雷帕霉素在肾脏病中的应用现状_何娅妮
中华肾病研究电子杂志2014
年8
月第3
卷第4
期ChinJKidneyDisInvest（ElectronicEdition），August2014，Vol．3，No．8·183·
·
专家论坛·
雷帕霉素在肾脏病中的应用现状
何娅妮
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毆毆毆陈佳
专家简介：
何娅妮，
第三军医大学大坪医院肾内科主任，
主任医师，
教授，
医学博士，
博士生导师。
从事肾脏病专业20
余年，
现任重庆市医学会肾脏病
专业委员会主任委员，
中华医学会肾脏病学分会常务委员，
中国中西医结合
肾脏病专业委员会常务委员，
中国女医师学会肾脏病及血液净化专家委员会
副主任委员，
中国医师协会肾脏病专业委员会常务委员，
解放军肾脏病专业
委员会副主任委员，
全军血液净化治疗学专业委员会常务委员。
主持国家自
然科学基金等国家级科研项目9
项。
近年来在国内外期刊上发表论文
104
篇，
被JClinInvest，KidneyInt
和JAmSocNephrol
等国际医学刊物正面他引387
次（
单篇他
引120
次）。
获国家发明专利授权1
项、
实用新型专利授权8
项。
以第一完成人获得重庆市科
技成果一等奖、
军队科技成果二等奖、
中国女医师协会五洲女子科技奖（
临床创新奖）
等奖项。
【
摘要】
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOＲ）
是调控免疫细胞与肾
实质细胞增殖、
分化、
凋亡、
自噬和衰老等细胞生物学事件的关键分子，
在胚肾发育以及移植肾排异反
应、
糖尿病肾病和多囊肾病、
狼疮肾炎、
移植性肾病等疾病发生发展中具有重要作用。
雷帕霉素是
mTOＲC1
特异性抑制剂，
通过调节T
淋巴细胞活化增殖抑制免疫排异反应而改善移植肾功能。
动物
实验中雷帕霉素通过保护足细胞、
抑制肾间质炎症与纤维化等病变以延缓糖尿病肾病、
膜性肾病等慢
性肾脏病肾功能丢失；
促进囊壁衬里细胞凋亡，
阻抑多囊肾囊肿形成与增大以保护肾功能。
雷帕霉素
类似物已作为治疗转移性肾细胞癌的二线药物。
【
关键词】
雷帕霉素；
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；
肾脏病
ApplicationstatusofrapamycininrenaldiseasesHeYani，ChenJia．DepartmentofNephrology，
DapingHospital，ＲesearchInstituteofSurgery，ThirdMilitaryMedicalUniversity．Chongqing400042，China
Correspondingauthor：HeYani，Email：heynmail@yahoo．com
【Abstract】Mammaliantargetofrapamycin（mTOＲ）isakeymoleculethatregulatesproliferation，
differentiation，apoptosis，autophagy，andsenescenceofbothimmunecellsandrenalparenchymacells，
playinganimportantroleinembryonickidneydevelopment，renalgraftrejection，diabeticnephropathy，
polycystickidneydisease，andotherkidneydiseases．ＲapamycinisaspecificinhibitorofmTOＲC1that
preventsimmunerejectionandimprovesgraftkidneyfunctionthroughregulatingtheactivationand
proliferationofTlymphocytes．Inanimalexperiments，rapamycincandelaythelossofrenalfunctionsby
protectingpodocytesandinhibitingrenalinterstitialinflammationandfibrosisindiabeticnephropathy，
membranousnephropathy，andotherchronickidneydiseases．Ｒapamycinalsoprotectsrenalfunctions
throughpromotingapoptosisofcystliningcellsandrestrainingcystformationinpolycystickidneydisease．
Ｒapamycinanalogueshavealreadybeenusedassecond-linedrugstotreatmetastaticrenalcellcarcinoma．
【Keywords】Ｒapamycin；Mammaliantargetofrapamycin（mTOＲ）；Kidneydiseases
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetof
rapamycin，mTOＲ）
是调控免疫细胞与肾实质细胞增
殖、
分化、
凋亡、
自噬和衰老等细胞生物学事件的关
DOI：10．3877/cma．j．issn．2095-3216．2014．04．003
作者单位：400042
重庆，
第三军医大学大坪医院野战外科研究
所肾内科
通讯作者：
何娅妮，Email：heynmail@yahoo．com键分子，
在胚肾发育以及移植肾排异反应、
糖尿病肾
病和多囊肾病等疾病发生发展中具有重要作用［1］
。
雷帕霉素又称西罗莫司（sirolimus），
是由土壤细菌
中分离的一种新型大环内酯类抗菌药物，
除抑制
mTOＲ
外并不抑制任何其他蛋白激酶。
雷帕霉素一
旦进入细胞内与FK506
结合蛋白-12（FK506binding
protein-12，FKBP-12）
结合形成复合物，进一步抑制·184·
中华肾病研究电子杂志2014
年8
月第3
卷第4
期ChinJKidneyDisInvest（ElectronicEdition），August2014，Vol．3，No．4
mTOＲ
活性。mTOＲ
主要通过mTOＲ
复合体1
（mTOＲcomplex1，mTOＲC1）
和mTOＲC2
与其相应的
下游因子结合发挥各自的生物学效应。mTOＲC1
主
要是刺激细胞的生长与增殖；mTOＲC2
主要是调节
细胞的极性和细胞骨架［1］
。
研究证实雷帕霉素对
mTOＲC2
的活性并无影响，
仅特异性抑制mTOＲC1
而发挥免疫抑制、
抗炎、
抗肿瘤和抗衰老等效应，
进
一步延缓肾脏疾病进展［2］
。
关于雷帕霉素用于治疗
肾脏疾病目前已受到广泛关注与重视，
本文主要介
绍雷帕霉素在各类肾脏疾病中的应用现状。
一、
已批准用于临床治疗的肾脏疾病
移植肾排异反应（renalallograftrejection）：
肾移
植是治疗终末期肾功能衰竭患者的一项重要手段，
肾移植术后的排异反应是影响术后肾功能的重要因
素。
移植肾排异反应过程中mTOＲ
处于过度活化状
态，
而mTOＲ
抑制剂雷帕霉素通过与mTOＲC1
特异
性结合后，
抑制T
淋巴细胞活化增殖，
负性调节单核
细胞和巨噬细胞信号肽的产生，
减少白介素-6
（interleukin-6，IL-6）、IL-18
和肿瘤坏死因子-
α
（tumornecrosisfactor-
α，TNF-
α）
的表达以抑制免疫
排异反应［2］
。
雷帕霉素与小剂量的钙调神经磷酸酶
抑制剂如环孢素合用能更有效地减少肾移植后的急
性排异反应，
显著提高肾功能和移植物的存活率［3］
。
为确保安全有效的治疗建议肾移植患者在服用环孢
素4h
后使用雷帕霉素（
首次负荷量为6mg，
每天维
持量为2mg）。
同时在新移植患者最初的6
个月
中，
雷帕霉素血药浓度需维持在10～15
μg/L
以抑
制免疫排异反应，6
个月以后为了减轻药物副作用
血药浓度应控制在10
μg/L
以下［2］
。
然而一项回顾
性分析显示，98%
的肾移植患者接受雷帕霉素治疗
后可出现至少一种不良反应，
包括血脂异常、
外周性
水肿、
皮肤痤疮、
血细胞减少、
蛋白尿等。
临床上通
过密切监测及积极干预后很少有患者因不良反应而
停用雷帕霉素［4］
。
鉴于雷帕霉素毒性小、
不良反应
轻，
可明显改善肾功能与移植物存活率，
于1999
年
获得美国食品药品监督管理局（FoodandDrug
Administration，FDA）
批准上市用于肾脏移植患者术
后的免疫治疗。
二、
具有潜在应用前景的肾脏疾病
1．IgA
肾病（IgAnephropathy，IgAN）：IgAN
是最
为常见的一种原发性肾小球疾病，
其发病机制与机体
免疫调节功能紊乱所诱发的肾脏炎症反应损伤有关。
Cruzado
等［9］
采用小剂量雷帕霉素（1mg/d）
联合血管
紧张素转化酶抑制剂治疗重症IgAN
患者，
显著降低
了患者肾小球的增殖损伤，
具有明显的肾功能保护效
应，
其机制可能在于雷帕霉素具有免疫抑制作用。
在IgAN
大鼠模型中研究发现，mTOＲ
信号通路被激活，
早期使用雷帕霉素可通过抑制mTOＲ
活性，
减少IgA
的沉积与细胞增殖、
下调促纤维因子转化生长因子-
β
（transforminggrowthfactor-
β，TGF-
β）、
血小板衍生因
子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）
等表达以减
缓肾脏组织损伤和肾功能丢失［10］
。
2．
膜性肾病（membranousnephropathy，MN）：
MN
是引起肾病综合症的常见原因，
其发病与免疫
功能异常有关。
在MN
动物模型中给予雷帕霉素治
疗后可通过减少促炎因子和促纤维化因子［
如单核
细胞趋化蛋白（monocytechemoattractantprotein-1，
MCP-1）、TGF-
β］
的表达，
改善肾间质炎症和纤维化
的严重程度，
以延缓肾功能的丢失［13］
。
后续研究表
明，
雷帕霉素可显著降低MN
大鼠模型中的尿蛋白
及减轻肾组织的病理性损伤，
原因在于雷帕霉素通
过抑制自身免疫炎症反应，
重塑足细胞蛋白nephrin
和podocin
以保护足细胞［14］
。
因此，
雷帕霉素有望
用于临床治疗MN，
特别是系统性红斑狼疮所引发的
MN［15］
3．
糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）：DN
是导致终末期肾衰竭常见疾病之一，
目前认为胰岛
素代谢障碍所引起的长期高血糖是导致DN
发生的
始动原因，
众多的生长因子和细胞因子被激活是病
变形成的基本机制，
包括：TGF-
β、
血管内皮生长因
子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、TNF-
α、
结缔组织生长因子、
胰岛素样生长因子等。
上述细
胞因子可通过PI3K/Akt（phosphatidylinositol3-
kinase/AKstrainmousethymomagenehomologue，
磷
脂酰肌醇3-
激酶/
鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物）
等途径激活mTOＲ
信号通路［5］
。mTOＲ
的持续激活
可使肾小球和肾小管细胞肥大，
因此在DN
早期肾
脏表现为体积增大。
随着mTOＲ
的进一步激活，
可
促进肾小球足细胞损伤，
导致足细胞去分化或丢失；
加速肾小球基质蛋白的合成，
导致肾小球基底膜增
厚、
系膜区基质过度沉积；
同时可分泌大量促炎因子
和促纤维化因子导致肾间质炎症和纤维化。
小剂量雷帕霉素延缓小鼠糖尿病肾病进展的研究
・５００・生垦董垦丛盘查！！！！笙！旦笙！！鲞笙！塑曼堕！』垡！！！堡！！』！！ｚ！！！！！！！！：！！！塑！：！
・糖尿病并发症／糖尿病性肾脏疾病
小剂量雷帕霉素延缓小鼠糖尿病肾病
进展的研究
王德光李学旺李航陈丽萌
文煜冰李艳段琳
【摘要】目的探讨小剂量雷帕霉素延缓小鼠ＤＮ进展的疗效及机制。
方法３４只１６周龄
ＫＫＡｙ小鼠，随机分为对照组１２只、胰岛素组ｌｏ只、雷帕霉素组１２只ｆ６只同周龄Ｃ５７ＢＬ小鼠与５只
ＫＫＡｙ小鼠为治疗前对照。分别于治疗前及治疗后４周、８周处死动物，检测肾重（ＫＷ）、平均肾小球体
积（ＭＧＶ）、肾小球基底膜（ＧＢＭ）厚度。处死前留２４ｈ尿测定计算ＵＡｌｂ／Ｃｒ比值（ＡＣＲ）。Ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔ
法检测血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）蛋白表达。结果１６周ＫＫＡｙ小鼠ＡＣＲ、ＫＷ、ＭＧＶ明显高于
同周龄Ｃ５７ＢＬ小鼠（Ｐ＜ｏ．０５或Ｐ＜Ｏ．０１），肾皮质ＶＥＧＦｌ８８、ＶＥＧＦｌ６４蛋白表达亦明显增高，差异有统
计学意义。与对照组比，雷帕霉素可显著降低ＡＣＲ、减轻早期ＫＷ增加与ＭＧＶ增大、延缓ＧＢＭ增厚，
并可抑制肾皮质ＶＥＧＦｌ８８与ＶＥＧＦｌ６４蛋白表达。结论雷帕霉素可延缓ＫＫＡｙ小鼠ＤＮ进展，该
作用可能是通过或部分通过抑制肾皮质ＶＥＧＦ表达而实现。
【关键词】雷帕霉素；糖尿病，２型；糖尿病肾病；血管内皮细胞生长因子
ｄｏｉ：１０．３９６９／１．ｉｓｓｎ．１００６－６１８７．２０１０．０７．００８
Ａｌｏｗｄｏｓｅｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ
ｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｉｅｓｏｆ
ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅＷＡＮＧ
Ｄｅ—ｇｕａｎｇ，ＬｌＸｕｅ－
ｗａｎｇ，Ｌ，ｈａｎｇ，ｅｔａ１．ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌ
ＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｉｎｅｓｅ
ＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌ
雷帕霉素影响肾缺血再灌注后组织损伤和修复的实验研究
２０１１年８月第５卷第３期Ｃｈｉｎ ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕ ｓ ！ ！ ：
雷帕霉素影响肾缺血再灌注后组织损伤
和修复的实验研究
林淼 杨橙 邱月 赵天 薛寅佳许明 戎瑞明 朱同玉
【摘要】 目的研究雷帕霉素对肾缺血再灌注（ＩＲ）后不同时期肾小管上皮细胞凋亡及增
殖、修复的影响。方法体质量为２５—３０ ｇ ＢＡＬＢ／ｃ小鼠４５只随机分为手术对照组、ＩＲ对照组
和雷帕霉素组。建立阻断小鼠左侧肾蒂３０ ｒａｉｎ后切除右侧肾模型。雷帕霉素组术前及术后每
日给予０．５ ｍＬ雷帕霉素和生理盐水混悬液（１ ｍｇ：１０ ｍＬ）灌胃，ＩＲ对照组给予等量生理盐水灌
胃。术后１、３和７ ｄ每组各处死５只小鼠取全血及肾组织，检测血清肌酐水平，ＨＥ染色评价组
织病理学改变。采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法检测肾小管上皮细胞凋
亡，通过免疫组织化学检测肾小管上皮细胞增殖细胞核抗原以比较组间。肾小管上皮细胞增殖修
复差异。结果雷帕霉素组术后１ ｄ肾功能好于ＩＲ对照组（Ｐ＜０．０５），但在７ ｄ时却较ＩＲ对照
组差（Ｐ＜０．０５）。ＩＲ对照组和雷帕霉素组术后３个时期的肾组织病理学改变均较手术对照组严
重（Ｐ＜０．０５），但前两组间损伤病理学评分均无明显差异（Ｐ＞０．０５）。术后１ ｄ和３ ｄ时，雷帕霉
素组凋亡细胞数明显少于ＩＲ对照组（Ｐ＜０．０５）。术后１、３和７ ｄ雷帕霉素组肾小管上皮细胞增
殖细胞核抗原表达水平均显著低于ＩＲ对照组（Ｐ＜０．０５）。结论 肾缺血再灌注损伤早期以肾
小管上皮细胞凋亡为主，后以细胞增殖修复为主。雷帕霉素因具有抗凋亡和抗增殖的双重作用，
可以减轻缺血再灌注对肾功能损伤，但却不利于以后的组织修复。
【关键词】 小鼠；雷帕霉素； 肾；缺血再灌注损伤
Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｍｉｃｅ ＬＩＮ肘 Ⅱ０ ．ＹＡＮＧ
雷帕霉素对肾小管上皮细胞生物学行为的影响及其治疗糖尿病肾病分
安徽医科大学学报Ａｃｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ Ａｎｈｕｉ ２０１７ Ｊａｎ；５２（１） ・１・
网络出版时间：２０１７—１—２０ １１：１３ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｅｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０１７０１２０．１１１３．００１．ｈｔｍｌ ◇基础医学研究◇
雷帕霉素对肾小管上皮细胞生物学行为的影响及其
治疗糖尿病肾病分子机制的初步研究
成芳 ，涂珍珍 ，周利利 ，苏超 ，王德光 ，周海胜
摘要 目的研究雷帕霉素（ＲＡＰＡ）对肾小管上皮细胞生 物学行为的影响及其治疗糖尿病肾病分子机制。方法 体 外培养肾小管上皮细胞（ＨＫ一２），使用转化生长因子Ｂ１ （ＴＧＦ—Ｂ１）处理ＨＫ－２细胞，以建立。肾小管上皮细胞一肌成纤 维细胞转化（ＥＭＴ）的细胞模型，并联合ＲＡＰＡ处理ＨＫ－２ 细胞，通过Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ迁移实验和侵袭实验观察ＨＫ－２细胞的 迁移和侵袭等细胞生物学行为变化；通过ＲＴ．ＰＣＲ、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法观察ＥＭＴ分子标志物表达的变化；结合前期建立的 糖尿病肾病小鼠模型的肾组织及通过腹腔注射ＲＡＰＡ［１ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）］处理后的模型小鼠肾组织，利用ＨＥ染色分析 肾组织的病理变化；利用免疫组化检测ＥＭＴ分子标志物的 表达变化。结果Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验结果表明，ＴＧＦ—Ｂｌ诱导 ＨＫ．２细胞发生迁移和侵袭能力明显增加；联合应用ＲＡＰＡ 后，迁移和侵袭能力明显抑制。ＲＴ—ＰＣＲ、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ和免疫 组化结果显示ＴＧＦ一１３１可以促进间质细胞标志分子Ｖｉｍｅｎｔｉｎ 的表达，而上皮标志分子Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达明显降低；联合 应用ＲＡＰＡ后可以抑制ＴＧＦ一１３１诱发的ＥＭＴ作用。ＨＥ染色 显示，ＲＡＰＡ治疗后，能显著改善糖尿病肾病小鼠。肾小管形 态病变。结论 ＲＡＰＡ具有抑制肾小管上皮细胞发生ＥＭＴ 作用。 关键词雷帕霉素；转化生长因子［３１；糖尿病肾病；上皮一肌 成纤维细胞转分化 中图分类号Ｒ ５８７．２４ 文献标志码Ａ文章编号１０００—１４９２（２０１７）０１—０００１—０６ ｄｏｉ：１０．１９４０５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎｌ０００—１４９２．２０１７．０１．００１
雷帕霉素靶分子在糖尿病肾病发病机制中的作用
雷帕霉素靶分子在糖尿病肾病发病机制中的作用
王德光;李学旺
【期刊名称】《国际内科学杂志》
【年(卷),期】2007(34)7
【摘 要】哺乳动物雷帕霉素靶分子位于胰岛素/胰岛素样生长因子通路的下游,同时接受营养信号和能量信号,参与细胞、器官和生物体肥胖的调控,引起胰岛素抵抗,促进血管内皮细胞生长因子的表达,可能在2型糖尿病及糖尿病肾病的发生发展中起重要的作用.
【总页数】4页(P375-378)
【作 者】王德光;李学旺
【作者单位】安徽医科大学附属省立医院肾内科,安徽,合肥,230001;北京协和医院肾内科,北京,100730
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.2
【相关文献】
1.雷帕霉素靶分子信号转导通路在增生性玻璃体视网膜病变中的表达及意义 [J],
才娜;刘宁宁;柳力敏;万超;王昕华;陈蕾
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3.雷帕霉素靶在小鼠受精卵早期发育中的作用研究 [J], 李延笑;孙炳奇;于秉治
4.雷帕霉素靶蛋白在糖尿病肾病发病机制中的作用 [J], 李书芳（综述）;马云青（审校） 5.雷帕霉素及其相关分子靶点在糖尿病肾病发病机制中的研究进展 [J], 校丽芳;严玉澄
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
雷帕霉素对PAN肾病小鼠肾脏病变和VEGF及受体表达的影响
雷帕霉素对PAN肾病小鼠肾脏病变和VEGF及受体表达的影响
王丽华;钱家麒;顾乐怡;梁馨月;严玉澄;校丽芳;高嘉元;张敏芳;戴慧丽;倪兆慧
【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(030)004
【摘 要】目的 探讨雷帕霉素对嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾病模型小鼠肾脏病变和肾小球VEGF及受体(VEGFR)表达的影响.方法 24只BALB/c小鼠随机分为PAN
组(单次尾静脉注射PAN造模,n=8)、雷帕霉素干预组(单次尾静脉注射PAN造模+雷帕霉素干预,n=8)和对照组(单次尾静脉注射PBS,n=8).各组动物留取24 h尿液,BCA蛋白定量试剂盒测定24 h尿蛋白排泄量.于造模后第10天处死动物取肾脏制备肾组织标本,透射电子显微镜观察各组肾小球足突结构改变;分别采用Real-time PCR、Western b1otting和免疫组织化学方法检测各组肾组织VEGF、VEGFRI、VEGFR2 mRNA以及VEGF、VEGFR2蛋白表达.结景24 h尿蛋白排泄量为PAN组>雷帕霉素干预组>对照组,组间差异均有统计学意义(P<0.05).电子显微镜观察发现PAN 组肾小球上皮细胞足突广泛融合.各组肾组织VEGF、VEGFRI、VEGFR2 mRNA及蛋白表达为PAN组>雷帕霉素干预组>对照组(P<0.05),且各组VEGF、VEGFRI、VEGFR2 mRNA及VEGF蛋白表达与24 h尿蛋白排泄量呈正相关(P<0.05).结论 雷帕霉素能减轻PAN肾病小鼠蛋白尿的程度,作用机制可能与下调肾小球VEGF及其受体基因表达有关.
【总页数】6页(P375-380) 【作 者】王丽华;钱家麒;顾乐怡;梁馨月;严玉澄;校丽芳;高嘉元;张敏芳;戴慧丽;倪兆慧
【作者单位】上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院肾脏内科,上海200001
雷帕霉素对大鼠缺血再灌注肾Fas，bcl-2蛋白表达的影响
雷帕霉素对大鼠缺血再灌注肾Fas，bcl-2蛋白表达的影响
郑传东;苟欣;杨华安;蒲晓峰;何卫阳;武国
【期刊名称】《重庆医科大学学报》
【年(卷),期】2008(33)3
【摘 要】目的:探讨雷帕霉素(Rapamycin,RPM)对肾缺血再灌注不同时间Fas,bcl-2蛋白表达的影响。方法:Wistar大鼠54只。随机分为3组:假手术组(切除右肾,分离左肾动脉,不阻断血流,缺血前灌胃给等量生理盐水)、手术组(切除右肾,分离左肾动脉,阻断血流,缺血前灌胃给等量生理盐水)、药物组(切除右肾,分离左肾动脉,阻断血流,缺血前灌胃给RPM 4mg/(kg·d)×3d,术日术前2h灌胃,术后给药至各个观察日)。采用HE染色分析肾组织病理损伤程度,免疫组化SABC法检测bcl-2.Fas蛋白表达的变化。结果:Fas蛋白在假手术组呈阴性表达,手术组再灌注0h有少量表达,再灌注24、48及72h呈阳性表达,以48h时达高峰(P<0.05),主要表达在皮质肾小管;药物组肾组织Fas蛋白水平显著低于手术组(P<0.05)。bcl-2蛋白在假手术组呈弱阳性表达,手术组再灌注0h有少量表达,再灌注24、48及72h呈阳性表达,48h达高峰(P<0.05);皮质肾小管表达为主;药物组肾组织bcl-2蛋白水平显著高于手术组(P<0.05)。HE染色可见手术组肾小管上皮细胞有不同程度的片状坏死灶.肾小管中可见大量死亡脱落细胞残留物质;药物组肾组织损伤明显减轻。结论:RPM可能通过下调Fas,上调bcl-2蛋白表达水平,减轻肾缺血再灌注损伤。
【总页数】5页(P285-288)
【关键词】再灌注损伤;雷帕霉素;凋亡;Fas;bcl-2
【作 者】郑传东;苟欣;杨华安;蒲晓峰;何卫阳;武国 【作者单位】重庆医科大学附属第一医院泌尿外科;重庆医科大学附属第一医院血管外科,重庆400016
【正文语种】中 文
【中图分类】R619.9
雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠足细胞生物学行为及mTOR信号通路的影响
雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠足细胞生物学行为及mTOR信号通路的影响
黄乔木;何艳
【期刊名称】《生物技术进展》
【年(卷),期】2022(12)3
【摘 要】为了探究雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠足细胞生物学行为及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路的影响,采用链脲霉素腹腔注射构建糖尿病肾病大鼠模型,将正常大鼠体内取出的足细胞设为对照组,模型大鼠体内取出的足细胞设为糖尿病肾病模型组(DN组),取2 mg·kg^(−1)雷帕霉素干预DN组足细胞,并将其设为雷帕霉素组(RAPA组)。采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethylthiahiazo-z-y1)-2,5-diphenytetrazoliumromide,MTT]法检测足细胞增殖水平,Transwell检测细胞迁移和侵袭能力,流式细胞术检测细胞凋亡水平,Western blot法检测上皮-间充质转化标志物[E-钙黏蛋白(E-cadherin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)、波形纤维蛋白(vimentin)]、mTOR和核糖体S6激酶1(S6K1)蛋白表达水平。结果显示,与对照组相比,DN组细胞增殖水平显著被抑制,细胞迁移、侵袭水平显著升高,细胞凋亡率显著增加,上皮-间充转标志物E-cadherin表达显著下调,N-cadherin和Vimentin表达显著上调,mTOR/S6K1信号通路被显著活化(P<0.05)。与DN组相比,RAPA组细胞增殖水平显著升高,细胞迁移、侵袭水平显著降低,细胞凋亡率显著降低,E-cadherin表达显著上调,N-cadherin和Vimentin表达显著下调,mTOR和S6K1的蛋白表达显著被抑制(P<0.05)。结果表明,雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路,促进足细胞体外增殖,抑制细胞迁移、侵袭、凋亡和上皮-间充质转化,发挥对糖尿病肾病大鼠足细胞的保护作用。
雷帕霉素和他克莫司对大鼠慢性移植肾肾病模型细胞保护基因表达的影响
医学信息２０１２年７月第２５卷第２期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｊｕ１．２０１２．Ｖｏ１．２５．Ｎｏ．２
雷帕霉素和他克莫司对大鼠慢性移植肾
肾病模型细胞保护基因表达的影响
滕东海 。卢一平２
（１．四川省乐山市人民医院泌尿外科，四川乐山６１４０００：
２．四川大学华西医院泌尿外科．四川成都６１００４１）
摘要：目的研究雷帕霉素（Ｒ．ＡＰＡ）和他克莫司（ＦＫ５０６）对大鼠慢性移植肾肾病模型中细胞保护基因Ａ２０、ＨＯ一１、Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—Ｘ／Ｌ表达的影
响。方法分别采用雄性ＳＤ大鼠和Ｗｉｓｔａｒ大鼠作为供受体建立强化缺血／再灌注损伤慢性移植肾肾病模型。对受者依据所采用的免疫抑制剂方
案分组：对照组、ＲＡＰＡ组、ＦＫ５０６组。在移植术后的相同时间点处死大鼠，切取移植肾脏。采用荧光定量ＫＴ－ＰＣＲ和免疫组织化学方法检测
Ａ２０、Ｈｏ一１、Ｂｃｌ一２并口Ｂｃｌ—Ｘ／Ｌ的表达及其在移植肾中的定位情况。结果在大鼠慢性移植肾肾病模型中，能够检测到所有上述四种细胞保护
基因的表达。Ａ２０主要表迭于血管内皮细胞和浸润之淋巴细胞。ＨＯ一１主要表达于浸润之淋巴细胞，但在肾小管上皮细胞也有表达。Ｂｃｌ一２和
Ｂｃｌ—Ｘ／Ｌ则主要表达于肾小管上皮细胞。ＰＡＰＡ组Ａ２０的表达显著高于ＦＫ５０６组和对照组（Ｐ＜０．０５）。ＨＯ一１，Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—Ｘ／Ｌ的表达在
ＲＡＰＡ组和ＦＫ５０６组间无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。结论ＲＡＰＡ对Ａ２０表达的增强作用可能与其减轻大鼠慢性移植肾肾病病变的机制有关
关键词：慢性移植肾肾病；细胞保护基因；雷帕霉素；他克莫司
中图分类号：Ｒ６１７ 文献标识码：Ａ
Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｅｉｎ ａｎｄ Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｃｙｔ０ｐｒＯｔｅｃｔｉＶｅ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｋｉｄｎｅｙ
ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ
雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究
雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究
邹琦;郑祥雄
【期刊名称】《福建医药杂志》
【年(卷),期】2012(34)5
【摘 要】目的 探讨雷帕霉素对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用.方法 将24只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(C组)、糖尿病肾病模型组(DN组)和雷帕霉素治疗组(R组)各8只.R组大鼠给予雷帕霉素灌胃.观察各组大鼠血糖、24 h尿蛋白及肾脏病理改变,并通过透射电镜观察足细胞的超微结构的改变.结果 与C组相比,DN组大鼠尿蛋白排泄量明显增加(P＜0.01),肾脏病理可见肾小球肥大,电镜下可见肾小球足细胞足突增宽、融合,基底膜节段性增厚;R组大鼠尿蛋白较DN组降低(P＜0.01),肾组织病理改变减轻.结论 雷帕霉素对糖尿病肾病具有一定肾脏保护作用,可能通过改善足细胞超微结构,延缓糖尿病肾病的进展.
【总页数】4页(P39-42)
【作 者】邹琦;郑祥雄
【作者单位】福建医科大学附属协和医院肾内科,福州,350001;福建医科大学附属协和医院肾内科,福州,350001
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.1
【相关文献】 1.原花青素对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究 [J], 杨程;高欣;李玲;谢文利
2.肾消颗粒对早期糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究 [J], 吴深涛;黄怀鹏;武娜杰;王斌
3.大蒜素对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究 [J], 黄虹;江缨;袁放;郑和昕;阮园;吴天凤
4.回回甘松饮对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究 [J], 袁玲;李静远;黄秀兰
5.栝楼瞿麦丸对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究 [J], 马晓峰;张建梅;周霞继;吕娟;王伟
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雷帕霉素对大鼠慢性肾间质纤维化中HGF、TGF-β的表达的影响
雷帕霉素对大鼠慢性肾间质纤维化中HGF、TGF-β的表达的影响
姚双;康晓明;李丽
【期刊名称】《黑龙江医药科学》
【年(卷),期】2013(036)003
【摘 要】目的:观察雷帕霉素对大鼠肾间质纤维化的干预作用并探讨其可能的作用机制.方法:将Wistar雄性大鼠随机分为3组,即NS组(n=8)、模型组(n=24),治疗组(n=24),每天予以200mg/kg的腺嘌呤灌胃,连续喂养6周,在第2、4、6周采集大鼠的血和尿,测定血肌酐、白蛋白和24h尿蛋白,并取出肾组织,采用Masson染色法观察各组肾间质纤维化的程度,免疫组化法分析大鼠肾组织中HGF、TGF-β的表达情况.结果:治疗组的大鼠24h尿蛋白及血肌酐值明显低于模型组(P＜0.05),白蛋白水平高于模型组(P＜0.05),与模型组比较治疗组的肾间质组织中HGF的表达水平显著升高(P＜0.05),NGAL的表达水平显著升高(P＜0.05)、TGF-β的表达水平显著降低(P＜0.05).结论:雷帕霉素能降低24h尿蛋白和血肌酐的含量并能升高白蛋白的水平,提高HGF和降低TGF-β在大鼠肾纤维化组织中的表达,从而能够减轻肾纤维化的的程度,达到保护肾功能的作用.
【总页数】2页(P11-12)
【作 者】姚双;康晓明;李丽
【作者单位】佳木斯大学附属第一医院儿科,黑龙江佳木斯154003;佳木斯大学附属第一医院儿科,黑龙江佳木斯154003;佳木斯大学附属第一医院儿科,黑龙江佳木斯154003 【正文语种】中 文
【中图分类】R692.6
【相关文献】
1.黄芩素对大鼠肾间质纤维化的干预作用及对肾组织中TGF-β1和Smad-2表达的影响 [J], 王文玉;张永煜;郭孜;孙淑军;戴建业;曹慧娟;郑宁宁;房军伟;苟小军;陆雄
2.雷帕霉素对大鼠肾间质纤维化中 PDGF，TGF-β和 BMP-7表达的影响 [J], 白莉;康晓明;张洋
3.促肝细胞生长素对肾间质纤维化大鼠模型HGF、ALK5 及TGF-β1表达的影响