沙库巴曲缬沙坦钠片临床使用说明演示教学
沙库巴曲缬沙坦：慢性肾病患者更好新选择，如何使用？
沙库巴曲缬沙坦：慢性肾病患者更好新选择，如何使用？
周逊 肾内科主任医师
在我国，目前慢性肾脏病（CKD）的患病总人数已达1.32亿，而高血压是CKD患者常见的并发症或合并症。RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）阻滞剂中的ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂），即人们习惯称其为“沙坦类药物”已经广泛应用于慢性肾脏病的降压、降蛋白、保护肾脏与延缓肾衰进展等的治疗，而且也取得了非常不错的治疗效果。缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦与坎地沙坦等都属于这一类药物。这类药物的使用范围也非常广，IgA肾病、非IgA系膜增生性肾炎、膜性肾病、膜增殖性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全或慢性肾脏病1-4期等，无论是否合并有高血压，患者都可选择使用。
然而，沙坦类药物用于治疗CKD，并非今天要讨论的话题，笔者将要重点说的是比沙坦类药物还要好且与这类药物具有密切相关性的一种药物，也是一种新研发的共晶体药物，它叫“沙库巴曲缬沙坦”，英文缩写为ARNI，目前该药已用于临床。
我们先来了解一下沙库巴曲缬沙坦（ARNI）到底是什么样的一种药物。ARNI原来作为治疗心衰的有效药物，现已被批准用于高血压的治疗，尤其适用于这四种情况的高血压：一、高血压合并心血管疾病；二、高血压合并慢性肾脏病；三、高血压合并心衰；四、难治性高血压；五、特殊类型的高血压（如夜间高血压）。沙库巴曲缬沙坦（ARNI）进入体内后，可分解为“沙库巴曲”与“缬沙坦”，而这两种成分分别具有不同的作用机理，即沙库巴曲可激活利钠肽系统，而缬沙坦可抑制RAS系统。关于“抑制RAS系统”，一直使用的沙坦类药物，这方面提到的比较多，这里不多说。这里重点说一说“利钠肽系统”，利钠肽系统的激活，不仅可抑制交感神经系统与RAS系统的过度激活，而且还能改善心与肾的供血与利尿消肿，具有心肾双重保护作用。
慢性肾脏病进展速度的快与慢，除了与基础疾病或原发病有关之外，高血压与蛋白尿是促进肾功能恶化的两大最为主要的危险因素。而慢性肾脏病发展到了中期之后，高血压与蛋白尿往往都比较突出，它们又会反过来进一步加重肾脏损害与促进病情进展。可是，进展到慢性肾功能不全阶段，患者不仅仅是尿蛋白高难降，而且高血压也难以控制达标。选择沙库巴曲缬沙坦就能更好的发挥多重作用，更能长久保护心脏与肾脏。
沙库巴曲缬沙坦主要作用机制、主要药理作用、临床用药用法用量、药物选择和使用注意事项
沙库巴曲缬沙坦主要作用机制、主要药理作用、临床用药用法用量、药物选择和使用注意事项
主要作用机制
ARNI 增强利钠肽系统的同时抑制 RAAS 系统，代表药物为沙库巴曲缬沙坦。
沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，在肝脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂沙库比利拉，抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，增强利钠肽系统，发挥舒张血管、降低交感神经系统活性、利钠和利尿的作用。
缬沙坦通过抑制血管紧张素II1型受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生抑制作用。
二者同时发挥效果可以有效抑制纤维化及心肌细胞肥大增生。
主要药理作用
沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲和缬沙坦以 1:1 摩尔比例结合构成共晶结构，经口服后在体内迅速分解，与血浆蛋白的结合率高，透过血-脑脊液屏障程度有限，主要通过尿液粪便排泄。
沙库巴曲缬沙坦不受饮食影响，可与食物同服，或空腹服用。细胞色素 P450酶极少介导沙库巴曲和缬沙坦代谢，与影响 CYP450 的药物合用时不影响沙库巴曲缬沙坦的药动学。
临床用药
心衰
1）射血分数降低心衰（HFrEF）
新四联作为 HFrEF基础用药主要包括 ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA 和 SGLT-2 抑制剂。
心衰指南推荐：ARNI为 RAAS治疗 HFrEF首选基础药物，对于可耐受ACEI/ARB，NYHA 心功能 II/III级的HFrEF患者，推荐以ARNI
替代，以进一步降低心力衰竭的致残率和死亡率。
用法用量：初始剂量 100 mg/次、每日 2 次；目标剂量 200 mg/次、每日 2 次。
2）射血分数保留心衰（HFpEF）
HFpEF可用药物主要包括：SGLT2 抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和 ARB/ARNI。
心衰指南推荐：对于部分HFpEF患者，ARNI可能降低住院率，尤其是针对 LVEF 较低患者。
在平均射血分数较低及女性 HFpEF中使用沙库巴曲缬沙坦可以取得更多的临床获益。
临床沙库巴曲与缬沙坦药物适应症、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项及药物相互作用
临床沙库巴曲与缬沙坦药物适应症、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项及药物相互作用
适应症
1、原发性高血压；
2、射血分数降低的慢性心力衰竭。
用法用量
1、原发性高血压
起始剂量为每次 200 mg，每天一次。在应用本品 200 mg 每天一次无法充分控制血压的患者中，剂量可增加至 400 mg，每天一次。可单独使用，或与除 ACEI 以外的其他降压药物合用。
2、射血分数降低的慢性心力衰竭
推荐起始剂量为每次 100 mg，每天两次。未服用 ACEI 或 ARB
的患者或服用低剂量上述药物的患者中，推荐品的起始剂量为 50
mg，每天两次。根据患者耐受情况，剂量应该每2 至4周倍增一次直至达到每次 200 mg，每天两次的目标维持剂量。
血钾水平 > 5.4 mmol/L 的患者不可开始给予本品治疗。SBP<100
mmHg 的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于 100 mmHg≤BP≤110 mmHg 的患者，应考虑起始剂量为 50
mg，每天两次。
如出现不耐受本品的情况，调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品。
给药说明
给药相关说明。不建议用于严重肝功能不全的患者。 常用剂量信息。从血管紧张素转换酶抑制剂转换成本品，必须在停止ACEI治疗 36 小时之后（洗脱期）才能开始应用本品。
贮藏
口服混悬液：存放在 20-25℃，波动允许存放在 15-30℃。
查看 FDA 对药物使用过程中潜在的重大安全性问题予以警告，指导临床合理用药。
不良反应
常见不良反应
1、临床试验中的不良反应
（1）发生率：≥5%
心血管系统：低血压（18%）。
呼吸系统：咳嗽（9%）。
神经系统：眩晕（6%）。
（2）发生率：＜5%
全身：血管性水肿（0.5%）。
其他：跌倒（1.9%）。
2、上市后不良反应
过敏反应：包括皮疹、瘙痒和过敏性反应。
严重不良反应
1、心脏：心力衰竭。
2、泌尿系统：肾衰竭/急性肾衰竭（5%）。
药物学习 - 沙库巴曲缬沙坦钠片
沙库巴曲缬沙坦钠片（商品名：Entresto），是诺华公司研发的一款血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，于2015年获得FDA批准上市，是全球首款心衰和高血压治疗领域的突破性创新药。
2017年，Entresto获批进入中国市场，商品名为“诺欣妥”，用于治疗心衰，后被纳入2020年国家医保目录。2021年6月，诺欣妥在国内获批用于原发性高血压治疗适应症。并且在2021年的国谈中，诺欣妥成功续约，并新增原发性高血压适应症。
因为沙库巴曲缬沙坦降压效果显著，能够降低心血管事件的发生率，不良反应少，患者的耐受性强，尚未正式发布的2023 版中国高血压防治指南拟将 ARNI 列为新的一类常用降压药物，使其成为传统5大类降压药之外，新的一线治疗药物。这类药物目前在国内上市的只有沙库巴曲缬沙坦，除了诺华的，国内也有石药集团、南京一心和、正大天晴等三家药厂的仿制药相继获批上市。
沙库巴曲缬沙坦
其他名称:
诺欣妥
适应证:
⑴用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA II-IV 级，LVEF ≤ 40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物合用。
⑵用于治疗原发性高血压.
药理作用:
⑴药效学：
沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲和缬沙坦以 1:1 摩尔比例结合构成的共晶结构。
沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，在肝脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂LBQ657，从而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，增强利钠肽系统，发挥舒张血管、降低交感神经系统活性、利钠和利尿的作用。
缬沙坦通过抑制血管紧张素 II 1 型（AT1）受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）产生抑制作用，并且还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。
二者同时发挥效果可以有效抑制纤维化及心肌细胞肥大增生。
诺欣妥说明书
诺欣妥说明书
【药品名称】
通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片
商品名称：诺欣妥
【成份】
本品为复方制剂，其组份为沙库巴曲缬沙坦钠。
【性状】
本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“NVR”字样。
【适应症】
用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA ⅡⅣ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
【规格】
（1）50mg（沙库巴曲 24mg/缬沙坦 26mg）
（2）100mg（沙库巴曲 49mg/缬沙坦 51mg）
【用法用量】
推荐剂量 本品可以与食物同服，或空腹服用。
1、 对于未服用过 ACEI 或 ARB 的患者，推荐起始剂量为每次
50mg，每天两次。根据患者耐受情况，每 2 至 4 周倍增一次剂量，直至达到每次 200mg，每天两次的目标维持剂量。
2、 对于因有症状性低血压而不能耐受本品 50mg twice daily 起始剂量的患者，可将起始剂量降低至 25mg twice daily。根据患者耐受情况，每 2 至 4 周倍增一次剂量，直至达到每次 200mg，每天两次的目标维持剂量。
3、 对于正在服用 ACEI 或 ARB 的患者，应在停止 ACEI 或 ARB
治疗至少 36 小时之后才能开始服用本品，推荐起始剂量为每次 50mg，每天两次。根据患者耐受情况，每 2 至 4 周倍增一次剂量，直至达到每次 200mg，每天两次的目标维持剂量。
特殊人群用药
1、 肾功能损害患者：轻度肾功能损害（eGFR 60 90 mL/min/173
m²）患者不需要调整起始剂量。中度肾功能损害（eGFR 30 60
mL/min/173 m²）患者，推荐起始剂量为每次 50mg，每天两次。重度肾功能损害（eGFR ＜ 30 mL/min/173 m²）患者，推荐起始剂量为每次
25mg，每天两次。
2、 肝功能损害患者：轻度肝功能损害（ChildPugh A 级）患者不需要调整起始剂量。中度肝功能损害（ChildPugh B 级）患者，推荐起始剂量为每次 50mg，每天两次。不推荐本品用于重度肝功能损害（ChildPugh C 级）患者。
沙库巴曲缬沙坦钠说明书(诺欣妥)说明书2017
第1页/共16页 核准日期：2017年7月26日 修改日期： 沙库巴曲缬沙坦钠片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片 商品名称：诺欣妥®（Entresto®） 英文名称：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets 汉语拼音：Shakubaqu Xieshatan Na Pian 【成份】 本品活性成份：沙库巴曲缬沙坦钠 化学名称：十八钠 六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水（1/15） 化学结构式： 分子式：C24H28NNaO5･C24H27N5Na2O3･2½ H2O 分子量：957.99 【性状】 本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（50mg规格）、或淡黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（100mg规格）、或淡粉色椭圆形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（200mg规格）。 【适应症】 用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。 第2页/共16页 沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。 【规格】 以沙库巴曲缬沙坦计：（1）50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）； （2）100mg（沙库巴曲49mg/缬沙坦51mg）； （3）200mg（沙库巴曲97mg/缬沙坦103mg）。 【用法用量】 本品可以与食物同服，或空腹服用（参见【药代动力学】）。 由于与ACE抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。如果从ACEI转换成本品，必须在停止ACE抑制剂治疗至少36小时之后才能开始应用本品（参见【禁忌】）。 推荐本品起始剂量为每次100 mg，每天两次。在目前未服用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐本品的起始剂量为50mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每2至4周倍增一次，直至达到每次200mg每天两次的目标维持剂量。 血钾水平＞5.4 mmol/l的患者不可开始给予本品治疗。SBP＜100 mmHg的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于100mmHg≤SBP至110 mmHg的患者，应考虑起始剂量为50mg，每天两次。 如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤95 mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。 本品具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，故不应与ARB合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 特殊人群 肾功能损害患者： 轻度肾功能损害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要调整起始剂量。 中度肾功能损害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者应考虑起始剂量为每次50mg，每天两次。由于在重度肾功能损害患者（eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2）中的用药经验非常有限，因此这类患者应慎用本品，推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。 没有在终末期肾病患者中的使用经验，因此不建议此类患者使用本品。 肝功能损害： 轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者不需要调整起始剂量。 第3页/共16页 中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者的推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。在患者能够耐受的情况下，可以每2-4周倍增一次本品剂量，直至达到目标维持剂量200mg每天两次。 不推荐重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者应用本品（参见【药理毒理】）。 老年患者（65岁以上）： 65岁以上患者无需进行剂量调整。 【不良反应】 本品可导致以下具有临床意义的不良反应：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症，详见注意事项。 临床试验经验： 由于临床试验是在不同条件下开展的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在其他临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且在临床试验中观察到的这种药物的不良反应发生率可能无法反映实际应用中观察到的发生率。 试验PARADIGM-HF中，在进入比较沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥）和依那普利的随机双盲阶段之前，要求受试者完成分别为期15天和29天（中位值）序贯的依那普利导入期和诺欣妥导入期。依那普利导入期有1102名患者（10.5%）永久终止研究，5.6%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.7%）、高钾血症（1.7%）和低血压（1.4%）。诺欣妥导入期，另外10.4%的患者永久终止治疗，5.9%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.8%）、低血压（1.7%）和高钾血症（1.3%）。由于这一导入期设计，下面描述的不良反应发生率低于预期的实际应用中的发生率。 双盲阶段评价了4203名诺欣妥治疗患者、4229名依那普利治疗患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，随机至诺欣妥组的患者接受长达4.3年的治疗，中位暴露持续时间为24个月；3271名患者接受了一年以上的治疗。450名（10.7%）诺欣妥治疗患者、516名（12.2%）依那普利治疗患者在双盲阶段因不良事件终止治疗。 双盲阶段≥5% 诺欣妥治疗患者发生的不良反应如表1所示。 表1. 双盲阶段≥5% 诺欣妥治疗患者报告的不良反应 诺欣妥 （n = 4,203） % 依那普利 （n = 4,229） % 低血压 18 12 高钾血症 12 14 咳嗽 9 13 头晕 6 5 肾功能衰竭/急性肾功能衰竭 5 5 第4页/共16页 试验PARADIGM-HF中，依那普利导入期和诺欣妥导入期的血管性水肿发生率均为0.1%。双盲阶段，诺欣妥治疗患者血管性水肿发生率高于依那普利治疗患者（分别为0.5%和0.2%）。诺欣妥治疗的黑人患者和依那普利治疗的黑人患者中血管性水肿发生率分别为2.4%和0.5%（参见【注意事项】）。 在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，依那普利组、诺欣妥组的Orthostasis发生率分别为1.1%、2.1%。与依那普利治疗患者相比（1.3%），1.9%的诺欣妥治疗患者报告了跌倒。 实验室异常： 血红蛋白和红细胞压积 在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约5%的治疗患者观察到血红蛋白/红细胞压积降低>20%。 血清肌酐 依那普利导入期1.4%的患者、诺欣妥导入期2.2%的患者观察到血清肌酐升高 >50%。双盲治疗阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约16%的患者血清肌酐升高>50%。 血清钾 依那普利和诺欣妥导入期，均观察到大约4%患者的钾浓度>5.5 mEq/L。双盲治疗阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约16%的患者钾浓度>5.5 mEq/L。 【禁忌】 禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。 禁止与ACEI合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用本品。 禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。 禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。 在2型糖尿病患者中，禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。 禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 【注意事项】 警告：胚胎毒性 怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗（替代影响肾素-血管紧张素系统的药物），并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。 血管性水肿： 第5页/共16页 诺欣妥可能导致血管性水肿。在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的诺欣妥治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿（参见【不良反应】）。如果发生血管性水肿，立即停用诺欣妥，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用诺欣妥。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，虽然应用抗组胺药有助于缓解症状。 伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。 应用诺欣妥时黑人中血管性水肿发生率高于非黑人患者。 有血管性水肿既往史的患者应用诺欣妥时血管性水肿风险可能增加（参见【不良反应】）。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用诺欣妥（参见【禁忌】）。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞： 因有发生血管性水肿的风险，诺欣妥不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用诺欣妥。如果停止诺欣妥治疗，必须在诺欣妥末次给药36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】、【用法用量】和【药物相互作用】）。 诺欣妥与直接肾素抑制剂（如阿利吉仑）合用需警慎（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。在2型糖尿病患者中禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【禁忌】）。 因具有拮抗血管紧张素II受体的活性，诺欣妥不应与ARB合用（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 低血压： 诺欣妥可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素-血管紧张素系统被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。研究PARADIGM-HF双盲阶段，18%的诺欣妥治疗患者和12%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件（参见【不良反应】），两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予诺欣妥之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低诺欣妥剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。 肾功能损害： 由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），预期易感个体应用诺欣妥治疗可能出现肾功能减退。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件（参见【不良反应】）。在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭患者），应用ACEI和ARB治疗可伴发第6页/共16页 少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】—特殊人群和【药代动力学】）。 与影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，诺欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用诺欣妥并建议进行肾功能监测。 高钾血症： 通过作用于RAAS，应用诺欣妥治疗时可能发生高钾血症。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的诺欣妥治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件（参见【不良反应】）。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】）。 NYHA功能分级IV级患者： 由于在NYHA功能分级Ⅳ级的患者中的临床经验有限，此类患者开始诺欣妥治疗时应慎重。 B型利钠肽（BNP）： B型利钠肽（BNP）是脑啡肽酶的底物。对于接受诺欣妥治疗的患者而言，B型利钠肽（BNP）并不是心力衰竭的合适的生物标志物。 肝功能损害患者： 在中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）或AST/ALT值高于正常上限两倍的患者中的临床用药经验有限。在这些患者中，暴露量可能增高，且未确立安全性特征。因此建议此类患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者（Child-Pugh C 级）。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠： 动物数据： 器官形成期间，大鼠给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦100mg/kg/日（以AUC计，≤最大推荐人体剂量[MRHD] 200mg每天两次的0.14倍[LBQ657，活性代谢产物]和1.5倍[缬沙坦]），兔给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦10 mg/kg日（以缬沙坦和LBQ657 AUC计，分别为MRHD的4倍和0.06倍），诺欣妥使胚胎-胎儿致死率增加。根据兔给药诺欣妥剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg/日观察到的与母体毒性剂量相关的胎儿脑积水的低发生率，认为诺欣妥具有致畸性。诺欣妥的胚胎-胎儿不良影响是因其血管紧张素受体拮抗剂活性所致。
沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)对慢性心力衰竭患者疗效及 BNP水平的影响分析
沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)对慢性心力衰竭患者疗效及 BNP水平的影响分析
1. 引言
1.1 慢性心力衰竭的定义及患病率
慢性心力衰竭是一种心脏疾病，其特征是心脏无法有效泵血，导致全身血液循环不畅。患者常常会感到疲乏、气短、体力下降，严重影响生活质量。根据世界卫生组织的统计数据显示，全球范围内有数百万人患有慢性心力衰竭，其中包括发达国家和发展中国家的人群。
慢性心力衰竭的发病率随着人口老龄化和慢性病患者增加而逐渐增加。患者通常是长期接受治疗或长期患有高血压、冠心病等心脏疾病的人群。慢性心力衰竭不仅给患者带来身体上的困扰，还给家庭和社会造成巨大负担。
对于慢性心力衰竭的早期诊断和治疗至关重要，可以有效减少患者的痛苦和死亡率，提高患者的生活质量。在这个背景下，研究慢性心力衰竭的治疗方法和药物对于改善患者预后具有重要意义。
1.2 沙库巴曲缬沙坦钠片的作用机制
沙库巴曲缬沙坦钠片是一种用于治疗慢性心力衰竭的药物，其作用机制主要通过抑制血管紧张素 II 类受体来达到治疗效果。血管紧张素 II 是一种引起血管收缩和水钠潴留的激素，而沙库巴曲缬沙坦钠片是一种血管紧张素 II 受体拮抗剂，能够竞争性地结合到血管紧张素 II 受体上，阻止血管紧张素 II 的作用，从而达到降低血压、减少心脏负荷和改善心肌功能的作用。
沙库巴曲缬沙坦钠片还可以通过减少心肌细胞内钠的摄入和钙的释放，减少心肌排泄液量和心脏前负荷，抑制心室重构，减少心肌纤维化等多种途径来改善慢性心力衰竭的病理生理过程。通过这些作用机制，沙库巴曲缬沙坦钠片可以有效改善心脏功能，减轻患者的症状，提高生活质量，延长患者的生存时间。沙库巴曲缬沙坦钠片在治疗慢性心力衰竭患者中具有重要的临床应用前景。
1.3 BNP水平在慢性心力衰竭中的重要性
BNP是脑钠肽的一种，主要由心脏的心房和心室分泌，通常与心脏负荷和心脏功能紧密相关。在慢性心力衰竭患者中，BNP水平的升高往往反映了心脏负荷的增加或心脏功能的下降。BNP被认为是一种重要的生物标志物，可用于评估慢性心力衰竭的严重程度、监测疾病进展情况和预后。研究表明，BNP水平与心力衰竭患者的症状程度、心功能、住院率和死亡率等指标密切相关，因此监测和调节BNP水平对于慢性心力衰竭患者的管理至关重要。在临床实践中，通过监测BNP水平可以及时调整治疗方案，评估疗效，预测患者的预后，并指导临床决策。BNP水平在慢性心力衰竭中的重要性不可忽视，对于改善患者的管理和治疗具有重要的指导意义。
2023沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议(完整版)
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1.沙库巴曲缬沙坦的药理学特点
1.1 沙库巴曲缬沙坦的结构：
沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂(neprilysin, NE)沙库巴曲和ARB（缬沙坦）按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体。其最小晶体结构是由阴离子部分（６个分子的沙库巴曲和６个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18个钠盐）和15个分子的水组成。共晶体结构相比于复方制剂，具有明显优势，包括：药物成分构成比恒定、贮存稳定性好、可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等。
1.2 沙库巴曲缬沙坦的药理学作用：
沙库巴曲（AHU377）是一种前体药物，进入体内后经过酯酶代谢为活性产物LBQ657，抑制脑啡肽酶活性。脑啡肽酶有多种底物，包括利尿钠肽和血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。抑制脑啡肽酶可提高体内具有降压和器官保护作用的利尿钠肽水平。沙库巴曲缬沙坦共晶体的另一成分即缬沙坦则可有效抑制AngⅡ1型受体（an-giotensin Ⅱ type 1 receptor，ATR），起到降压及器官保护作用。共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性（图1）。
2.沙库巴曲缬沙坦的降压机制
2.1 抑制脑啡肽酶，增强NPs的降压作用：沙库巴曲沙坦最突出的机制是增强NPs的活性。NPs包括心房利尿钠肽（atrial natriuretic
peptide，ANP）、脑利尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和C型利尿钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP），具有生理性血压调节作用。利尿钠肽的降压作用包括3种机制：（1）肾性机制：利尿钠肽可通过以下两个途径提高肾小球滤过率（glomerular
filtration rate，GFR）：①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾小球毛细血管压升高，增加GFR；②使系膜细胞松弛，增加肾小球有效滤过面积；③利钠作用升高远曲小管Na＋浓度，通过管球反馈抑制RAAS，降低血压；同时，利尿钠肽对醛固酮和加压素的抑制作用可增加肾脏的排钠利尿作用，减少机体的水钠潴留。（2）血管扩张机制：利尿钠肽可通过环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路，促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。（3）神经内分泌机制：动物和临床研究显示，利尿钠肽可抑制醛固酮和AngⅡ生成，对SNS活性亦有抑制作用。NPs的降压作用涵盖了目前5大类降压药物的作用机制，包括利钠利尿、舒张血管、抑制RAAS和SNS活性（表1）。
沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的应用
沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的应用
沙库巴曲缬沙坦通过阻断血管紧张素Ⅱ受体，能够抑制血管紧张素对血管收缩和肾脏水钠重吸收的影响，从而扩张血管，降低血压，减轻心脏负担，改善心脏收缩功能。沙库巴曲缬沙坦还具有抗氧化和抗炎作用，能够减轻心脏肌肉细胞的损伤和炎症反应，保护心脏功能。
在临床应用中，沙库巴曲缬沙坦常作为常规治疗的一部分，在心力衰竭患者中起到非常重要的作用。沙库巴曲缬沙坦能够降低心脏的前负荷和后负荷，改善心脏的泵血功能。前负荷是指心脏收缩前心房和心室接受的血液容量，而后负荷是指心脏收缩后射出血液所需克服的阻力。沙库巴曲缬沙坦能够减少心脏收缩前的血液负荷，降低心室舒张末压力，同时也能减少心脏收缩后的阻力，降低外周血管阻力。这些作用能够减轻心脏的负荷，改善心脏的泵血功能，从而减轻心力衰竭患者的症状，如呼吸困难、水肿等。
沙库巴曲缬沙坦还可以减少心脏肌肉细胞的损伤和炎症反应。心脏肌肉细胞损伤和炎症反应是心力衰竭进展的重要因素之一。沙库巴曲缬沙坦通过抗氧化和抗炎作用，能够减轻心脏肌肉细胞的损伤和炎症反应，保护心脏功能。研究还发现，沙库巴曲缬沙坦还能够促进血管内皮细胞产生一种叫做一氧化氮的物质，它具有扩张血管、抗炎和抗血小板凝聚的作用，进一步改善心力衰竭的症状和预后。
除了以上作用，沙库巴曲缬沙坦还能够通过其他途径发挥治疗心力衰竭的作用。一些研究发现，沙库巴曲缬沙坦能够抑制交感神经系统的活性，减少交感神经对心脏的影响，从而降低心脏的负荷。沙库巴曲缬沙坦还能够抑制一种叫做内皮素的物质的合成和释放，减少心脏肌肉细胞的增生和重构，减轻心脏的负荷。
沙库巴曲缬沙坦是一种非常重要的心力衰竭治疗药物，能够通过多种作用改善心力衰竭患者的症状和预后。在临床应用中，医生应根据患者的具体情况，合理选取药物剂量和疗程，以达到最佳的治疗效果。患者在服用沙库巴曲缬沙坦的过程中，应注意遵医嘱，定期复诊，以便及时调整治疗方案，并及时报告任何不良反应。