每输入lU/kg可提高血浆因子Ⅷ活性约2%。

⑤因子Ⅸ的半衰期为18-24小时，常24小时输注1次，每输入lU/kg可提高血浆因子Ⅸ活性约1%。

(2)冷沉淀物①系从冰冻新鲜血浆中分出，各药厂产品浓度和用量不一，用前应详细阅读说明书。

②国产冷沉淀制剂通常以200ml血浆制成，每袋容量为20ml，含因子Ⅷ和因子XⅢ各80-100U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。

③用于血友病甲和血管性血友病(vWD)等的治疗，要求与受血者ABO血型相同或相容，剂量和方法参阅表15-4。

(3)凝血酶原复合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，可用于血友病乙的治疗。

(4)输血浆或新鲜全血①输血的疗效只能维持2天左右，仅适用于轻症患儿。

②因子替代疗法的副作用主要有过敏、发热、溶血反应、弥散性血管内凝血、感染病毒性疾病。

③大量反复应用者可出现肺水
肿。

4．药物治疗(1)1-脱氧-8-精氨酸加压素(DDAVP)①有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用。

②常用于治疗轻型血友病甲患者，可减轻其出血症状。

③此药能激活纤溶系统，需与6-氨基己酸或氨甲环酸联用，如用滴鼻剂（100pg/ml），0.25mV次，作用相同。

(2)性激素：雄性化激素达那唑和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用，但其疗效均逊于替代疗法。

5．基因治疗正在进行动物实验和临床前期验证。