第16章 头孢菌素生产工艺
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第16章 头孢菌类抗生素生产工艺
学习目标
了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势
理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理
掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。
抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物治疗的效果。目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。
16.1 概述
头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。
16.1.1 头孢菌素研究
（1）头孢菌素的构效关系 头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。
图16-1 头孢菌素类的母核基本结构
与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。主要原因是β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇；由于没有共335
同的抗原簇，各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。
由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。为了提高头孢菌素的对稳定性和抗菌活性，药物化学家深入研究头孢菌素母环的构效关系，结果表明，有5个部位可供结构修饰或改造，即2位的羧基、3位侧链、5位硫原子、7位氢原子和7位酰胺基侧链。①对2位的羧基进行酯化等可改善口服吸收，提高药物的生物利用度；② 3位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物代谢动力学性质；③5位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯，它们的稳定性均比头孢烯强，抗菌活性明显提高，但合成难度较大；④7位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性；7位的-氢原子被甲氧基取代后成为头孢霉素，由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接近，从而增加了对-内酰胺酶的稳定性。由此看出，通过上述部位的结构修饰，可衍生一系列头孢菌素类抗生素。
（2）发展历史 1948年意大利人Broyzn首先发现了头孢菌素对革兰氏菌有抗性，1956年Abraham等人从头孢菌培养液中分离出头孢菌素C（cephalosporin C）和头孢菌素N，并于1961年运用核磁共振技术确定了头孢菌素C的结构。1962年美国礼来公司采用化学裂解头孢菌素C合成头孢菌素母核‒‒7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)，由此开创了半合成头孢菌素的研究。
1962年研制出第一个临床应用的头孢菌素‒‒头孢噻吩(cephalothin)，其对革氏阳性(G+)菌有良好作用。1963年Morin等报道了青霉素向头孢菌素的转化反应，从而使得由廉价的青霉素制备头孢菌素成为可能。1967年美国化学家Woodward等完成了头孢菌素C的全合成，为头孢菌素更深入的化学修饰奠定了基础。1969年发明了第二代头孢菌素‒‒头孢孟多(cefamandole)，抗革氏阳性(G+)菌的活性比第一代头孢菌素明显增强。1981年出现了第三代注射用头孢菌素‒‒头孢噻肟，1987年出现了第三代口服用头孢菌素‒‒头孢克肟（cefixime）；第三代头孢菌素抗菌谱更广，对β-内酰胺酶高度稳定，但抗革氏阳性(G+)菌活性不如第一、二代头孢菌素。1992年上市的第四代头孢菌素‒‒头孢匹罗（cefpirome），对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，具有第三代头孢菌素的特性，同时增强了对G+的活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对-内酰胺酶的亲和力降低，对细胞膜的穿透力更强。随着头孢菌素类抗生素的广泛应用，细菌耐药性问题越来越严重，其中耐甲氧西林的金葡萄球菌是临床常见的致病菌之一，耐药性强，大多数已上市的头孢菌素类抗生素对其无效。第五代广谱头孢菌素头孢洛啉(ceftaroline) （2010年上市）和头孢洛扎(ceftolozane) （2014年上市），对耐甲氧西林的金葡萄球菌、革兰氏阴性菌、铜绿假单胞菌以及厌氧菌有较好的疗效。
由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，目前己上市了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。根据其抗菌作用特点及临床应用的不同其药理336
学性质比较参见表16-1，部分结构见图16-2。
表16-1 头孢菌素药理学性质
种类 抗G＋活性 抗G-活性 抗绿脓杆菌 酶稳定性 肾毒性 举例
第一代 +++ + - 差 有 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢硫脒*、头孢丙烯
第二代 ++ ++ - 中 小 头孢呋辛、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑
第三代 + +++ -/+++ 强 无 头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑匹酯
第四代 +++/++ +++/++++ +++ 更强 无 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢瑟利
第五代 ++++ ++++ ++++ 更强 无 头孢洛啉、头孢洛扎
*头孢硫脒由我国（研发单位：上海医药工业研究院、广州白云山制药股份有限公司）自主研发的头孢菌素类药物。“+”表示抗菌活性的强弱。
图16-2 部分头孢菌素类抗生素结构
16.1.2 头孢菌素类生产工艺路线 337
半合成头孢菌素类的生产工艺路线主要有化学酰化法、微生物酰化法和青霉素扩环法。化学酰化法又有两种策略，可以先修饰7位，再改造3位；反之亦然。
16.1.2.1 7位酰化的合成工艺路线
以头孢母核7-ACA或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic
acid，7-ADCA）及其衍生物为原料，先将羧酸活化后，再与7位氨基缩合制备相应的头孢类药物。由于头孢母核的稳定性较差，必须在低温下反应，导致7-位氨基的反应活性不太高，直接与羧酸反应收率偏低，且头孢母核价格昂贵。为了提高原子利用率，通常需要对羧酸中间体进行活化，主要的活化方式为酰氯法和活性酯法。
在头孢哌酮的工业生产工艺中，将侧链酸D(-)-α-（4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基）对羟基苯乙酸（D(-)-α[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)
acrtic acid，HO-EPCP）与POCl3反应，现场制得酰氯中间体，然后与母核中文名称7-氨基-3-{[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸，（(6R,7R)-7-amino-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid，7-TMCA）反应，制得头孢哌酮（图16-3），收率在90%以上。
图16-3 头孢哌酮的合成工艺路线
如果羧酸制备酰氯比较困难，可转化为活性酯进行酰化。在头孢噻肟的生产工艺中，在PPh3和Et3N存在下，氨噻肟酸与二（2-苯并噻唑）二硫醚反应制备AE活性酯，然后与母核7-ACA进行反应，制得头孢噻肟（图16-4），收率在95%以上。
图16-4 头孢噻肟的合成工艺路线
也可将侧链转化为酸酐再进行酰化反应，在头孢丙烯的生产工艺中，以对羟基苯甘氨酸为原料，由于氨基活性太高，先在有机碱的促进下，与乙酰乙酸甲酯反应制得对羟基苯甘氨338
酸的邓氏钾盐，然后与特戊酰氯反应现场制备酸酐，最后与头孢丙烯母核反应，制得头孢丙烯（图16-5）。
图16-5 头孢丙烯的合成工艺路线
16.1.2.2 3-位取代的合成工艺路线
以含氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取代7-ACA上的乙酰氧基（OAc），制得的头孢菌素3-位取代衍生物。在头孢曲松的工业生产工艺中，以7-ACA为原料，乙腈为溶剂，BF3催化下与三嗪环（Thiotriazinone，TTA）发生亲核取代反应，制得中间体7-氨基头孢三嗪（7-amino-3-[(2,5-dihydro-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-
cephalosporanic acid.7-Aminoceftriaxone sodium，7-ACT）。然后在Et3N促进下，四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）和水的混合溶剂中与AE活性酯反应，得到头孢曲松（图16-6），同时产生副产物2-巯基苯并噻唑。
图16-6 头孢曲松的合成工艺路线
16.1.2.3 酶法生产头孢菌素的工艺路线
虽然化学酰化法制备头孢菌素的工艺路线比较成熟，但其最大的不足是原子经济性较差。用AE活性酯制备头孢菌素的工艺中，还产生了对人体和环境有危害的促进剂2-巯基苯并噻唑，这是美国FDA严格限制超标的杂质之一。近年来，酶法制备头孢菌素引起人们的广泛关注。
头孢克洛的早期制备工艺是以头孢噻吩或7-ACA为原料，但均因工艺复杂且难度较大，
发酵工程智慧树知到课后章节答案2023年下温州医科大学
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第一章测试
1. 发酵工业的发展过程可分为4个阶段。下列产品中属于发酵第三个阶段代表性的主要产品是（ ）
A:酒精 B:青霉素 C:甘油 D:枸橼酸 E:胰岛素
答案:青霉素
2. 下列不属于发酵过程常利用的微生物的选项是（ ）
A:霉菌 B:酵母细胞 C:放线菌 D:大肠杆菌 E:CHO细胞
答案:CHO细胞
3. 发酵工程主要涉及内容包括（ ）
A:菌的代谢与调控 B:产品的分离纯化和精制 C:发酵反应器的设计与自动控制 D:培养基灭菌 E:菌种构建与筛选
答案:菌的代谢与调控;产品的分离纯化和精制;发酵反应器的设计与自动控制;培养基灭菌;菌种构建与筛选
4. 根据微生物的发酵产物不同分为（ ）
A:微生物代谢产物发酵 B:微生物酶发酵 C:基因工程细胞发酵 D:微生物菌体发酵 E:微生物的转化发酵
答案:微生物代谢产物发酵;微生物酶发酵;基因工程细胞发酵;微生物菌体发酵;微生物的转化发酵
5. 维诺格拉斯基（Winograsky）和贝杰林克（Beijerink）建立丙酮-丁醇单菌发酵，实现真正的无杂菌发。（ ）
A:错 B:对
答案:错
6. 通气搅拌发酵技术的建立是发酵技术发展的第一个转折时期，是现代发酵工业的开端。（ ）
A:错 B:对
答案:错
第二章测试
1. 下列不属于初级代谢产物的是（ ）
A:核酸 B:核苷酸 C:色素 D:脂肪酸 E:酒精
答案:核酸
2. 下列表述正确的是（ ）
A:一种抗生素只有一种组分 B:一种菌只能产生一种抗生素 C:次级代谢产物在菌体生长阶段大量产生 D:L-氨基乙二酸是青霉素合成底物
答案:一种菌只能产生一种抗生素
3. 下列表述正确的是（ ）
A:同一种底物只能被一种酶催化 B:次级代谢产物不需要酶催化 C:次级代谢而产物的合成酶对底物要求的特异性不强 D:初级代谢和次级代谢不能共用前体
头孢克肟侧链(甲酯)活性硫酯的合成
第１２期 范美菊，等：头孢克肟侧链（甲酯）活性硫酯的合成 ・７・ 头孢克肟侧链（甲酯）活性硫酯的合成 范美菊，汤沸，杜海生，王勇进 （齐鲁安替制药有限公司，山东济南２５０１０５） 摘要：从头孢克肟侧链酸（甲酯）合成头孢克肟侧链活性酯。收率８２．８％，具有工业生产价值。 关键词：头孢克肟；侧链；活性酯；合成 中图分类号：０６２６．２５；ＴＱ２５２．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８一ｏ２１ｘ（２ｏｏ８）１２—０Ｏ０７—０２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｅｓｔｅｒ ｏｆ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ ｏｆ Ｃｅｆｉｘｉｍｅ ＦＡＮ Ｍｅｉ—Ｊｕ，ＴＡＮＧ Ｆｅｉ，ＤＵ Ｈａｉ—ｓｈｅｎｇ，ＷＡＮＧ】，＿０ｎｇ一 （Ｑｉｌｕ—ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊｉｎａｎ ２５０１０５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｅｓｔｅｒ ｏｆ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｃｅｆｉｘｉｍｅ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ２一（２一ａｍｉｎｏ一４一ｔｈｉａｚｏｌｙ１）一 （Ｚ）一２一（ｍｅｔｈｏｘｙｅａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｉｍｉｎｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ，ｗｉｔｈ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ８２．８％，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｏｆ ｖａｌｕｅ ｉｎ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｍａｎｕｆａｅｔｕｒｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｅｆｉｘｉｍｅ；ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ；ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｅｓｔｅｒ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 由于一ＳＲ是良好的离去基团，作为温和的酰化 试剂，活性硫酯在有机合成中是一类重要的中间 体…。例如在头孢菌素的合成中，氨噻肟酸苯并噻 唑硫酯即ＡＥ一活性酯作为头孢噻肟、头孢曲松等十 几种原料药所共用的中间体，在国内早已实现工业 化生产多年。其传统合成工艺 “ 使用二氯甲烷作 为主要溶剂，由氨噻肟酸、ＤＭ（二硫化二苯并噻唑， ４）和三苯基膦在三乙胺催化下缩合而成。传统工 艺存在缩合剂三苯基膦价格高昂和副产物２一ＭＢＴ （２一巯基苯并噻唑）具有毒性等问题，随着技术不 ５ ｏ ＼ｃＨ３ Ｎ＼ Ｓ ， — Ｎ Ｏ ＼ｃＨ３ 断进步，新的廉价缩合剂ｌ５ Ｊ、新的硫酯 甚至非硫 酯 不断涌现，但由于生产技术、配套回收技术以 及后续使用方法的成熟，苯并噻唑硫酯仍然是头孢 类原料药合成的优选中间体。 头孢克肟的７位侧链有甲酯［化学名２一（２一 氨基噻唑一４一基）一（ｚ）一２一（甲氧羰基甲氧亚胺 基）乙酸，２］和叔丁酯（３）两种形式，但由于３对应 的开环侧链酸价格高昂，供应量极小，工业上显然更 倾向于甲酯形式。 Ｎ ＯＨ ２ ｏ ＠≯ｓ—ｓ 囝 ４ ＯＨ Ｎ＼。 ｌ 。 Ｏ ＣＨ３ ３ 收稿日期：２００８—１０—２０ 作者简介：范美菊（１９８０一），女，河北廊坊人，大学本科，助理工程师，从事药物研发工作。 ｓ＝＜ ・８・ 山东化工 ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳ腰ｙ ２００８年第３７卷 头孢克肟的侧链（甲酯）活性硫酯［化学名２一 （２一氨基噻唑一４一基）一（ｚ）一２一（甲氧羰基甲氧 亚胺基）乙酸一２一苯并噻唑硫酯，１］的合成罕见报 道，目前只发现介绍了一种合成方法 ］。该方法与 ＡＥ一活性酯的传统合成工艺基本一致，即使用二氯 甲烷做溶剂，由化合物２、ＤＭ和三苯基膦在三乙胺 催化下缩合而成，但此后不经分离即用于下一步酰 化反应。由于活性酯的合成和之后的酰化反应均生 成大量的２一ＭＢＴ，一锅式反应必然影响第二步反 应的转化率，从酰化反应收率只有６２％可以明显看 出这一点；而且体系中反应残留的大量侧链酸也会 影响成品的含量。 另一方面，我们的预试验证实，化合物１在二氯 甲烷中溶解度相当大。按照上述专利合成化合物 １，转化率为８６％左右，但是过滤只能得到约５０％的 收率，即使二氯甲烷用量减到１／４，收率也只有５２％ 左右。活性酯分离的收率偏低可能是该方法中使用 一锅式反应的主要原因。 我们首先用头孢克肟开环侧链酸即２一（ｚ）一 甲氧羰基甲氧亚胺基一４一氯一３一氧代丁酸（简称 ＣＭ０ＢＡ，５）与硫脲在醋酸钠的作用下进行Ｈａｎｔｚｓｃｈ 噻唑合成反应，得到化合物２。 在合成活性硫酯时，我们优选乙腈作为反应溶 剂，并优选合适的反应条件，使得２反应基本完全， 过滤得到粗品，然后在甲醇中充分搅拌以溶解残留 的杂质，再过滤并真空干燥得到成品，收率不低于 ８０％，含量不低于９７％（ＨＰＬＣ），具有很强的工业化 生产价值。 １实验部分 １．１ ２一（２一氨基噻唑一４一基）一（ｚ）一２一（甲氧 羰基甲氧亚胺基）乙酸（２）的合成 搅拌下将硫脲（１７．３ｇ，２２８ｍｍｏ１）和三水醋酸钠 （５０．０ｇ，３６７ｍｍｏ１）溶于１６７ｍＬ水，然后投入５（含量 ９８．１８％，１７２ｍｍｏ１），升温到２５￣Ｃ，搅拌３ｈ，ＨＰＬＣ检 测５的残留低于１ Ｌ，降温到５℃，用浓盐酸调整体 系ｐＨ至２．８，调毕搅拌ｌｈ，过滤，水洗，抽干，１００￣（２ 干燥６ｈ得到２白色结晶３９．７ｇ，含量９８．８５％ （ＨＰＬＣ，外标），收率８５．６％。 １．２ ２一（２一氨基噻唑一４一基）一（ｚ）一２一（甲氧 羰基甲氧亚胺基）乙酸一２一苯并噻唑硫酯（１）的合 成 在洁净干燥的五口烧瓶中加人乙腈（１２０ｍＬ）， 搅拌下加入２（１７．３ｇ，６６．７ｍｍｏ１）和ＤＭ（２７．２ｇ，８１．８ ｍｍｏ１），搅拌２０ｍｉｎ后降温到１２℃，滴加三乙胺（ ９．５ｍｌ，６８．４ｍｍｏ１），搅拌３０ｍｉｎ后降温到一１０℃，加 人三苯基膦（２２．２ｇ，８４．６ｍｍｏ１），加毕搅拌１２０ｍｉｎ， ＨＰＬＣ检测化合物２的残留低于ｌｇ／Ｌ，过滤抽干，得 到ｌ的粗品湿重约４０ｇ。 搅拌下将粗品投入到预先冷却至一５℃的甲醇 （１５０ｍＬ）中，保温搅拌６０ｍｉｎ，过滤，用甲醇（２３ｍＬ） 洗涤，抽干，４０℃下真空干燥８ｈ即得１桔黄色结晶 性粉末（２３．Ｏｇ，含量９８．３％（ＨＰＬＣ，外标），５５． ２ｍｍｏｌ，收率８２．８％。 参考文献 ［１］叶青，曹卫国，高金森．硫酯类化合物的合成与应用研究 进展［Ｊ］．有机化学，２００１，２１（１０）：６９７—７０７． ［２］Ａｓｃｈｅｒ Ｇ．，Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｋｎｏｗｎ ２一 ｏｘｉｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ一３一ｅｅｐｈｅｍ－４——ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ，７一ａｍｉｎｏ一３一ｃｅｐｈｅｍ ——４——ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ２—－ ｏｘｉｍｉｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｔｈｉｏ ｅｓｔｅｒｓ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｓｕｃｈ ｔｈｉｏｅｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ＵＳ，４７６７８５２［Ｐ］．１９８８—０８—３０． ［３］周梅，陈光耀，马民．改变溶媒体系对ＡＥ活性酯合成反 应收率及质量的影响［Ｊ］，山东医药工业，２００１，２０（５）： ４—６． ［４］周鸿娟，张丽君，傅德才．胺噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合 成［Ｊ］．化学世界，２００２，（１２）：６４７—６４９． ［５］黄守诚，蒋尊三．一种苯骈噻唑活性酯合成方法：ＣＮ， ０３１３１６４８．４［Ｐ］．２００４—１２—０８． ［６］Ｋｈａｎｎａ Ｊ Ｍ，Ｈａｎｄａ Ｖ Ｋ，Ｄａｎｄａｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ＵＳ，５８６９６４９［Ｐ］．１９９９ 一Ｏ２一Ｏ９． ［７］Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ Ｐ Ｂ，Ｌｕｔｈｒａ Ｐ Ｋ．Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＵＳ，６３８８０７０［Ｐ］．２００２—０５— １４． ［８］ＫＩＭ Ｓ Ｋ，ＬＩＭ Ｊ Ｃ，ＫＷＥＯＮ Ｔ ｓ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｗ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｉａ（ｄｉａ）ｚｏｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ：ＫＲ，１０１９９３０００６００８［Ｐ］．１９９５—１１ 一Ｏ９． ［９］Ｄｅｃｒｉｓｔｏｆｏｒｏ Ｍ，Ｌｕｄｅｓｃｈｃｒ Ｊ，Ｓｔｕｒｍ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：ＵＳ，６８２５３４５ 『Ｐ］．２００４—１１—３０．
16.ICHQ7原料药的优良制造规范GMP)指南
16.ICHQ7原料药的优良制造规范GMP)指南 1 / 40
I CH Q7 原料药的优秀制造规范（GMP）指南
1. 前言
目的
本文件旨在为在适合的质量管理系统下制造活性药用成分（以下称原料药）供给 GMP指南。以保证原料药切合预期的或应当拥有的质量特征与纯度要求。
本指南中所指的“制造”包含物料接收、生产、包装、从头包装、贴签、从头贴签、质量控制、放行、原料药的储藏和销售及其有关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只需依照，必定切合 GMP”的各样建议。也能够采纳其余方法和手段，只需他们能知足实质状况的详细需求。本指南中的“现行优秀生产管理规范（ cGMP）”和“优秀生产管理规范（ GMP）”两者目标是等同的。
本指南在整体上未波及生产人员的安全问题，亦不包含环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法例管理。
本指南无心详述注册 / 登记存案的要求、改正药典的要求。鉴于药品上市受权或药品申请的状况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册存案方面的要求。注册 / 登记存案中的所有承诺一定做到。
/ 制造
/ 登记
法例的合用性
在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差别。不论在哪个国家或地域，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实行本指南。
范围
本指南合用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它合用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包含无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应切合所在国或地区的 GMP指南。
本指南所合用的原料药包含经过化学合成、提取、细胞培育 / 发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培育 / 发酵生产的原料药的特别指南，在第 18 章论述。
本指南不不合用于疫苗、完好细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。可是合用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各样细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包含转
7_氨基_3_乙烯基头孢烷酸的合成
第24卷第2期2010年4月济南大学学报(自然科学版)JOURNALOFUNIVERSITYOFJINAN(Sci.&Tech1)Vol.24No.2Apr.2010
文章编号:1671-3559(2010)02-0156-03
收稿日期:2009-11-24基金项目:山东省科技发展计划(2008GG10002021)作者简介:滕江波(1982-),男,山东莱州人,硕士生;郑庚修(1964-),男,山东宁阳人,教授,博士,硕士生导师。7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成
滕江波,郑庚修,王秋芬,苏 可
(济南大学化学化工学院,山东济南250022)
摘 要:7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)是合成头孢地尼和头孢克肟的重要中间体。以7-苯乙酰氨基-3-
氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料,经Wittig反应,酶解得到7-AVCA。实验结果表明:当n(NaI)∶
n(NaBr)=1∶3时,可大大降低生产成本,且不影响产品收率;当V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)=1∶4时,7-苯乙酰氨基-3-乙烯
基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GVNE)的收率为93%,纯度为98.5%;在高效液相色谱的质量分数w(HPLC)<0.2%时,产品
的收率为85%(以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)记的产品),纯度为99.8%。该合成路线
步骤简单、条件温和,对环境污染小。
关键词:7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸;头孢克肟;头孢地尼
中图分类号:R914.5文献标志码:A
Synthesisof72Amino232Vinyl242CephalosporanicAcid
TENGJiang2bo,ZHENGGeng2xiu,WANGQiu2fen,SUKe
(SchoolofChemistryandChemicalEngineering,UniversityofJinan,Jinan250022,China)
头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成
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ｔｈＰｓ【ｓａｎｄｐｈａｒｍＨｃ。ｌ。ｇｌｆａｌｓ儿】ｄｉ…）ｆⅣｓｕｂｓｔｌｔｕｔＰｄ６『（２伽１ｎｏｅｔｈｙｎａｍｌｎ（）Ｊ１．３ｄｌｎｌｅｌｈｙｌ一２，４（１Ｈ・３ｊｆ）
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青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展
第２９卷第３期 成都大学学报（自然科学版） ２０ １ ０年 ９月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖｌｏ１．２９ ＮＯ．３ Ｓｅｐ．２０１０ 文章编号：１００４—５４２２（２０１０）０３—０１９９—０６ 青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展 郭晓强 ，甘亚’，张信中 ，颜 军 ，姚倩 （１．成都大学生物产业学院，四川成都６１０１０６； ２．中国医药集团四川抗菌素工业研究所有限公司，四川成都６１００５１） 摘要：以青霉素为原料经过化学方法扩环ｊ 成头孢菌素中间体包括７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ（ＧＣＬＨ）、３－羟基头孢烯、 ３－环外亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮．在此基础上综述了各中间体合成相关头孢菌素品种，以 及由青霉素扩环制备头霉素和１．氧头孢茵素的研究进展．同时，针对目前该领域的发展状况提出了适合国情的 由青霉素半合成头孢菌素一些思路和建议． 关键词：青霉素Ｇ；头孢茵素；半合成；扩环 中图分类号：Ｒ９７８．１ １ 文献标识码：Ａ ０引 言 自１９２９年，Ｆｌｅｍｉｎｇ偶然发现青霉素以来，科学 家们为了克服青霉素抗菌谱较窄、易引起过敏性休 克和性质不稳定等缺点，在继续对青霉素进行研究 的同时不断努力寻找更好的抗生素．１９４５年，Ｂｒｏｔｚｎ 在对意大利的Ｓａｒｄｉｎｉａ近海污水进行药物研究时发 现了一种对革兰氏阳性细菌（Ｇ ）和革兰氏阴性细 菌（Ｇ～）有强抑制的头孢菌素（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）．头孢 菌素的发现和使用对人类抗感染治疗具有重要意 义．但尽管人们经过大量的努力，头孢菌素仍然难以 达到青霉素的发酵水平，且面ｌ临头孢菌素发酵产物 混合物分离和纯化难度大等诸多问题．１９６３年，Ｍｏｒ— ｉｎ等首先将青霉素Ｇ或青霉素ｖ氧化，扩环为３一去 乙酰氧基头孢菌素，再以五氧化二磷去侧链，转化为 ７．氨基脱乙酰氧基头孢烷酸（７一ＡＤＣＡ），从而证明由 青霉素母核扩环制备头孢母核的可行性，此方法为 廉价的青霉素转化为较高附加值的头孢菌素提供了 可能ｌ１工Ｊ．从此，半合成头孢菌素产量以及品种不断 增加，目前已发展到第四代头孢菌素共计５Ｏ余种， 其品种数量居各类抗生素首位［３］． １头孢菌素主要合成方法 １．１头孢菌素的全合成 １９６６年，Ｗｏｏｄｗａｒｄ首次在实验室全合成了头孢 菌素ｃ和先锋霉素Ｉ号㈨，而目前能用全合成方法 工业化生产的仅限于１。碳头孢菌素（１．ｃａｒｂａｃｅｐｈａｌｏｓ． ｐｏｒｉｎ）类的氯碳头孢菌素等少数几个品种ｂ Ｊ，但因 其产量较低而不适合于大规模生产． １．２头孢菌素半合成 １．２．１ 以７－ＡＣＡ为母核半合成头孢茵素． ７－ＡＣＡ主要是由头孢菌素Ｃ（ｃＰｃ）经化学法或 酶法裂解得到，可对其进行相关结构改造制备各类 头孢菌素．同时，由于其市场价格相对便宜等原因， ７．ＡＣＡ仍然是半合成头孢菌素的主要中间体． １．２．２青霉素扩环半合成头孢菌素． ２０世纪７０年代，随着８．内酰胺抗生素作用机 理和构效关系研究的显著进步，研究人员开始探索 一内酰胺母核修饰的可能性，并开始研究利用经济 的青霉素Ｇ为原料经扩环制备而得头孢菌素中间 体，如，７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ（ＧＣＬＨ）、３．羟基头孢烯、３一环外 亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮等， 并以此来半合成头孢菌素类、１一氧头孢菌素类和头 霉素类等新型抗生素． ２青霉素扩环制备Ｃａ－位功能化头孢 菌素中间体合成及应用 在对头孢菌素半合成过程中除了 ．位的修饰 以外，Ｇ．位取代基改变及功能化将影响药物动力学 性质、药物溶解性和生物活性等，因此对《二３一位改造 成为头孢菌素半合成的重要途径 ． 收稿日期：２０１０—０６—２３． 作者简介：郭晓．￣ｔ（１９７２一），博士研究生，副教授，从事抗菌药物的研究与开发．
生物工程与下游技术知识点整理
生物工程与下游技术知识点整理
第十三章 β内酰胺类抗生素
1、（掌握青霉素的性质并分析流程，会设计提取分离纯化的流程）
青霉素的理化性质
（1） 酸碱性：有一个酸性基团；解离常数pK值为 2.7；
（2） 溶解度： 青霉素是有机酸，易溶于醇，酸，醚，酯；氯仿是多种青霉素游离酸的很好溶剂；在水中溶解度很小，迅速丧失抗菌能力；
青霉素的金属盐易溶于水；易溶于低级醇；略溶于乙醇，丁醇，酮类，醋酸乙酯；含有少量水分时，溶解度大大增加；不溶于乙醚，氯仿，醋酸戊酯；
青霉素的分离纯化工艺（工业钾盐生产工艺流程）课本277页
发酵液，冷到10℃下，
1/3体积中性过滤，板框压滤或鼓式过滤，
10％硫酸调pH5，加PPB溶液（十五烷基溴化吡啶，絮凝剂），板框过滤或鼓式过滤，冲水量20－30％；滤洗液；
加1/3BA（醋酸丁酯），加PPB，10％硫酸调pH2－2.5，逆流萃取；得一次丁酯萃取液；
加0.3％活性炭搅拌10min，压滤，
－10℃冷冻脱水，水分在0.9%以下，过滤得BA清液；
加温到15℃，加醋酸钾－乙醇溶液适当搅拌，结晶后静置1h以下，甩滤，得湿晶体；
湿晶体放洗涤罐，丁醇（4－6L/10亿）洗涤，乙酸乙酯（2L/10亿）顶洗，挖出粉子真空干燥；得青霉素G钾盐成品；
2、头孢菌素C
（1）头孢菌素C性质：为两性化合物，C为氨基酸，水溶性很大，稳定性差；
大孔网状吸附剂从发酵液中初步分离头C，离子交换法纯化，络盐沉淀法结晶；
（2）分离纯化工艺流程
头C发酵液，硫酸酸化，板框过滤，得头C滤液；
大孔网状吸附剂吸附，得饱和树脂；丙酮水溶液解吸，得一次头C解吸液；
阴离子树脂吸附，醋酸钠解吸；
加醋酸锌，得头C锌络盐结晶；板框过滤，得头C锌盐湿品；
气流干燥，得头C锌盐成品；
（3）头C分离纯化工艺要点
A、发酵液预处理
发酵液冷到15℃以下，硫酸酸化到pH2.5－3，放置一段时间；板框或真空鼓式过滤机过滤，并用水顶洗滤渣；收集，合并滤液，洗液，低温10℃保存；
制药工艺学元英进课后答案(2)
第一章 论绪
第二章 1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。
答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？
答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。
化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。
生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。
1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。
1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。
头孢克肟的分析
河北化工医药职业技术学院
1 毕业论文
头孢克肟
学生姓名 刘聪
学 号 3
班 级 分析1004
专业名称 工业分析与检验
系部名称 化学与环境工程系
指导教师 王立屏
成 绩
河北化工医药职业技术学院
2 目 录
摘要 ........................................................................................................3
第一章 绪论............................................................................ ..............4
第一节 头孢克肟的基本信息.......................... ................ ........... ....4
Ⅰ 头孢克肟的药理毒理...............................................................4
Ⅱ 头孢克肟的适应症................... ........................ ......................4
Ⅲ 头孢克肟的不良反应...............................................................5
第二节 关于头孢克肟的产品............................................................5
第三节 头孢克肟的药理作用及市场竞争.... ...................................7
国产头孢克肟口服固体制剂有关物质研究
国产头孢克肟口服固体制剂有关物质研究
邓鸣;陈宁周;李浩;王海波;朱斌
【摘 要】目的 对国产头孢克肟口服固体制剂有关物质进行分析,对其中的主要有关物质来源、结构进行初步研究.方法 建立HPLC方法对头孢克肟口服固体制剂有关物质进行了考察,采用LC-Q-TOF/MS技术对主要杂质结构进行了初步鉴定.结果
国产头孢克肟口服固体制剂共检出20个有关物质,其中,杂质7、14、16、17是主要杂质.486批样品的有关物质最大单个杂质含量在0.1％～4.1％之间,总杂质含量在0.1％～9.8％之间.结论 制剂中的有关物质来源于原料及降解反应,建议企业优化生产工艺,严格控制原料的质量及生产、运输和贮存环境.
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2016(041)007
【总页数】7页(P541-546,封3)
【关键词】头孢克肟;有关物质;高效液相色谱;飞行时间质谱
【作 者】邓鸣;陈宁周;李浩;王海波;朱斌
【作者单位】广西食品药品检验所,南宁530021;广西食品药品检验所,南宁530021;广西食品药品检验所,南宁530021;广西食品药品检验所,南宁530021;广西食品药品检验所,南宁530021
【正文语种】中 文
【中图分类】R917 头孢克肟是第三代口服头孢菌素，临床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、胆道感染、尿道感染、猩红热、中耳炎、鼻旁窦(副鼻窦)炎等。2010版《中国药典》二部首次收载了头孢克肟及其制剂，美国药典(34版)、英国药典(2012版)均收载有头孢克肟，英国药典提供了头孢克肟中部分有关物质的化学结构式及名称，但是没有提供色谱行为参数[1-3]。
头孢菌素结构不稳定，在生产及储存过程中遇酸、碱、光、热、辐射和β-内酰胺酶等均会发生降解反应，形成一系列的降解物及聚合物，使其失去抗菌活性，甚至产生毒副反应，因此明确杂质结构和产生机理，对改进生产工艺，提高产品质量具有重大意义[4]。目前关于头孢克肟杂质研究的文章多见于测定方法的建立[5-7]，文献[8]采用LC-MS/MS分析头孢克肟原料及制剂的杂质并鉴定了部分杂质结构，未见对国产头孢克肟制剂杂质谱、杂质含量分布及杂质来源的研究。本文对全国44个厂家、5种剂型共486批头孢克肟制剂的有关物质进行考察，分析其杂质谱，并通过考察原料有关物质、工艺过程、破坏实验等对有关物质溯源，并对结果予以评价。