脓毒症的病理生理学研究进展
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脓毒症的病理生理学研究进展
康杰（天津市儿童医院内科ＰＩＣＵ，天津３０００７４）中图分类号：Ｒ３６３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）２１－３２３０－０３
摘要：脓毒症是一组与严重感染相关的综合征。正常的宿主对于感染的反应比较复杂，其能够识别和控制侵袭性病原体，并迅速地开始组织修复。此时机体的细胞免疫和体液免疫都被激活，导致发生抗炎和促炎性反应。如果这些机制没有得到很好的控制，导致恶化，则会出现一系列的变化而导致脓毒症的发生，并促进大量的介质释放．进而发展为多器官功能障碍。目前．尽管对于脓毒症的病理生理途径和进程有了很多的认识，但其发病率和病死率仍然很高。关键词：脓毒症；感染；病理生理学；细胞因子ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎＳｅｐｓｉｓＫＡＮＧ儿．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＰＩＣＵ，ＴｉａｎｊｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ．Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｅｔ：Ｓｅｐｓｉｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＴｈＰｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｒｉｓｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓｃｏｒｎ—ｐｌｅｘ．ｔｈｅａｃｔｉｖａｌｉｏｎｏｆｔｈｉｓｐｒ∽．ｅｓｓｉｓｉｄｅｎｔｉｆｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｐａｔｈｏｇｅｎｉｎｖａｓｉｏｎ，ａＳｗｅｌｌｉｍｍｅｄｉａｔｅｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ．ｂｏｔｈｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｈｕｍｏｒａｌｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｓａｃｔｉｖａｔｅｄ．ｇｉｖｉｎｇｒａｉ∽ｔｏｂｏｔｈａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｐｒｏｉｎｆｉａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＴｈＰｃｈａｉｎｏｆｔｈａｔｌｅａｄｓｓｅｐｓｉｓｉｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍａｓｓｉｖｅｌｉｂｅｒａｔｉｏｎｏｆｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｂｏｕｔｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ”ｐｓｉｓ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒｅｍａｉｎｕｎａｃｃｅｐｔａｂｌｙｈｉｓｈ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｅｐｓｉｓ；Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ脓毒症（ｓｅｐｓｉｓ）一词源自希腊语“腐烂的”或“使腐烂”。其定义为机体正常的无菌组织发生微生物感染时产生的全身性反应，是一组与严重感染相关的综合征，以远离最初感染部位的器官发生功能障碍为特点。为了满足脓毒症的定义，患者必须具备至少２条全身炎性反应综合征的诊断标准，且伴有疑似或肯定的感染¨引。当合并器官功能障碍（严重脓毒症）和心血管功能障碍（脓毒性休克）时，这种情况的严重性和病死率就会增加冲。。正常的宿主对感染的反应比较复杂，能够很快识别和控制侵袭性病原体，并迅速地开始组织修复。此时细胞免疫和体液免疫都被激活，导致发生抗炎和促炎性反应。这些机制如果进一步恶化，就会出现一系列的变化而导致脓毒症的发生，并促进大量的介质释放而进展为多器官功能障碍¨１。本文主要对于脓毒症的病理生理的研究进展加以综述，以期为将来有可能的治疗策略提供理论支持。１革兰阴性菌和革兰阳性茵的细胞成分脓毒症是一个复杂的临床综合征。由于宿主对感染初期的恰当反应被放大了，进而失调，逐渐发展为脓毒症。细菌感染是脓毒症发生的主要因素之一，其中细菌的结构成分在脓毒症过程中尤为重要。在革兰阴性菌中，脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ，也称为内毒素）扮演着重要的角色。ＬＰＳ牢牢地固定在细胞外膜上，被称作分子锚的ＬＰＳ脂质Ａ部分镶嵌在细菌的细胞壁上。ＬＰｓ构象发生变化似乎与激活宿主细胞膜活性有关旧Ｊ。革兰阳性菌不存在ＬＰＳ，但它能产生威力强大的外毒素。这些革兰阳性菌外毒素具有超抗原的性质，它们可以杂乱地结合Ⅱ类主要组织相容性复合物，也可以限制全部的Ｔ淋巴细胞受体Ｖｂ区。这样它们使大量的Ｔ淋巴细胞活化并释放出促炎症淋巴因子。来源于革兰阳性菌细胞壁的肽聚糖和脂磷壁酸在临床脓毒症的发病机制中产生的作用还不是很确定，它们能够结合细胞表面的受体发生促炎性反应，但相对于等量ＬＰＳ的活性就相当小了一－ＪＯＪ。２宿主对微生物成分的识别由于不能够认识革兰阴性菌是如何引发脓毒性反应的，所以无法确定ＬＰＳ受体。宿主细胞的激活依靠于ＬＰＳ结合蛋白和调理受体ＣＤ¨。尽管ＣＤ．。最初被认为是介导ＬＰＳ活化单核细胞的最主要的协同受体，但近年来的工作发现它还参与诸如肽聚糖这样的革兰阳性菌细胞壁成分的活化，介导巨噬细胞的凋亡，还可以来回转运血清蛋白之间的ＬＰＳ。这些血清蛋白能够结合ＬＰＳ，其中包括ＬＰＳ结合蛋白和血清脂蛋白。Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）的发现有助于进一步理解宿主是如何对ＬＰＳ发生反应的。ＴＬＲｓ有一个细胞内区域和白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ。ＩＬ）·１及ＩＬ—１８的受体具有同源性。细胞内的接头蛋白更易结合到ＩＬ．１受体相关激酶上，依次诱导肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）受体相关因子６，导致核因子ＫＢ的核易位，最终激活细胞因子基因启动子‘¨１。现在１ｔＩＪＲ家族中的１０种受体已经被确认具有广泛的配体特异性，其中包括细菌、真菌和酵母菌的
蛋白。ＴＬＲ４是ＬＰＳ的受体，ＴＬＲ２主要负责识别革
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兰阳性菌细胞擘的结构，ＴＬＲ５是鞭毛蛋白的受体，ＴＬＲ９识别胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（ｃｙｔｉｄｉｎｅｐｈｏｓ—ｐｈａｔｅｇｕａｎｏｓｉｎｅ，ＣｐＧ）在细菌ＤＮＡ内的基本作用‘…１现在还发现有其他的几种细胞识别微生物成分的途径。在髓样细胞上表达的触发受体（ｔｈｅｔｆｉｇｇｅ．ｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ，ＴＲＥＭ一１）和髓样ＤＡＰｌ２相关凝集素（ｔｈｅｍｙｅｌｏｉｄＤＡＰｌ２一ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇｌｅｃｔｉｎ，ＭＤＬ—１）是现在确认的两种参与单核细胞激活和炎性反应的受体。尽管目前还不知道ＴＲＥＭ．１的配体是什么，但当出现各种微生物时ＴＲＥＭ一１被上调。最近还发现单核细胞的细胞内蛋白核苷酸结合寡聚化结构域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ．ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＮＯＤ）ｌ和ＮＯＤ２似乎有和ＬＰＳ结合及产生响应的能力。ＮＯＤ２基因型的变化可能和ＬＰＳ反应表型的变化有关。在蛾子体内已经确认有肽聚糖识别蛋白（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ—ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＧＲＰ），一组ＰＧＲＰ基因也相继在人体内发现。不同的ＰＧＲＰ能够区分革兰阳性菌和革兰阴性菌¨引。３信号放大伴随着最初的宿主和微生物之间的相互作用，会广泛地激活天然免疫反应，发生防御性反应，其中包括体液成分和细胞成分［１４１。单核细胞释放经典的促炎性因子ＩＬ．１、ＩＬ－６和ＴＮＦ．ａ，此外，一批其他的细胞因子包括ＩＬ－１２、ＩＬ．１５、ＩＬ．１８和许多其他的小分子也被释放。ＴＮＦ．ｄ和ＩＬ一１是炎性因子，它们在ＬＰＳ诱导的休克中可以介导许多免疫病理反应。接触ＬＰＳ之后最初的３０一９０ｒａｉｎ，它们被释放出来，依次激活下一阶段的炎性级联反应，包括细胞因子、脂质介质、活性氧化因子和上调细胞黏附分子，从而使炎性细胞迁移至组织内。最近一种新型的细胞因子——高迁移率族蛋白Ｂ１（ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＭＧＢｌ）受到广泛关注。以前认为它是真核生物细胞中普遍存在的ＤＮＡ结合蛋白，可以稳定核小体，便于基因转录，调节甾体类激素的活性。现在发现巨噬细胞、垂体细胞及中性粒细胞等受到炎性刺激时，都可以分泌ＨＭＧＢｌ。脓毒症患者血清中ＨＭＧＢＩ的水平明显升高，而在一些研究中较高水平的ＨＭＧＢｌ是和增高的病死率相关的。这就提示通过阻止和抵消ＨＭＧＢＩ的一些临床干预可能成为有效的治疗选择㈣。另一个巨噬细胞源性细胞因子作为脓毒症潜在的治疗目标也已经被认识到，它就是巨噬细胞移动抑制因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＭＩＦ），介导由革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的休克。·３２３ｌ·
ＭＩＦ和糖皮质激素有一种奇妙的关系，通常认为糖皮质激素是一种抗炎剂，而ＭＩＦ是一种促炎性因子，二者有相互牵制的作用，但是低剂量的糖皮质激素却能奇怪地诱导巨噬细胞产生ＭＩＦ。在脓毒症动物模型中，ＭＩＦ一旦被释放就会成为一种促炎性因子，能够降低糖皮质激素阻止休克的能力¨６ｉ。４中性粒细胞迁移中性粒细胞在脓毒症中扮演了两种角色。一方面，控制局部细菌的生长，阻止细菌扩散；另一方面，中性粒细胞还在内皮细胞激活和器官衰竭的进展中发挥重要作用。Ａｌｖｅｓ—Ｆｉｌｈｏ等Ⅲ１认为中性粒细胞迁移到感染集中区域的能力下降与较高的脓毒症病死率相关，在大鼠盲肠结扎一穿孔模型的腹膜渗出液和血液中发现有越来越多的细菌。相反，在较轻的脓毒症中中性粒细胞的迁移没有被抑制，细菌感染局限于腹膜腔内，因此没有较高的病死率发·生。他们还说明了中性粒细胞迁移减少的机制，并证明一氧化氮途径¨８】和ＴＬＲｓ信号【１９１都参与了这一过程。５凝血级联细胞阑子在脓毒症中还有重要的诱导促凝效果。发生脓毒症时凝血功能紊乱很常见，其中３０％一５０％的患者会发生较严重的临床表现形式——弥散性血管内凝血。ＬＰＳ和其他的微生物成分开启凝血通路，诱导单核细胞和内皮细胞内的组织因子表达。组织因子激活一系列的蛋白级联，导致凝血酶原转换成凝血酶，依次由纤维蛋白原产生纤维蛋白。与此同时，正常调控下的纤溶机制（纤维蛋白被纤溶酶溶解）被削弱了，这是因为血浆内有较高水平的Ｉ型纤溶酶原激活因子抑制剂，它可以阻止由纤溶酶原前体产生纤溶酶。最终使纤维蛋白的产生增多、消除减少，导致纤维蛋白凝块沉积在小血管内，减少组织灌注和损害器官功能。促炎因子特别是ＩＬ．１和ｌＬ石有很强的诱导凝血作用；相反，ＩＬ—１０通过抑制单核细胞内组织因子的表达来调节凝血反应。产生脓毒症促凝状态的另一个原因是３种自然产生的抗凝蛋白下调，其中包括抗凝血酶、蛋白Ｃ和组织因子通路抑制剂。这些自然产生的抗凝蛋白除了能影响凝血酶的产生外，还有抗炎特性。它们通过抑制转录因子核因子ＫＢ和激活蛋白１二者的激活来抑制单核细胞源性ＴＮＦ一仅的释放，从而起到抗炎作用Ⅲ１。６器官功能衰竭的机制脓毒症患者最终死亡原因是多器官功能衰竭。机制涉及多个方面，其中包括：导致微血管阻塞的广
泛的纤维蛋白沉积；组织渗出物的增多产生大量的
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氧化作用；由于血小板活化因子、组胺、前列腺素等血管活性物质的作用导致微血管稳定性遭到破坏等。细胞浸润尤其是中性粒细胞，可以通过释放溶酶体酶和过氧化源性自由基直接损伤组织。ＴＮＦ一Ⅸ和其他的细胞因子可以增加诱导型一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮产量增加，进一步加剧了血管的不稳定性；甚至在发生脓毒症时导致心肌功能受到抑制。脓毒症中组织缺氧，细胞可能发生中毒，即不能恰当地利用有效氧。最近的数据显示这可能是过量一氧化氮产物的结果，因为从脓毒症患者骨骼肌组织活检中发现，由于一氧化氮的抑制作用，线粒体的呼吸作用被削弱了悼１｜。脓毒症中内分泌功能受限可能是由于细胞因子、神经元细胞凋亡、下丘脑．垂体一肾上腺轴的代谢和缺血性紊乱或药物治疗的结果。脓毒症病例中发生肾上腺功能不足和抗利尿激素缺乏大约各占了１／２和１／３，并导致血压过低和死亡。７遗传多态性所谓遗传多态性（也可称为基因多态性）是指在一随机配对的群体中，染色体同一基因位点上有２种或２种以上的基因型，是决定人体对疾病的易感性、临床表现多样性和药物反应差异性的重要基础。目前有关遗传多态性与脓毒症的关系研究提示，二者有密切关系，或涉及其易感性，或影响其转归，或二者兼而有之。各种各样的遗传多态性会增加机体对感染的易感性，并导致较差的结果。易感标志物可能包括基因编码细胞因子（如ＴＮＦ、淋巴毒素ｑ、ＩＩ．．１０、ＩＬ．１８、ＩＬ．１受体拈抗剂、ＩＬ－６和干扰素ｏｔ）、细胞表面受体（如ＣＤ…ＭＤ２、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、Ｆｃ．＾ｙ受体Ⅱ和ｍ）、ＬＰＳ配体（ＬＰＳ结合蛋白、杀菌通透性增加蛋白）、甘露糖结合凝集素、热休克蛋白７０、血管紧张素转换酶、纤溶酶原激活因子抑制剂和半胱天冬酶１２。遗传多态性与脓毒症关系的研究从基因水平揭示了脓毒症的发病机制，为将来临床医师应用基因信息确定对脓毒症患者的免疫治疗提供了重要的理论基础。８总结脓毒症目前仍旧是全世界危重症监护治疗工作’者每天所面临的巨大挑战之一。尽管对于脓毒症的病理生理学和遗传易感性的认识有了很大的进展，但严重脓毒症和脓毒性休克的发病率及病死率仍然较高。虽然近年来诸多学者对脓毒症进行了大量的基础研究和临床观察，取得了一定的成绩，但这绝非“重大突破”、“重大进展”。在将来，希望能够根据个人的遗传资料和宿主一病原体相互作用出现的并发症及表型表达来制订相应的治疗策略。参考文献［１ＪＢａｌｋＲＡ．ｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ．ｅｐｉｄｅｍｉｏｆｏ－ｇＹ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＣｌｉｎ，２０００，１６（２）：１７９．１９２．［２］Ｖｉｎｃｅｎｔ儿，ＡｂｒａｈａｍＥ．Ｔｈｅｌａｓｔ１００ｙｅａｒｓｏｆｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐＣｒｉｔＣａｒｅｍｅｄ．２００６，１７３（３）：２５６．２６３．［３］ＲｉｖｅｒｓＥＰ，ＭｅＩｎｔｙｒｅＬ，ＭｏｒｒｏＤＣ．ｄａ／．Ｅａｒｌｙａｎｄｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｉｎｔｅｒ－ｖｅｎｔｉｏｎｓｆｏｒｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ｔａｋｉｎｇａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｗｉｎｄｏｗｏｆｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＣＭＡＪ，２００５，１７３（９）：１０５４·Ｊ０６５．［４］ＢｏｎｅＲＣ，ＢａｌｋＲＡ，ｃｅｒｒａＦＢ，ｅｔａ１．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｆｏｒｓｅｐｓｉｓａｎｄｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅａｎｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎｓｅｐｓｉｓ．ＴｈｅＡＣＣＰ／ＳＣＣＭＣｏｒｔｓｅｎｓｎｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ／Ｓｆｘ：ｉｅｔｙｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，１９９２，１０１（６）：１６４４．１６５５．［５］ＬｅｖｙＭＭ．ＦｉｎｋＭＰ，ＭａｒｓｈａｌｌＪＣ．ｅｌａ１．２００１ｓｃｃＭ／ＥｓＩｃＭ／Ａｃ·ＣＰ／ＡＴＳ／Ｓ１Ｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｅｐｓｉｓｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ．２００３．３ｌ（４）：１２５０一１２５６．［６］Ｒａｎｇｅｌ·ＦｒａｕｓｔｏＭＳ，ＰｉｔｔｅｔＤ，ＣｏｓｔｉｇａｎＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＩＲＳ）．Ａｐｒｏ－ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［ｊ］．ＪＡＭＡ，１９９５，２７３（２）：１１７—１２３．［７］ＣｈａｎｄｒａＡ，ＥｎｋｈｂａａｔａｒＰ，ＮａｋａｎｏＹ，ｅｔａ１．Ｓｅｐｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｓｅｌｄ：ｔｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃｓ，２００６，６１（１）：７１－７６．［８］ＧａｎｇｌｏｆｔＭ，ＷｅｂｅｒＡＮ，ＧａｙＮＪ．ＣｏｎｓｅｒｖｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｂｙＴｏｌｌａｎｄＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃ，ｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＥｎｄｏｔｏｘｉｎＲｅｓ，２００５．１ｌ（５）：２９４·２９８．［９］ＳｅｙｄｅｌＵ，ＯｉｋａｗａＭ，ＦｕｋａｓｅＫ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｉｐ·ｉｄＡｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒａｇｏｎｉｓｔｉｃａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ，２０００，２６７（１０）：３０３２－３０３９．［１０］ＭｏｒａｔｈＳ，ＧｅｙｅｒＡ，ＨａｒｔｕｎｇＴ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄｆｒｏｍｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ．２００１，１９３（５）：３９３－３９７．［Ｉ１］ＡｄｅｒｅｍＡ．ＵｌｅｖｉｔｃｈＲＪ．Ｔｏｌｌ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［』】．Ｎａｔｕｒｅ。２０００，４０６（６７９７）：７８２－７８７．［１２］ＶａｓｓｅｌｏｎＴ，ＤｅｔｍｅｒｓＰＡ．Ｔｏｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｃｅｎｔｒａｌｅｌｅｍｅｎｔｉｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ【Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ．２００２．７０（３）：１０３３．１０４１．［１３］ＩｎｏｈａｒａＮ．ＯｇｕｒａＹ，ＮｕｎｅｚＧ．Ｎｏｄｓ：ａｆａｍｉｌｙｏｆｃｙｔｅｓｏｌｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＭｉｃｒｏ－ｂｉｏｌ，２００２．５（１）：７６－８０．［１４］ＭａｍｉｎｓＰＳ，ＢｒｎｎｉａｌｔｉＭＫ．ｄａＬｕｚＦｅｒｎａｎｄｅｓＭ．ｅｔａ１．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓ［Ｊ】．ＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂＩｍｍｕｎｅＤｉｓｅｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ．２００６，６（２）：Ｊ８３．１９１．［１５］ＣｈｅｎＧ．ＷａｒｄＭＦ．ＳａｍａＡＥ，ｅｌａ１．ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＨＭＧＢＩ聃ａｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．２００４，２４（６）１３２９－３３３．［１６］ＣａｌａｎｄｒａＴ，ＢｅｒｎｈａｇｅｎＪ，ＭｅｔｚＣＮ，ｅｔ耐．ＭＩＦｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ·ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ。１９９５，３７７（６５４４）：６８－７１．［１７］Ａｌｖｅｓ—ＦｉｌｈｏＪＣ，ｄｅＦｒｅｉｔａｓＡ，ＣｕｎｈａＦＱ，ｅｔａ／．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｈｉｌｓｉｎｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２００８，３０（ＳｕｐｐｌＩ）：３－９．［１８］ＢｅｎｊａｍｉｎＣＦ，ＦｅｒｒｅｉｒａＳＨ，ＣｕｎｈａＦＱ．Ｒｏｌｅｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｉｎｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０００，１８２（１）：２１４－２２３．［１９］Ａｌｖｅｓ—ＦｉｌｈｏＪＣ，ｄｅＦｒｅｉｔａｓＡ，ＲｕｓｓｏＭ．ｅｔａ１．Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｅａｄｓｎｅｕｔｒｎｐｈｉｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌ．ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００６，３４（２）：４６１－４７０．［２０］ＯｋａｊｉｍａＫ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｓｐｏｎｓｅｓｂｙｎａｔｕｒａｌａｎｔｉｃｏ－．ａｇｕｌａｎｔｓ『Ｊ１．ＩｍｍｕｎｏｌＢｅｙ．２００２，１８４（１）：２５８－２７４．［２１］ＬｅｖｙＭＭ，ＭａｃｉａｓＷＬ，Ｖｉｎｃｅｎｔ儿，ｅｔａ１．Ｅａｒｌｙｃｈａｎｇｅｓｉｎｏｌ＇ｇ∞ｆｕｎｃｔｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔｅｖｅｎｔｕａｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００５。３３（１０）：２１９４—２２０１．
细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用
综 述
基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１６７０４２５)
作者简介:周文琛ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－mail:150****1210＠１６３.ｃｏｍ通信作者:何朝勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:心血管药理ꎬTel:136****7442ꎬE－ｍａｉｌ:ｃｈａｏｙｏｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用
周文琛ꎬ何朝勇
(中国药科大学ꎬ江苏南京２１１１９８)
摘要:脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ伴随着多个器官的急性损伤ꎮ脓毒症引起的急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是与脓毒症相关的最严重的并发症之一ꎬ并可能转化为慢性肾病(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓ￣ｅａｓｅꎬＣＫＤ)ꎮ其病理生理学涉及多种细胞ꎬ包括肾血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和巨噬细胞等ꎮ这些细胞死亡之
间的联系与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ内质网应激、线粒体动力学失衡和氧化应激等都是细胞死亡的主要诱因ꎮ关键词:脓毒症ꎻ肾损伤ꎻ细胞死亡中图分类号:Ｒ３２９.２＋５ 文献标志码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００６０－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１２
Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ
ＺＨＯＵＷｅｎｃｈｅｎꎬＨＥＣｈａｏｙｏｎｇ(ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｓｅｐｓｉｓｉｓａｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｃｕｔｅｉｎｊｕｒｙｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓ.Ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ(ＡＫＩ)ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｅｖｅｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｍａｙｔｕｒｎｉｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ(ＣＫＤ).Ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎｖｏｌｖｅｓａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｅｎａｌｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬｔｕｂｕｌａｒｅｐｉ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ.Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｒｅｓｔｒｏｎｇｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｅｐｓｉｓ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｒｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＳｅｐｓｉｓꎻＫｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎻＣｅｌｌｄｅａｔｈ
脓毒症肺损伤 国家自然科学基金
脓毒症是一种严重的全身性感染，它常常引发肺损伤，对患者的生命造成严重威胁。随着医学技术的发展和国家自然科学基金的支持，越来越多的研究者开始关注脓毒症肺损伤的发病机制和治疗方法，希望能够为临床治疗提供更多有效的手段。本文将从以下几个方面对脓毒症肺损伤进行探讨。
一、脓毒症肺损伤的研究现状
当前，国内外对于脓毒症肺损伤的研究日益深入。研究人员在动物模型和临床实践中发现，脓毒症患者往往伴有严重的肺损伤，包括急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。这些肺损伤的发生与脓毒症引起的全身炎症反应和细菌毒素等多种因素密切相关。脓毒症肺损伤的研究已成为当前临床和科研工作者关注的焦点之一。
二、国家自然科学基金在脓毒症肺损伤领域的支持
国家自然科学基金一直致力于支持医学科研领域的重要课题，其中也包括对于脓毒症肺损伤的研究。通过资助科研项目和学术交流，国家自然科学基金为该领域的研究工作提供了重要支持和保障，促进了脓毒症肺损伤领域的学术交流和研究成果的不断涌现。
三、脓毒症肺损伤的发病机制
脓毒症肺损伤的发病机制极为复杂，涉及到炎症细胞的活化、细胞因子的释放、肺泡通透性的改变等多种生物学过程。研究者们通过动物模型和临床观察，发现肺组织中炎症因子的过度激活与脓毒症肺损伤的发生密切相关。细菌毒素、氧自由基等也参与了脓毒症肺损伤的发病过程。深入研究脓毒症肺损伤的发病机制，对于临床治疗具有重要的指导意义。
四、脓毒症肺损伤的治疗策略
针对脓毒症肺损伤的治疗，当前主要包括对感染源的控制、抗生素治疗以及对肺损伤的支持性治疗等手段。然而，由于脓毒症肺损伤的病理生理机制尚未完全阐明，目前的治疗效果并不理想，仍然面临着很大的挑战。急需深入研究脓毒症肺损伤的病理生理过程，并探索更为有效的治疗策略。
五、展望
脓毒症肺损伤作为一种严重的感染后并发症，给临床医生和科研人员带来了巨大的挑战。通过国家自然科学基金的支持，越来越多的学者开始关注脓毒症肺损伤这一重要课题，希望能够找到更为有效的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。相信在科研人员的共同努力下，脓毒症肺损伤领域的研究将会取得更多突破，为临床治疗提供更多有力的支持。
烧伤后脓毒症相关性脑病的研究进展
综 述Ｚｏｎｇｓｈｕ 《中外医学研究》第ｌｌ卷第３３期（总第２２１期）２０１３年１１月
烧伤后脓毒症相关性脑病的研究进展
孙羽飞①徐文举①
【关键词】烧伤； 脓毒症； 脓毒症相关性脑病； 诊断； 治疗 中图分类号Ｒ６４４ 文献标识码Ａ 文章编号１ ６７４—６８０５（２０１ ３）３３—０１ ５２—０２
脓毒症和多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）是烧伤患者的 主要死亡原因之一，而脓毒症相关性脑病（ｓｅｐｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＳＡＥ）则是由脓毒症引起的中枢神经系统功能
障碍，是严重烧伤脓毒症患者常见的并发症，脓毒症患者并发 ＳＡＥ的概率达７０％左右…，合并ＳＡＥ时脓毒症的病死率高达
４９％ｌ 。目前对烧伤后ＳＡＥ尚缺乏系统的认识，因此努力提高对
烧伤后ＳＡＥ认识将有助于对其进行早期诊断和治疗，降低病死
率和致残率，提高患者生存质量。本文就ＳＡＥ的研究进展情况 综述如下。
１ 脓毒症相关性脑病概念的提出与发展
脓毒症相关性脑病最初称为脓毒性脑病，是１８２７年Ｂｒｉｇｈｔ
首次提出的，１９８９年Ｐｅｎｄｌｅｂｕｒｙ认为脓毒症脑病是由细菌直接
侵犯至脑组织引起的 ］。随着对该病研究的不断深入，人们发
现血液和中枢神经系统内无细菌入侵的脓毒症患者仍然可以出 现脓毒症脑病，因此Ｗｉｌｓｏｎ 称之为脓毒症相关性脑病，指由
于脓毒症引起的弥散性脑功能障碍，而在这些脑功能障碍中绝
大部分改变是可逆的。 ２病理和病理生理学 大脑皮层是脓毒症相关性脑病最常受累的区域，基底神经
节等深层组织也可以受累。在易感区域，如自主神经系统的神
经核团发生缺血性损伤，神经细胞凋亡的发生率也显著增高 】。
最近研究发现，ＳＡＥ主要的病理改变为广泛微血管旁水肿、神 经元损伤、星形胶质细胞尾足的断裂 Ｉ。广泛的颅内出血导致
的弥散性血管内凝血也是脓毒症相关性脑病患者死亡率增加的
原因之一。 关于烧伤后ＳＡＥ的病理生理机制目前仍未完全明确。由于
脓毒症指南、共识、规范、进展【收藏版】精选全文完整版
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脓毒症指南、共识、规范、进展【收藏版】
一、中国指南共识
1. 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南
2. 脓毒症液体治疗急诊专家共识
3. 脓毒症并发DIC诊治急诊专家共识
4. 中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识
5. 脓毒症免疫抑制诊治专家共识
6. 脓毒症患者围术期管理的专家共识
7. 人血白蛋白在脓毒症/脓毒性休克的最新共识解读
二、国外指南共识
1. 拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南
2. 日本脓毒症和脓毒性休克临床管理实践指南
3.
4. 脓毒症吸附性血液滤过的管理：亚太专家共识
5. 疑似脓毒症患者NICE指南
6. 官方课件：2021脓毒症与脓毒性休克管理国际指南
7. 《SCC: 脓毒症与感染性休克治疗国际指南 2021 版》解读与展望
三、流程规范
1. 急诊科脓毒症和脓毒性休克的管理
2. 脓毒症急诊处理
3. 脓毒症个体化血流动力学管理
4. 胸膜脓毒症的评估和管理
5. 脓毒症复苏实用流程 6. 脓毒症合理液体复苏
7. 如何在脓毒性休克患者中安全地实施抗生素管理？
8. 脓毒症生物标志物辅助脓毒症全病程管理
9. 脓毒性休克中的肾脏替代技术
10. 创伤弧菌脓毒症诊疗方案
11.
四、救治技能
1. 脓毒症的病理生理学和治疗理念
2. 脓毒症&脓毒性休克的诊疗思路
3. Immunity(IF 31.7)：脓毒症的免疫学
4. 脓毒症免疫抑制患者的识别和治疗
5. 脓毒症的免疫球蛋白治疗
6. 脓毒症患者的免疫治疗
7. 哪些生物标志物可以作为疑似脓毒症感染的诊断工具？
8. 脓毒症1小时集束化治疗
9. 脓毒症稳态重新平衡：体外血液净化优劣？
10. 脓毒症的器官功能障碍：从感染到死亡的蛛丝马迹
11. “拯救”脓毒症，把握抗感染治疗最佳时机！
12. 脓毒症抗菌治疗的六个核心问题
13. 脓毒性休克患者是否应尽早使用血管加压药？
微循环在脓毒症的应用前景
2 微循环在脓毒症的应用前景
脓毒症是指感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，研究表明：微循环障碍在脓毒症及多器官功能损伤中起着至关重要的作用，是脓毒症病理生理学过程的关键环节。[1]
微循环是脓毒症的发动机
近年来，国内外学者通过动物实验的研究发现，在感染性休克的发展过程中，即使体循环血流动力学稳定，微循环已经发生重大改变。当出现微循环障碍时，糖萼层脱落、内皮细胞损伤、中性粒细胞活化、红细胞变形能力减弱、动静脉短路开放、毛细血管通透性增加、血浆外渗、血流速减低和凝血功能激活，这又进一步加剧了微循环功能障碍，最终导致脓毒症患者器官功能衰竭甚至死亡。
2
脓毒症作为医疗急症，及早发现、及早液体复苏治疗，才能有效的减少组织缺血缺氧导致的器官功能损伤，从而降低死亡率；国际脓毒症和感染性休克指南强调对脓毒症患者第一时间立刻进行液体复苏，强推荐第一个三小时内至少给予30ml/Kg（体重）的晶体液静脉注射； 如果液体复苏后血压没有恢复，建议使用血管活性药物使平均动脉压（MAP）≥ 65mmHg。[2]
休克代偿期微循环少灌少流
人们发现，对于脓毒症患者，即使介入治疗有效的调节了体循环血流动力学，部分患者依然组织灌注不足、乳酸增高、出现器官衰竭甚至死亡。[3]
微循环血流异质性（高速毛细血管血流与淤滞血流同时存在）
2018年，“大循环-微循环”偶联（macrocirculation－microcirculation
couple，MMC）的提出：休克的复苏终点是恢复细胞氧代谢和器官功能，而微循环是大循环和细胞之间的桥梁，休克复苏过程中大循环被纠正后，并不能完全
保证微循环的恢复，引入微循环监测，根据微循环的变化及时调整治疗方案，以微循环流量的复苏来评估干预措施的治疗效果。[4]
2 复苏后高密度和高流速微循环
舌下微循环成像技术让患者的微循环更直观、真实的展现在我们面前，舌下微循环成像系统5分钟即可快速实现对重症患者的微循环评估；已经成为床旁微循环评估的主要手段。
脓毒症心肌抑制因子的研究进展
・１２０・ 中国现代医药杂志２０１２年２月第１４卷第２期ＭＭＪＣ，Ｆｅｂ ２０１２，Ｖ０ｌ １４，Ｎｏ．２
脓毒症心肌抑制因子的研究进展
牛少敏董湘玉 王晋
脓毒症目前仍是临床上急需解决的难题之一，
有发病率高、病死率高及治疗费用高的特点。美国儿
童严重脓毒症的流行病学调查显示：医院死亡率为
１０．３％，平均治疗时间为３１天［１］，花费为４．０６万美
元。估计国家每年的花费是１９．７亿美元。严重脓毒 症是儿童突出的健康问题，严重脓毒症心肌抑制是
脓毒症死亡的重要原因。有研究表明脓毒症患者中
伴随心血管功能障碍与其的病死率的显著增加
（７Ｏ％～９０％）相关联［２１，而不伴随心血管损伤的脓毒
症患者其病死率为２０％。脓毒症心肌抑制发病机制
复杂。多种因素参与了该过程，但其精确的发病机制
及有效的治疗目前仍未解决。有观点认为脓毒症心
肌抑制是心肌灌注不足引起，近年来更多的研究表 明循环中心肌抑制因子的心肌抑制作用是心功能不
全的主要原因［３１。这些心肌抑制因子主要包括细胞因
子、前列腺素和一氧化氮。尽管抑制早期炎症介质如
ＴＮＦ一 和ＩＬ一１治疗脓毒症的动物实验取得成功［４１，
但临床试验未能改善脓毒症患者的生存率。有研究
认为ＩＬ一６．ＩＬ一８．ＩＬ一１０是心肌细胞心肌抑制的有效
循环因子，Ｐａｔｈａｎ等研究认为白介素６是脑膜炎双
球菌脓毒性休克的心肌抑制因子，这种细胞因子和
其下游的炎性介质可能成为将来治疗策略的目标。
因此．研究脓毒症心肌抑制的影响因素及发生机制
显得尤为重要圈，我们试图探索脓毒症心肌抑制因子
在脓毒症心肌抑制中的作用，寻找改善脓毒症心功 能的方法。近年来关于脓毒症心肌抑制因子的研究进
展主要有几个方面，现有报道如下。
１ 内皮素在心肌抑制作用中的研究
内皮素（ＥＴ）由２１个氨基酸残基组成同，参与脓
毒症的病理生理学机制，具有强大的缩血管作用，首
次报道在１９８８年。
大量的证据表明ＥＴ一１在新生儿和婴幼儿中可
脓毒症心脏自主神经功能障碍研究进展
安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１１ Ａｕｇ；１５（８） ・９３１－
脓毒症心脏自主神经功能障碍研究进展
余海洋，俞凤
（安徽医科大学第一附属医院，安徽合肥２３００２２）
摘要：脓毒症是诱发脓毒性休克，多器官功能障碍综合征的重要原因，病死率高，目前仍是危重病领域关注的问题之一。脓毒症 合并心功能不全非常常见，其机制尚未完全阐明。目前认为脓毒症患者自主神经系统功能障碍是脓毒症并发心血管功能障碍
的机制之一。该文以心血管自主神经调控为切入点，对脓毒症心脏自主神经系统功能障碍的表现、引起心脏自主神经系统功能 障碍的机制及相关干预措施进行综述，以期为脓毒症的研究和防治提供理论依据。
关键词：脓毒症；心脏自主神经系统功能障碍；自主神经系统；多器官功能障碍综合征
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ０ｎ ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ
ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ＹＵ Ｈａｉ ｙａｎｇ．ＹＵ Ｆｅｎｇ
（Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｄｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＡｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ ２３（Ｄ２２，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｅｐｓｉｓ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｈｉ ｇｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｗａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｉｔ ｒｅｍａｉｎｓ
ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｏｃｕｓｅｓ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ａｒｅａｓ．Ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｒｅｍａｉｎｓ ｉｎ－ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｃｌｅａｒ．Ｎｏｗａｄａｙｓ，ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
脓毒症的病理生理学变化与研究进展
・１１８８・光明中医２００９年６月第２４卷第６期ｃＪＧＭＣＭＪｕ眦２００９．ｖｏｌ２４．６
氏［ｓ】等指出：本病系“由于平素过食膏粱厚味，以致湿热内蕴，兼因外感
风邪，侵袭经络，气血不能畅通而成”。
２．４浊毒贯穿痛风始终中医认为，“毒者厚也，害也，凡物过分聚集。
即可为害，是为毒，其物堆集导致肿胀，隆起，不可不谓之过分聚集，此
聚集导致经络不通，郁而发热，噬骨溃肉．痛不可当，不可不谓之毒”。
在治疗痛风病中首次提到“毒”的概念。则要上溯到《外台秘要＞，书中讲
本病“大多是风寒署湿之毒，因虚所致，将摄失理，受此风邪，经络结滞，
蓄于关节之间，或在四肢。其疾昼静而夜发．发时彻骨疼痛”。古人对本
病的病因病机，乃至“毒”的概念的认识，由此可见一斑。从现今临床来
看，本病的发病确与长期的饮食不节或机体代谢失常有关，有关患者往
往具有脾肾不足，气虚湿阻或肝郁气滞、气化不行的特点，终致清浊代
谢失常，浊毒癣滞于经络、血液之中，形成标实本虚、以邪实为主的病理
格局。因此，关于“毒”的概念，在本病的辨治中尤应引起重视。痛风乃
属杂病，其邪毒的滋生，来源主要有三：一是饮食偏嗜致毒，主要是过食
肥甘酒酪，致气血壅滞，酿成邪毒；二是“六淫之毒”，临床所见的痛风患
者，常可见到似风非风、似寒非寒，似湿非湿的症状表现，既可从外感受
这一类原毒，亦可由单纯意义的六淫转化而来，成为继发性邪毒；三是
七情化毒，缘起于长期或突然剧烈的精神刺激，超越了脏腑生理功能所
能调节的范围，以致阴阳失衡，气血逆乱，冲逆化火或寒凝、血瘀、痰阻。
从而化生毒邪，酿成毒证。而痛风患者所具有的代谢功能紊乱、尿酸蓄
积现象，亦正与上述因素有一定关联。田氏【９ｊ通过临床观察，证实了从
内毒论治痛风的疗效，认为痛风以脾肾失调、浊毒内伏为病理机要，急
性发作期病机为浊毒攻注骨节，正邪剧争，经络不通。
３结语
由于目前中医对痛风诊断及疗效标准不统一，辨证分型存在差异，
特别是实验研究少，对中医药治疗效果的机理尚不十分明确。因此，今
脓毒症胰腺损害的机制研究进展
脓毒症胰腺损害的机制研究进展
研究发现脓毒症和脓毒性休克患者胰腺外分泌功能受损[1-2]。非休克性脓毒症患者较正常对照组相比十二指肠液淀粉酶和糜蛋白酶含量显著减少[1]，并且脓毒症休克患者胰腺淀粉酶、脂肪酶、糜蛋白酶、碳酸氢盐分泌减少更显著[2]。Judit 等[3]通过对因不同类型休克而死亡的病例分析发现，部分因严重脓毒症或脓毒性休克死亡患者，通过胰腺组织病理学观察见其有脂肪组织出血和急性出血性胰腺坏死。Zhu等[4]对危重死亡病例病理研究发现胰腺组织存在不同程度损伤，其中5例患儿发生胰腺出血、坏死。刘萍萍和祝益民[5]临床观察发现1例小儿脓毒症患者继发血尿淀粉酶、脂肪酶、血糖升高，表明脓毒症时可出现胰腺功能损害。目前，脓毒症中胰腺功能损害及组织损伤的研究尚未重视，其发病机制也未完全阐明。
1 内脏低灌注和缺血-再灌注损害
休克尤其是脓毒性和创伤性休克会导致内脏的灌注不足，通常会导致多器官功能衰竭，而胰腺对血容量不足特别敏感，号称休克器官。Hiltebrand 等[6]通过建立严重脓毒性休克猪模型测定各脏器的血流量发现，在最初的240 min内全身及局部血流下降约50%，然而血流分布在胰腺、肝脏、结肠、肾脏和胃下降最为明显，分别为56%、49%、47%、44%和41%，表明胰腺对缺血最为敏感。Pezzilli
等[7]对12位休克患者研究发现，其中7位患者（58.3%）入院后12 h血淀粉酶浓度明显增高，表明休克早期胰腺功能受损。Grulke 等[8]通过观察10匹马肠梗阻和严重休克时血清胰蛋白酶的活性而评估胰腺损伤程度，并对其胰腺组织进行病理学检查，发现实验组马的血清脂肪酶活性较健康组显著升高[（196 ±128.2 ）ng/ml vs.（28.5 ±19.2 ）ng/ml]，电镜观察发现胰腺外分泌腺有轻微或严重空泡性退化、线粒体隆起、颗粒酶原及内质网膨胀，表明急性肠梗阻和休克后可导致胰腺损伤。Benz 等[9]通过隔离猪胰尾血管而制备缺血-再灌注模型，发现胰腺存在损伤，并且与胰腺微循环障碍有关。Kerner等[10]在动物胰腺炎模型中观察到功能性胰腺毛细血管密度及胰腺单位组织灌注血流量的减少，表明胰腺损害时存在微循环改变，且与胰腺损害的严重程度相关。
脓毒症的病理生理学和治疗
脓毒症的病理生理学和治疗(综述)
脓毒症是美国危重病人中的第一位死因。每年有75万人发生脓毒症，其中21万多病人死亡1，2。在脓毒症病人中进行了大量不成功的抗炎药物临床试验后，研究人员对死亡率是否能下降产生了怀疑。有关宿主对脓毒症反应的病理生理学和遗传基础的研究进展，改变了当前对该综合症的流行观点，并且多种疗法已被证实有惊人的效果。在本文中，我们检查了脓毒症概念的演变经过，并对新的和有潜力的疗法进行讨论。
由无法控制炎症引起的疾病
当前流行的理论是:脓毒症是一种无法控制的炎症反应3-5。Lewis Thomas的撰文使这种观点得到普及，当时他写道“那些看起来强行进入我们身体的微生物…变成…更像一个旁观者…我们对这些微生物存在的反应是使我们自己生病。我们与这些细菌进行战斗的武器是那么强大…以至于我们遭受这些武器的危险超过了入侵者带给我们的危险。”6
一次共识会议将脓毒症定义为“在感染期间发生的全身炎症反应综合征”3。人们对能阻止炎症级联反应的下列药物进行了大量临床试验:皮质类固醇7，抗内毒素抗体8，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂9，10，白介素1受体拮抗剂11和其他药物12。抗炎药物的失败导致研究人员提出疑问:脓毒症病人的死亡是否由无法控制的炎症所致4，13-15。由于病人情况不均一，以及细菌培养阴性的脓毒症发生率很高，因此，有关脓毒症治疗的临床试验很难进行。研究结果的解释很复杂，原因是，转归分析生成了各种未进行前瞻性定义的事后(post hoc)分层。
脓毒症死亡由过度刺激免疫系统所致的理论，建立在一些似乎并不能反映人类临床情况的动物研究的基础上16-18。这些研究使用了大剂量内毒素或细菌。因此，动物中的血循环细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平呈指数倍地高于脓毒症病人中的水平17。在这些研究中，动物死于“细胞因子风暴(cytokine
storm)”，而阻断这些介质的复合物和大分子可提高动物的生存率16-18。 在一些类型的脓毒症中，例如脑膜炎球菌菌血症中，TNF-α的血循环水平很高，并且与病死率相关19，20。在有严重感染性紫癜的55例患儿中(其中32例为脑膜炎奈瑟菌感染)， 91%患儿出现血循环TNF-α水平升高19。尽管如此，但多项研究已经表明，全身炎症反应加重的发生率要低于原先认为的发生率21-24。Debets等报道，在43例脓毒症病人中只有11例可在血循环中检测到TNF (检测极限为5～10 pg/ml)21。在另一项纳入87例病人的研究中，不到10%病人可检测到TNF-α或白介素1β22，23。