药物共晶及其设计筛选的研究进展
２０１６年第２３期 第４３卷总第３３７期 广 东 化 工 、］ｌ，、ｖ、ｖ．ｇｄｃｈｅｍ．ｔｏｍ 药物共晶及其设计筛选的研究进展 俞丹青 ，盛重义 ，邹佳新 ， （１．武汉科技大学化学与化］：学院，湖北武汉４３００８１； 陈雷 ，李玮 ，王志丰 ２．南京师范大学环境学院，江苏南京２１００２３） ［摘要］药物共晶是用来改善药物活性成份（ＡＰＩ）的理化性质的一种新兴技术。原料药形成共晶后，可改善其生物利用度、熔点、稳定性、 溶解度和溶出度，同时易于获得知识产权的保护，具有巨大的商业潜力和广阔的应用前景。文章介绍了药物共晶相关的研究进展，包括其制备 方法，表征手段和设计思路等，旨在进一步指导药物共晶的设计筛选，为设计新的药物共晶提供参考思路 ［关键词】药物共晶：制备；表征；设计 ［中图分类￣－］ＴＱ ［文献标识码】Ａ 【文章编￣］１００７—１８６５（２０１６）２３—００６１—０２ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｓｉｇｎ Ｙｕ Ｄａｎｑｉｎｇ’，Ｓｈｅｎｇ Ｚｈｏｎｇｙｉ ，Ｚｏｕ Ｊｉａｘｉｎ’，Ｃｈｅｎ Ｌｅｉ‘，Ｌｉ Ｗｅｉ’，Ｗａｎｇ Ｚｈｉｆｅｎｇ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００８ １； ２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２３，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｓ ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｂｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅ￣ｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ＡＰＩ ｂｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ＣＯ—ｃｒｙｓｔａ１．Ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆＡＰＩ．Ａｔ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌ ｃａｎ ｇｅｔ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｒｉｇｈｔｓ，ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｅｎｏｒｍｏｕｓ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ ｂｒｏａｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｂｏｕｔ ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｗａｓ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｐｅｒ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｔｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｉｔ ａｉｍｅｄ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ—ｃｒｙｓｔａ１． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ；ｄｅｓｉｇｎ 在品型药物的制备过程中，为了改善活性药物成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，ＡＰＩ）的理化性质和疗效，常将品型药物 制成盐或使之形成络合物。但目前可用于成盐的酸性配位分子种 类少且使用率不高，可用于成盐的碱性配位分子使用率更低…， 在应用上受到一定的限制。因此，药物共晶作为一种新兴的可设 计的药物固体形态受到了越来越多的关注。 药物共晶是活性药物成分（ＡＰＩ）和共晶试￣ｒＪ（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ， ＣＣＦ）在氢键或其它非共价键的作用下结合而成的晶体。共晶可显 著改善药物的理化性质及生物利用度，还易申请专利，获得知识 产权的保护，打破高价药物的垄断市场。 药物共晶可改变药物的熔点 ～Ｉ，提高药物的溶解度和溶出度 【 ｉ改善药物的稳定性，如酸／碱耐受性、吸湿度和热稳定性等 Ｊ， 从而提高药物的生物利辟ｊ度ｌ 。另外，共晶在掩蔽药物味道、改 善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。 １药物共晶的制备 药物共晶制备方法中最常用的是溶液结晶法。Ｃｈｅｒｕｋｕｖａｄａ 等使用溶液结晶法制备了呋喃妥因和氨基苯酸的共晶 Ｊ，形成共 晶后，呋喃妥因的溶解度从８２ ｍｇ／Ｌ增加到２ｌ６ ｍｇ／Ｌ，且在水溶 液中稳定性增强。 另一种常见的共晶制备方法是固态研磨法，即在研钵或球磨 机中通过研磨来制备共晶。Ｘｕ等Ｌ８ 采用球磨工艺制备了咖啡因和 柠檬酸共晶体，发现通过球磨的辅助作用，药物晶体的产率、药 效等都得到了。定的提高 在固态研磨过程中滴加溶剂辅助，也 用于制备共晶。 超声法适应性强，操作简单。Ｓｔａｈｌｙ等Ｉｑ１以乙腈为溶剂，用超 声法制备了盐酸氟西汀与苯甲酸的共晶，发现在其他方法难以形 成共晶的情况下，超声法可显著提高共晶产率。 除了上述几种常用方法，不断有新型制备方法用于药物共晶 的制备。ＭｃＮａｍａｒａ等【】ｕｌ用热台法（ｈｏｔ。ｓｔａｇｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）对预防手 术、慢性及神经性疼痛的候选药物ＰＰＣ的共晶进行制备筛选，发 现ＰＰＣ与戊二酸（ＧＡ）生成的共晶ＰＰＣ／ＧＡ溶出速率比原药增加了 １８倍，大大地提高了药物的生物利用度。 近年来，超临界流体法在制备药物共晶方【ｆＩ『的应用得到越来 越广泛的关注。Ｐａｄｒｅｌａ等Ｉ】ｌ】曾用超临界流体法制备了吲哚美辛、 卡马西平、阿司匹林、茶碱和咖啡因等ＡＰＩ与糖精的共品。 ２药物共晶的表征 目前，对药物共晶的表征方法主要有单品Ｘ射线衍射法、热 分析法、红外光谱法。 单晶Ｘ射线衍射法是表征共晶的最准确，最权威的方法之一。 毛会林 Ｉ通过单品ｘ一射线衍射准确分析出 码西平与糖精的共 晶结构为两个卡马西平分子问通过酰胺基形成合成子Ｉｌ，剩余部 分分别与糖精分子形成两个０…Ｈ．Ｎ氢键。但该表征方法要求培 养出完美单晶，并不适合所有共晶。 粉末ｘ射线衍射（ＰＸＲＤ）是一种发展较早的药物晶型测定方 法，是利用检测多晶态或粉末固态晶体来获得晶体结构。杨彩琴 等Ｉｌ－ｊｌ通过原料与共晶的ＸＲＤ谱图分析，发现共晶在ｌ２．５８。， １３．７８。，１６．８４。，２０．８５。，２４．９９。，２７．Ｏ７。处出现了不同于ＡＰＩ与 ＣＣＦ的新峰，ＣＣＦ在８＿３４。处的最强峰消失，证实双苯氟嗪盐酸 盐和苯甲酸间形成了新的物相。 红外光谱法可对共晶样品进行定性分析，当组分通过氢键等 化学键形成共品后，其化学键吸收峰会发生相应偏移，据此判断 是否形成共品。叶婵娟【ｌ 在制备吡嗪酰胺与己二酸、癸二酸、反 式乌头酸、柠檬酸的共晶过程中，通过比较ＡＰＩ和ＣＣＦ与共晶的 红外谱图，发现形成共晶后，吡嗪酰胺中Ｎ—Ｈ键的伸缩振动峰， Ｃ＝Ｏ伸缩振动峰．Ｃ。Ｎ伸缩振动峰均发生位移；共晶试剂，己二 酸中的羧基ｃ一０振动，癸一酸中的ｃ一０特征峰，反式乌头酸中的 Ｃ—Ｏ振动，柠檬酸中的ｃ．Ｏ伸缩振动峰也发生变化。结合其它表 征结果，可判断出毗嗪环中的Ｎ与己二酸、癸二酸、反式乌头酸、 柠檬酸中的羧基形成合成子Ⅵ。 热分析法包括热重法（ＴＧＡ）、差示扫描量热法（ＤＳＣ）、差热分 析法（ＤＴＡ１，根据加热过程中物质质量变化的特点，区别和鉴定 药物原料和药物共晶。刘利爽在研究卡马西平与冰醋酸共晶的 ＤＴＡ 时发现，卡马西平的熔点为１８９℃，在２３５℃左右分解， 但ＴＧＡ图显示共晶在１８５℃时无明显失重，可能发生共晶的熔融 过程，与卡马西平原料相比，吸热峰前移，说明卡马西平与冰醋 酸形成共晶后，熔点降低。 根据核磁 振波谱图上共振峰的位置、强度和精细结构可判 断 品中碳原子和氢原子的化学环境，根据特征峰的位移可分析 ＡＰＩ ＣＣＦ分子间作用力，判断是否形成共晶。Ｗａｎｇ等¨ 利用 核磁共振Ｃ谱验证了二氟尼柳与烟酰胺和异烟碱形成共晶后，酰 胺基中的ｃ位移从１６９．３ ｐｐｍ移至１６２．７ ｐｐｍ，同时，羧基ｃ的 化学佗移由ｌ７５．１ ｐｐｍ的 峰分裂为ｌ７６．９ ｐｐｍ和ｌ７４．１ ｐｐｍ两个 峰。结合红外谱图及核磁共振Ｈ谱，判断出二氟尼柳与烟酰胺和 异娴碱形成共品的物料比为２：１。 另外，拉曼光谱及偏正光显微镜等在药物共晶的结构表征和 性能研究上也起着重要作用。 ３药物共晶的设计 设计药物共晶的基础是超分子化学和晶体工程学。共晶中分 子问相互作用主要有７ｃ一 堆积作用、范德华力、卤键和氢键。其 中，氧键因强度大且具有方向性和饱和性，成键模式丰富，成为 共晶形成中最重要的一种超分子作用力 Ｉ，因此设计共晶时，主 【收稿日坶Ｉ］２０１６—１０—３１ 【作者简介］ 俞丹青（１９７５一）．女，武汉人，博士，主要研究方向为化工王｛：保・功能性材料。
６２ 广东化工 、Ｖｗｗ．ｇｄｃｈｅｍ．ｃｏｍ ２０１６年第２３期 第４３卷总第３３７期 蟹应考虑氯键成键规则及官能团间形成合成子的难易，故对超分 子化学和官能团在所设计的分子中功能的详细了解，是合理设计 晶分子的必要条件。然而当分子中含有多种官能团，不能对每 个官能团在超分子单元中的作用提供足够的信息：此外溶剂的选 择对从溶液中制得的共晶也有显著影响；成盐试剂和共晶试剂种 类上又有一定的重叠。鉴于 述这些复杂因素，研究者们虽对共 品形成规律做过一定的探索，目前共晶设计仍存在一定的盲目性， 实验工作量人且效率不高。 陈嘉媚等按药物分子中所含的基团分类，综述了几大类药物 分子形成共晶的实例¨１ｌ，但给出的ＡＰＩ与ＣＣＦ较为宽泛，针对性 不够强，也不适合于新药物共晶的设计‘。 Ｍｏｈａｍｅｄ等人¨ 将晶格能图用以计算吡啶季胺的三种羧酸 盐和对应的吡啶一羧酸共品。一个体系若既可成盐。又可成共晶， 除了用ＡｐＫａ值判断之外，酸性质子的位置对结晶结构有非常重 要的影响。 高缘等Ｉｌ 用三元相图来预测筛选可能生成的共晶，认为若溶 剂中ＡＰＩ和ＣＣＦ的溶解度相近，则可从符合化学计量比的ＡＰＩ 和ＣＣＦ的溶液中蒸发溶剂得到较纯共晶；若两者溶解度相差较 大，蒸发溶剂则得到共品与溶解度小的组分的固体混合物：但若 加入过量的溶解度大的组分，仍能从溶液中分离出纯度更高，晶 形更好的 品。 马坤 。】从热力学角度揭示晶体问转变的关系及晶体溶解行为 的本质，为 晶筛选提供参考。Ｎｅｈｍ等Ｌ２Ｉｌ也认为，对于ＡＰＩ（Ａ１ 及ＣＣＦ（Ｂ）形成的二元共品，若无络合现象，共晶的饱和溶液体系 中存在离解平衡，则共晶的任一组分浓度的增加均会导致共晶溶 解度的降低。ＣＣＦ在溶液中的浓度 同，会导致结晶出纯的药物 品体，或药物品体和共品的混合物，或仅共品结晶等多种情况。 ４结语 目前， 内外埘药物 晶的研究处于起步阶段，迄今为止， 市售的共品药物制剂仅一种，对药物共晶结构与性能的相关研究 较少，关于药物共晶形成的机理也尚不明确。此外。引入的ＣＣＦ 对药物活性及毒理性质的影响以及共晶药物在人体内的代谢过程 也有待进一步考察。由于共晶的诸多优势，如何将其投入工业化 产也是未来研究的重要方向之一。 参考文献 ｌｌ １Ｔｒａｓｋ Ａ Ｖ，Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌ１ Ｗ Ｄ，Ｊｏｎｅｓ Ｗ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｖｉａ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００６，３２０（１／２）：１１４．１２３． ［２］厉爱风，刘海芬，刘晓敏．球磨法制备荼碱．对乙酰氨基酚其晶［Ｊ］．现 代化工，２Ｏ１５．３５（２）：５７－６０． ｆ３１Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｍａｒｙ Ｋ，Ｔｕｆｅｋｃｉｃ，ｅｔ ａ１．Ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｆｏＨｎｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ １ ５ ｄｉｖｅｒｓｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ１．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２００９，９ｆ３１：ｌ３４４一ｌ３５２． 『４］Ｓｒｉｎｉｖａｓ Ｂａｓａｖｏｉｕ，Ｄａｎ Ｂｏｓｍｎ，Ｓｉｔａｒａｍ Ｐ Ｖｅｌａｇａ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ａｎｄ ｓｕｉｔｓ ｏｆｎｏｍｏｘａｃｉｎＩＪ１．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２００６，６（１２）：２６９９—２７０８． ｆ５１Ａｒｅｎａｓ．Ｇａｒｃｉａ，Ｊｅｎｎｉｆｌｆｅｒ Ｉ，ｔｔｅｒｒｅｒａ—Ｒｕｉｚ，ｅｔ ａ１．Ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ—ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ［Ｊ】．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２０１０，ｌ０（８）： ３７３２—３７４２． ［６］Ｍａｒｙ Ｋ Ｓｔａｎｔｏｎ ｔ ＡｎｎｅＲｅ Ｂａｋ．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆｔｅｎ ＡＭＧ ５１７ ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２００８，８（１０１：３８５６ ３８６２． ［７］Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎ Ｃｈｅｒｕｋｕｖａｄａ， Ｊａｇａｄｅｅｓｈ Ｂａｂｕ Ｎ， Ａｓｈｗｉｎｉ Ｎａｎｇｉａ．Ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ—Ｐ—ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ：Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１ ｌ，１ＯＯ（８）： ３２３３．３２４４． ｆ８］Ｘｕ Ｓｈｅｎｍｉｎ，Ｄａｎｇ Ｌｅｐｉｎｇｔ Ｗｅｔ Ｈｏｎｇｙｕａｎ．Ｓｏｌｉｄ—ｌｉｑｕｉｄ ｐｈａｓｅ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎｄ ｐｈａｓｅ ｄｉａｇｒａｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｅｍａｒｙ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ—ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ—ｅｔｈａｎｏｌ ｏｒ ａｃｅｔｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｔ（２９８．ｉ５ ａｎｄ ３０８．Ｉ５）ＫｆＪ］．ＪＣｈｅｍＥｎｇＤａｔａ，２０ｌｌ，５６（６）： ２７４６—２７５０。 ［９］Ｓｔａｈｌｙ Ｇ Ｐ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ—ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ．Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ａｎｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２００７， ７（６）：ｌ００７—１０２６． ¨０］ＭｃＮａｍａｒａ Ｄ Ｐ，Ｃｈｉｌｄｓ Ｓ Ｌ，Ｇｉｏｒｄａｎｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｌｏｗ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ＡＰＩ＿Ｊ］．Ｐｈａｍ１ Ｒｅｓ，２００６，２３（８）：ｌ８８８一ｌ８９７． ［Ｉ１１Ｐａｄｒｅｌａ Ｌ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ Ｍ Ａ，Ｖｅｌａｇａ Ｓ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆｉｎｄｏｍ．ｅｔｈａｃｉｎ —ｓａｃｃｈａｒｉｎ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，３８（Ｉ１：９一ｌ７． 【ｌ２】毛会林．药物共品的制备与分析研究【Ｄ］．犬滓大学硕【二学位论文， ２００９：１６—１７． ［１３】杨彩琴，王静，张振伟．双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共品制备和谱学 分析［Ｊ］．光谱学与光谱分析，２０１ １．３１（９）：２４７６．２４７８． ［１４】叶婵娟．吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的共晶研究［Ｄ］．南昌大学硕士学位沦文， ２０ｌ４：８．４０． ｆＩ５１Ｗａｎｇ Ｌｉａｎｙａｎ，Ｔａｎ Ｂｅ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ ｗｉｔｈ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｏｒ ｉｓｏｎｉｃｏｔｉ—ｎａｍｉｄｅ［Ｊ１． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１３，ｌ７ｆｌ １）：１４１３．１４１８。 【ｌ６】Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｔ．Ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ ｌｎｔ Ｅｄ， ２００２，４１（１）：４８—７６． ［１７］陈嘉媚，吴传斌，鲁统部．超分子化学在药物共晶中的应用．高等学 校化学学报Ⅲ．２０１ ｌ，３２（９）：１９９６—２００９． ｆ１８］Ｓｈａｒｍａｒｋｅ Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｄｅｒｅｋ Ａ Ｔｏｃｈｅｒ，Ｓａｒａｈ Ｌ Ｐｒｉｃｅ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｌｔ ａｎｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｄｏｅｓ ａ ｐｒｏｔｏｎ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍａｔｔｅｒ？ 『Ｊ１．Ｉｎｔ Ｊ ｏｆＰｈａｒｍ，２０Ｉｌ，４１８（２）：１８７．１９８． ［１９］高缘，租卉，张建军．阿德福韦酯糖精共晶形成的热力学［Ｊ］．物理化 学学报，２０１ ｌ，２７（３）：５４７．５５２． 【２０］马坤．药物共晶的９带选技术及热力学研究进展【Ｊ】．药学进展．２０ｌｏ． ３４（１２１：５２９－５３４． ［２１］Ｎｅｈｍ Ｓ Ｊ－Ｒｏｄｒｇｕｅｚ—Ｓｐｏｎｇ Ｂ．Ｒｏｄｒｇｕｅｚ－Ｈｏｍｅｄｏ Ｎ．Ｐｈａｓｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｇｒａｍｓ ｏｆ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ａｒｅ ｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｂｙ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ，２００６，６（２１：５９２．６００． （本文文献格式：俞丹青，盛重义，邹佳新，等．药物共晶及其设 计筛选的研究进展［Ｊ］．广东化工，２０１６，４３（２３）：６１—６２）
蛋白质共晶冷冻技术在药物结构研究中的应用
蛋白质共晶冷冻技术在药物结构研究中的应用
蛋白质是生命体内最重要的元素之一，它参与了包括代谢和免疫在内的许多生理过程。在药物研究领域中，研究蛋白质的结构和功能变得越来越重要。随着科技的发展，蛋白质共晶冷冻技术成为了药物结构研究的关键技术之一。
蛋白质分子结构的解析是化学、生物学等领域研究的基础之一，而共晶冷冻技术可以通过调节温度和溶液浓度来获得高质量的蛋白质晶体。利用共晶冷冻技术，可以帮助研究者制备好质量、高分辨率的蛋白质晶体，更加深入地了解到蛋白质的结构和功能。
共晶冷冻法是一种传统的蛋白质晶体制备方法，该方法是将蛋白质和晶体原料混合在一起，然后在减压条件下冷却至低于晶体化点，从而获得晶体。然而，传统的共晶冷冻技术面临着许多技术上的挑战，如制备时间长、晶体不易稳定、晶体质量一致性差等缺点。
在这个情境下，共晶冷冻技术被引入到了药物结构研究中。这种技术最初用于生物晶体学领域，如研究病毒蛋白质晶体结构等，但现在已被广泛应用于药物结构研究领域，特别是在药物的配合物研究以及药物分子与蛋白质相互作用的研究中，取得了重要进展。
蛋白质-药物配合物的结构研究是药物研发过程中的重要部分之一。不同的药物与蛋白质结合的方式、结构、规模和特性都有所不同。对于这些配合物的高分辨率结构的解析将有助于我们了解它们对疾病治疗的作用机制，进而设计出更好的药物。共晶冷冻技术可以制备高质量且稳定的小分子配合物结构，并通过X-射线晶体结构法对配合物的结构进行高分辨率、高精度的测定，为药物的开发提供了先决条件。
此外，蛋白质共晶冷冻和生物分子相互作用也具有重要意义。涉及到药物分子与蛋白质结合的相互作用，通常是指药物分子与蛋白质结合的结构、作用方式、选择性和亲和力等。X-射线晶体结构法所提供的信息可以帮助药物研究人员设计具有较高选择性的药物分子，从而获得更好的疗效。因此，蛋白质共晶冷冻技术在药物设计和研发中具有重要的应用价值。
总之，蛋白质共晶冷冻技术在药物结构研究中正变得越来越重要，这种技术可帮助制备高质量、高分辨率的蛋白质晶体，并解析它们的结构和功能，以便进行药物设计和研发。该技术可能成为未来药物研发中不可或缺的重要角色。
TKX-50共晶配体的筛选研究
TKX-50共晶配体的筛选研究
钱燕燕;张树海;苟瑞君;朱双飞;姚如意;王博
【摘 要】为了筛选TKX-50共晶的配体, 提出采用分子间位点配对的方法.首先验证了分子间位点配对的方法适用于盐类共晶配体的筛选, 然后分别计算了TKX-50分子晶体和13种含能分子晶体的最大分子间位点配对能, 根据计算结果对配体进行筛选, 得出TNX、RDX、D炸药3种晶体不能与TKX-50形成共晶, 剩余10种晶体则可能与TKX-50形成共晶的结论.%In order to screen TKX-50 cocrystal
formers, the method of intermolecular site pairing energy was proposed.
On the basis of previous studies, the method of intermolecular site pairing
was verified, therefore, the maximum intermolecular site pairing energy of
TKX-50 molecular crystals and 13 energetic molecular crystals, were
calculated by intermolecular site pairing method. The formers were
screened according to the calculation results, and then it is concluded that
the three crystals of TNX, RDX and D explosives can not form cocrystal
with TKX-50, and the remaining 10 crystals may form cocrystal with TKX-50.
药物共晶的研究意义
药物共晶的研究意义
药物共晶是指两种或两种以上具有药效的单一晶体混合而形成的晶体成分，其中药物可以是有机物或无机物，相互之间以一定比例混合形成新的晶体结构。药物共晶在医学领域中具有广泛的应用和研究意义。
首先，药物共晶可以提高药物的溶解度和生物可利用度。药物在人体中的药效与其溶解度密切相关，因此药物的水溶性越高，其生物利用度就越高，这对于药物的治疗效果至关重要。药物共晶的形成能够显著提高药物的溶解度和生物利用度，从而增强药物的疗效和稳定性，减少用药剂量，降低药物毒副作用。
其次，药物共晶有望解决药物具有多晶型的问题。药物的多晶型可能会影响其药效和药效之间的变异性。如果药物的晶体结构有变化，这种变化可能会影响药物的溶解度和生物利用度，从而影响药物的治疗效果。药物共晶的形成能够维持药物表现出一致的晶体结构，从而能够稳定药物的气味、味道、外观、活性等性质。
再次，药物共晶对于药物的质量控制具有重要意义。药物共晶能够制备出有一定纯度、无杂质的药物，同时，共晶的特定晶体结构也可以用来确定药物的纯度和含量，从而达到对药物质量的有效控制。
综上所述，药物共晶在提高药物溶解度和生物可利用度、解决药物多晶型问题，以及对药物质量控制等方面都具有重要的研究和应用价值。未来的研究中，可以进一步探索其它药物共晶在药物研究与应用方面的潜在作用，加强药物共晶的制备技术与质量控制的研究，促进药物共晶的应用与推广，为临床推广提供坚实保障。
药物晶型对药效的影响及其优化策略
药物晶型对药效的影响及其优化策略
药物晶型指的是药物分子在固体状态下的排列方式和结构形态，包括多晶、单晶、无定形等形态。药物晶型对药效具有重要影响，不仅能影响药物的物理性质，还能影响药物的药代动力学和药效学特性。因此，对药物晶型的研究和优化显得尤为重要。
一、药物晶型对药效的影响
1.药物晶型对药物的稳定性和溶解度有明显影响。不同晶型的药物在溶液中的稳定性和溶解度可能有较大差异，从而影响药物的溶出速度和药效的表现。
2.药物的生物利用度也受到晶型的影响。一些药物在特定晶型下吸收更好，因此对晶型进行优化可以提高药物的生物利用度。
3.药物晶型对药效的选择性和持续性也有影响。不同晶型的药物可能表现出不同的选择性和持续性，有些晶型更适合特定类型的疾病治疗。
4.药物晶型还能影响药物的制备工艺和稳定性。某些晶型可能在工艺条件下更容易制备，而且在储存和运输过程中更加稳定。
二、药物晶型的优化策略
1.采用适当的晶型筛选方法来获取合适的药物晶型。晶型筛选方法包括溶剂结晶法、熔融结晶法、混合溶剂结晶法等，可以通过这些方法获取理想的药物晶型。
2.利用晶型工程技术来优化药物晶型。晶型工程技术包括共结晶、固溶体制备、超声共晶等方法，可以改变药物的晶型特性，并优化药物的药效。
3.采用合适的晶型控制剂来控制药物的晶型。晶型控制剂可以通过干扰药物分子的晶型生长过程，来控制药物的晶型特性。
4.结合计算模拟方法来研究和优化药物的晶型。计算模拟方法可以模拟药物分子在不同条件下的排列方式和结构形态，有助于预测和优化药物的晶型。 5.在药物研发和制备的过程中，重视药物晶型的影响和优化。在药物研发的早期阶段，就应该考虑药物晶型对药效的影响，并在制备过程中合理选择和优化药物的晶型。
结语：是一个重要领域，通过对药物晶型的深入研究和优化，可以提高药物的药效和生物利用度，为药物研发和制备提供更多可能性。因此，加强对药物晶型的研究和优化工作，对于提高药物的疗效和稳定性具有积极的意义。
药物共晶技术
药物共晶技术
药物共晶技术是一种药物制剂技术，在实际的药物制剂中具有广泛的应用。它通过将多个药物分子共同形成一个黏稠的硬质物，使其在体内更容易释放和被吸收，提高药效和降低药物副作用。下面就对药物共晶技术进行详细介绍。
一、药物共晶技术的基本原理
药物共晶技术主要是基于药物的共同作用下，形成一种晶体结构的技术。共晶物质有着独特的晶体结构以及物理化学特性，在核小区域组成的药物间能够发挥出极大的相互作用力，从而产生较高的稳定性。
在药物共晶技术中，可以通过将两种或两种以上药物共同加入到共晶剂中，使药物与共晶剂之间相互作用，生成形如玻璃液态相态的物质。这种物质具有很高的稳定性，可以稳定药物的分子状态，提高其生物利用度。
二、药物共晶技术的应用
药物共晶技术在制作药物制剂方面具有非常广泛的应用，特别是在提高药效以及降低药物副作用方面，具有非常明显的优势。
1、提高药效
通过药物共晶技术，可以使药物分子形成黏稠的硬质物，使其在体内的释放速度变慢，从而提高药效。同时，共晶物质与药物分子相互作用，增加药物的生物利用度和吸收率，使得药物在体内的分布更加均匀，提高了药效的稳定性。
2、降低药物副作用
因为药物分子能在共晶物质中形成完整的结晶结构，药物分子间之间的相互作用力也更加强大，这样就可以降低药物分子间的活性，减轻药物的副作用。
3、应用范围广泛
药物共晶技术不仅适用于水溶性药物，也可以用于有机溶剂中的药物或者是油溶性药物。并且，药物共晶技术还适用于制备眼药水、口腔喷雾剂、口服片剂、胶囊剂及肌肉注射剂等各种药品。
三、药物共晶技术的开发前景
药物共晶技术作为一种新型的药物制剂技术，具有非常广阔的应用前景。未来的发展方向也是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法。目前，越来越多的制药企业也正在逐渐采用药物共晶技术来制备各种药物制剂，以实现药物制剂的提高效率，降低制造成本。
总之，药物共晶技术的应用极为广泛，并且未来的发展前景也非常的广阔。这是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法，具有很高的市场前景和应用价值。因此，我们可以预见到，在未来的时间里，药物共晶技术将会成为药物制剂领域内的一大热点和发展方向。
己烯雌酚的药物共晶研究
摘要
I
摘要
共晶作为一种新型的固体形态，近年来吸引了学术界和制药工业界的极大
关注，现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。药物共晶可根据超
分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成，与其它的固体形态（无定形、多晶
型、溶剂合物、盐型等）相比，可以在不破坏共价键以及不改变药物药理活性的
情况下改善药物的理化性质，确保药物的安全性和有效性。
己烯雌酚（DES）是一种重要的人工合成非甾体类雌激素药物，但服药依从
性差、体内蓄积毒性、代谢物毒性以及生物利用度低等问题大大限制了其在临床
上的应用。针对以上问题，本论文旨在通过共晶技术改变DES的溶出速率，以
此调控DES的药代动力学性质。我们根据超分子化学和晶体工程学的原理设计
并合成了14个DES共晶，对这14个共晶进行了系统的固体化学表征，并研究
了其中8种药物共晶在pH 2.0缓冲液中的固有溶出速率（IDR）。结果显示，己
烯雌酚-烟酰胺（DES-NIA）共晶的溶出速率提高至近1.5倍，己烯雌酚-黄酮共
晶稳定晶型（DES-2FLA-B）的溶出速率降低至近5.5倍。由于烟酰胺和黄酮在
抑制CYPs酶的活性的同时增强UGTs酶的活性，我们为改善DES的服用依从
性，针对提高C
max或延长T
max这两种不同的策略，选择对DES-NIA共晶和DES-
2FLA-B共晶进行大鼠体内的药代动力学研究。研究结果表明，尽管DES-NIA共
晶的C
max略有提高，但其生物利用度并未提高；而DES-2FLA-B共晶的T
max（2
倍）及清除率的提高，则有助于改善己烯雌酚的依从性，并减少己烯雌酚在体内
的蓄积。本研究不仅对药物共晶的设计和应用具有一定的指导意义，更对采用共
晶方法改善药物理化及体内药代动力学性质提供了借鉴意义。
关键词：药物共晶；己烯雌酚；溶出速率；依从性
ABSTRACT
II
ABSTRACT
As a new solid form, cocrystal has attracted considerable attention from both the
基于蛋白质共晶体结构的药物设计研究
基于蛋白质共晶体结构的药物设计研究
药物设计是一项极其重要的领域，它以生物信息学、计算化学和化学生物学为基础，通过理解生物体内的分子相互作用，发现并优化小分子化合物，从而为疾病治疗和控制提供措施。其中，基于蛋白质共晶体结构的药物设计是一种重要的策略。本文将对基于蛋白质共晶体结构的药物设计研究进行详细的介绍，并探讨其在药物开发领域中的应用。
第一部分：蛋白质共晶体结构简介
蛋白质共晶体结构最初被发现是在20世纪70年代，这种结构很快成为确定生物分子结晶结构的重要手段之一。共晶体结构是一种特殊的实验条件，在其中，两种或多种不同的物质透过自发晶化的过程形成晶体。一个重要的应用是在蛋白质晶体学中，其中蛋白质与其他生物分子结合形成共晶体结构。
共晶体结构的形成不仅可以增加成功晶化的概率，而且还可以通过混合特定的试剂来创造局限性通路，以增强单体的规则性。因此，共晶法在蛋白质晶体学中被广泛应用，并且已成为生物分子结晶的有效策略之一。
第二部分：基于蛋白质共晶体结构的药物设计
药物发现是一个复杂的过程，其中包括大量的理化性质和生物学测定，以评估一种化合物的各种活性和亲和性，从而推断出一种小分子与筛选的蛋白质之间的相互作用方式。这种分子相互作用的复杂性使得药物设计的过程非常具有挑战性，需要新的研究策略，以提高成功率。
在这方面，结构生物学已成为一种实用的、流行的和强大的工具，它已经成为药物发现中的重要一环。相比同样具有重要作用的NMR和质谱技术，X射线晶体学和共晶体取代已成为药物发现领域中使用较多的技术。X射线晶体学已被广泛用于精确确定药物的三维结构，而共晶体研究遵循的是与X射线晶体学相同的基本原则：精确确定分子间相互作用的信息。
共晶法使药物分子进入蛋白质晶体并与蛋白质形成三维结构。这种结构揭示了两种分子之间的相互作用方式，并为药物设计提供了有力的线索。此外，共晶体法优于传统药物筛选方法，因为它可以通过混合特定的试剂来创造局限性通路，这为覆盖或“填充”分子提供了空间，提供了新的药物设计策略。
药物多晶型研究现状及研究进展
药物多晶型研究现状及研究进展
摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响
2.1多晶型对药物稳定性的影响
在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响
药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。从文献中可知，稳定型晶体熔点高，化学稳定好，溶出速度慢，溶解度小所以生物利用度也较低。而不稳定型由于其溶出速度快，溶解度大生物利用度最高。亚稳定性则介于两者之间。药物多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。
药物共晶研究进展及应用
中国抗生素杂志２０１１年８月第３６卷第８期
药物共晶研究进展及应用 文章编号：１００１—８６８９（２０１１）０８—０５６１—０５
弋东旭１，ｚ洪呜凰 徐军１赵文杰：任国宾ｚ， （１郑州大学化工与能源学院，郑州４５０００１；２上海医药工业研究院，上海２０００４０）
摘要：药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体型态，可以 改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。本文主要介绍了 药物共晶在药物研发中的应用及其设计、制备以及分析方法。 关键词：药物共晶；共晶制备；晶型分析 中图分类号：Ｒ９１３ 文献标识码：Ａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
Ｙｉ Ｄｏｎｇ—ＸＵ ，Ｈｏｎｇ Ｍｉｎｇ—ｈｕａｎｇ ，Ｘｕ Ｊｕｎ ，Ｚｈａｏ Ｗｅｎ－ｊｉｅ ａｎｄ Ｒｅｎ Ｇｕｏ—ｂｉｎ （１ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５０００１； ２ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ）ａｎｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ（ＣＣＦ）ｉｎ ｏｎｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｌａｔｔｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｎｏｎｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｏｒｒｎ ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ｓｕｃｈ ａｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｏｆ ＡＰＩ．Ｉｔ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｏｔ ｓｐｏｔ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｉｅｌｄ．Ｔｈｉｓ Ｐａｐｅｒ ｍａｉｎｌｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｏｎ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ｄｅｓｉｇｎ。ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ． Ｋｅｖ ｗｏｒｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ；Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎａｌｙｓｉｓ
高通量药物筛选技术及其研究进展
高通量药物筛选技术及其研究进展
随着现代生物技术的不断发展，药物研发也进入了一个全新的阶段。高通量药物筛选技术是近年来在药物研发领域中引人注目的技术之一。它不仅大大提高了药物筛选的速度和效率，还能够低成本地进行筛选，这为药物研发带来了前所未有的机遇。本文将对高通量药物筛选技术进行探讨，并对其研究进展进行分析。
一、高通量药物筛选技术简介
高通量药物筛选技术（High-throughput screening, HTS）是当今药物研发领域中最具前瞻性的技术之一。这种技术利用自动化和微量化的方法，能够在短时间内对大量潜在药物分子进行筛选，以找到与目标疾病相关的分子，从而加速药物研发周期，大大降低了药物研发成本。一般来说，高通量药物筛选技术的流程包括以下几个步骤：
1. 选择目标蛋白
2. 设计药物分子的化学结构
3. 合成药物分子
4. 高通量筛选实验
5. 结构活性关系（SAR）分析
其中，关键步骤就是高通量筛选实验，这个环节自动化程度最高，也是最繁琐的环节。
二、高通量药物筛选技术的原理
高通量药物筛选技术是基于分子识别原理和酶学反应原理的。有两种不同类型的筛选技术：静态和动态。
静态筛选技术基于化学识别原理。药物分子与目标蛋白质发生化学反应，使药物分子与分子识别位点紧密结合。这种技术一般运用高通量化学库来进行搜索。高通量化学库通常包含数千到数十万种化合物，用于筛选知道有活性的化合物。
动态筛选技术基于酶学反应原理。药物分子与酶发生逐步反应，产生解离能量，激发酶反应发生单一反应，从而发生光学变化。这种技术一般运用低通量化学库来进行搜索，因为酶反应需要较高的药物浓度。
三、高通量药物筛选技术的研究进展
高通量药物筛选技术为药物研发带来了无限的希望。众多的实验室和制药公司都投入了大量的资金和人力进行高通量药物筛选技术的研究。下面，我们将分别从技术仪器、数据处理及分析、高通量化学品库和机器学习这四个方面来介绍高通量药物筛选技术的研究进展。