【CN109668988A】一种分析测定琥珀酸曲格列汀中2(二溴甲基)4氟苯腈的方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日
(21)申请号 201910144376.2
(22)申请日 2019.02.27
(71)申请人 浙江华贝药业有限责任公司地址 310018 浙江省杭州市杭州经济技术开发区下沙街道福城路291号4-401室
(72)发明人 钱王科 王红燕 黄冰 郑文瑾
(74)专利代理机构 杭州中成专利事务所有限公司 33212代理人 朱莹莹
(51)Int.Cl.G01N 30/06(2006.01)G01N 30/74(2006.01)
(54)发明名称一种分析测定琥珀酸曲格列汀中2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的方法(57)摘要本发明提供一种利用HPLC法分析测定琥珀酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的方法。本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸水溶液和乙腈溶液为流动相，采用梯度洗脱方式，所建立的高效液相分析方法能够准确测定琥珀酸曲格列汀中潜在基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈。本HPLC-UV方法操作简单，分析时间短，准确度高，重复性好，灵敏度可达1.6ppm，为琥珀酸曲格列汀质量标准的提供了可靠检测方法，为患者的健康用药提供保障，
属于医药技术领域。
权利要求书1页 说明书7页 附图5页CN 109668988 A2019.04.23
CN 109668988
A1.一种分析测定琥珀酸曲格列汀中基因毒性杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的方法，其
特征在于，
(1)色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈溶
液为流动相B，梯度洗脱方式；
(2)样品溶液的配制：采用乙腈水溶液为溶剂将待检测样品配置成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成琥珀酸曲格列汀基因毒性杂质2-
(二溴甲基)-4-氟苯腈的测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定相十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
的粒径为3.5μm，长度为100mm，内径为4.6mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中
乙腈的浓度为20％～90％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中作为溶剂使用的乙腈水溶液中
乙腈的浓度为50％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度
为0.05％～0.15％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，作为流动相A的磷酸水溶液中，磷酸的浓度
为0.1％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9～1.1ml/min，优
选1.0ml/min；所述色谱柱的柱温为35℃～45℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为40℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测波长为234nm；进样体积为10μl。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱梯度为：时间(min) 流动相A(％)
流动相B(％)
0.
0 50 50
6.0 50 50
6.01 10 90
10.0 10 90
10.10 50 50
16.0 50 50
。权 利 要 求 书1/1页
2CN 109668988 A
全球首个周制剂降糖药物曲格列汀,服用时要谨记这五大注意事项
全球首个周制剂降糖药物曲格列汀，服用时要谨记这五大注意事项
对于糖尿病的治疗药物，想必大家比较熟悉的时二甲双胍，阿卡波糖，达格列净，瑞格列奈，胰岛素等传统降糖药物，而对于新型降糖药物曲格列汀了解甚少。曲格列汀，由日本制药巨头武田药厂研发，于2015年5月上市，属于周制剂，即每周只需要服用一次，主要是通过抑制DPP-4来发挥降糖作用。那么，长期服用该药物的患者，要谨记这五大注意事项，否则效果减半。
一、用药时机
该药物为周制剂，每周只需要服用一次，每次100mg，但是应该在每周的同一天服用。如果忘记服用时，在发现漏服的当天按照规定剂量服用，此后在每周的同一天时间服用。对于中度肾功能损害的患者，仍然按照每周一次给药，但给药剂量应减为原来的一半。
二、不良反应
患者在服用该药物是，可能会出现低血糖、脂肪酶升高、胰腺炎、肠梗阻、皮疹、肝功能受损等。但需要注意的是，并非所有的不良反应都会发生，也并非每个人都会发生不良反应。还有一部分不良反应会在用药过程中消失。
三、换用药物
如果患者之前在服用其他的降糖药物，想要换成曲格列汀，是不能直接将原来的降糖药物直接停掉的，需要先将空腹血糖降到6mmol/l以下，连续观察2-4周的血糖，血糖稳定的情况下，才可逐渐停用原来服用的降糖药物。
四、联合用药
根据日本的用药经验，餐后血糖不超过15mmol/l的糖友，只服用曲格列汀即可。餐后血糖超过15mmol/l的糖友，需要配合胰岛素或者二甲双胍使用。餐后血糖超过20mmol/l的糖友，还需要配合长效胰岛素才能把血糖控制在正常水平。尤其强调一点，曲格列汀对于餐前血糖控制较好，对于餐后血糖的控制较弱。
五、禁用人群
严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者、严重感染、严重创伤、肾功能不全的患者禁止使用本品。
解析全球首个周服降糖药---曲格列汀
解析全球首个周服降糖药---曲格列汀
2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。
1
基本信息
名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek
分子式：C22H26FN5O6
分子量：475.47
CAS号：1029877-94-8
结构式：
表1、原研制剂性状组成
在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。
一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。
2
原研武田专利布局
小结：
(1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至2028.6.27届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CN102127053A视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。
曲格列汀机制
1 曲格列汀是一种口服药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，也被称为DPP-4抑制剂。它的作用机制主要涉及调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的代谢。
GLP-1是一种由肠道分泌的激素，在食物摄入后增加胰岛素的分泌并减少胃排空速度，从而帮助降低血糖水平。然而，GLP-1在体内被DPP-4酶迅速降解，导致其活性持续时间较短。
曲格列汀通过抑制DPP-4酶的活性，延长GLP-1的半衰期，使其能够更长时间地发挥降低血糖的作用。具体来说，曲格列汀与DPP-4酶结合，阻止其对GLP-1的降解，从而增加了GLP-1的稳定性和生物活性。
通过增加GLP-1的浓度，曲格列汀可促进胰岛素的分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，从而协调血糖水平的调节。此外，曲格列汀还可以降低胃排空速度和食欲，有助于控制体重。
总的来说，曲格列汀通过抑制DPP-4酶的作用，增加GLP-1的活性，从而改善胰岛素的分泌和血糖的调节，是一种常用的口服药物，用于治疗2型糖尿病。
DPP—4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床应用评价
DPP—4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床应用评价
目的 研究2型糖尿病通過DPP-4抑制剂曲格列汀来进行治疗，所取得的临床应用效果，并对其进行评价。方法 通过对我国以及外国曲格列汀对2型糖尿病患者治疗的文献进行检索，将曲格列汀的各个方面的临床应用进行研究和评价。结果 2型糖尿病患者通过1次/周口服曲格列汀来进行治疗和1次/d服用1次阿格列汀来进行治疗，2种药物取得的治疗效果大致相同；2型糖尿病患者通过服用100 mg的曲格列汀，最长的达峰时间为1.3 h，3 d内的半衰期平均为18.5
h，7 d内的半衰期平均为54.3 h，患者均没有产生明显的蓄积效应；通过曲格列汀治疗，空腹时的血糖浓度均得到明显的降低效果，用食2 h后，患者的血糖浓度与用药时曲线下面积（AUC）得到显著改善，曲格列汀的剂量与效果呈正比；服用曲格列汀后体内的的糖化血红蛋白（HbA1c）含量明显改善；II期剂量研究：患者通过服用剂量依次增加的曲格列汀，不良反应概率达到：37%、39%、40%、50%、51%，不良反应最常见为鼻咽炎，鼻咽炎的程度大多是轻度到中度，其中服用50 mg药量的患者中小肠结肠炎患者2例，服用200 mg药量的患者中糖尿病坏疽患者有2例，III期验证研究：常见不良症状依旧是轻度或中度鼻咽炎。 结论 2型糖尿病患者通过服用DPP-4抑制剂曲格列汀，药物疗效显著，该药在临床上的应用具有重要意义。
标签： DPP-4抑制剂；曲格列汀；2型糖尿病；临床效果
Evaluation on Clinical Application of DPP-4 Inhibitor Trelagliptin in Treatment
of Type 2 Diabetes
HUANG Chun-yan
Rongchang District People’s Hospital， Chongqing， 402460 China
[Abstract] Objective To research the clinical application effect of DPP-4 inhibitor
全球首个一周吃一次的降糖药物曲格列汀，优势在哪里？
全球首个一周吃一次的降糖药物曲格列汀，优势在哪里？
说起来降糖药物，想必大家并不陌生，二甲双胍，阿卡波糖，格列美脲…大家都耳熟能详。但说起来曲格列汀，大家可能并不了解。这是一种DPP-4的抑制剂，是由日本制药巨头武田研发的。用过的朋友对这个药物印象不错。那么，作为新一代降糖药物，曲格列汀优势在哪里？
一、超长待机
曲格列汀是一种周制剂。也就是说每周只需要服用一次即可达到较好的降糖作用。这主要是由于该药物的药代动力学决定的。曲格列汀具有特殊的分子结构，这使得它在体内代谢非常慢，它的半衰期长达54小时，即使是服药7天后，曲格列汀对DDP-4的抑制率仍然能维持在65.19~77.4%，而这是其它药品是达不到的。
2.不引起低血糖
这主要是由于曲格列汀只有在体内血糖高的时候才会发挥作用。因为只有体内血糖高的时候，才会产生肠促胰素，DPP-4才会分泌。而其他的时间，就不会发生降糖作用，因而可以有效避免低血糖。
3.不良反应少
研究报道，曲格列汀不良反应减少，最常见的是胃肠道的不良反应，比如呕吐或者腹泻等。
一周服用一次很大程度上改善了患者的依从性，也使得曲格列汀在糖尿病患者中有着比较好的口碑。
#所见所得，都很科学#
曲格列汀原研制剂
个人收集整理-ZQ
1 / 1 一、基本信息
、药品名称
通用名称：曲格列汀
英文名称：
汉语拼音：
化学结构式：
分 子 量：
、剂型
本品为原料药，制剂为曲格列汀片.
、适用症
用于治疗 \* 型糖尿病.
、药理毒理
曲格列汀）是一种每周一次地二肽基肽酶()抑制剂，通过选择性、持续性抑制，控制血糖水平.是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽（）和糖尿病依赖性促胰岛素多肽（）地失活，而这种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要地作用.抑制，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平. 资料个人收集整理，勿做商业用途
、临床应用及其优点
曲格列汀为抑制剂，它地提交是基于在日本 \* 型糖尿病患者中开展地数个期临床试验地疗效和安全性数据.曲格列汀地疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好地安全性和耐受性.曲格列汀每周给药次便可有效控制血糖水平，有望改善患者地用药依从性. 资料个人收集整理，勿做商业用途
世界卫生组织年地地报告指出全世界有约亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过亿糖尿病患者.抑制剂是一类新型糖尿病药物，已上市包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首个上市地西他列汀年销售额超过亿美元，其他同类药物由于同质性尚未有突出表现，而曲格列汀作为首个可以实现每周一次给药地小分子糖尿病药物，有望在激烈竞争中有突出表现. 资料个人收集整理，勿做商业用途
DPP-4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床r应用评价
DPP-4抑制剂曲格列汀治疗2型糖尿病的临床r应用评价
黄春燕
【期刊名称】《糖尿病新世界》
【年(卷),期】2018(021)002
【摘 要】目的 研究2型糖尿病通过DPP-4抑制剂曲格列汀来进行治疗,所取得的临床应用效果,并对其进行评价.方法 通过对我国以及外国曲格列汀对2型糖尿病患者治疗的文献进行检索,将曲格列汀的各个方面的临床应用进行研究和评价.结果 2型糖尿病患者通过1次/周口服曲格列汀来进行治疗和1次/d服用1次阿格列汀来进行治疗,2种药物取得的治疗效果大致相同;2型糖尿病患者通过服用100 mg的曲格列汀,最长的达峰时间为1.3 h,3 d内的半衰期平均为18.5 h,7 d内的半衰期平均为54.3 h,患者均没有产生明显的蓄积效应;通过曲格列汀治疗,空腹时的血糖浓度均得到明显的降低效果,用食2h后,患者的血糖浓度与用药时曲线下面积﹙AUC﹚得到显著改善,曲格列汀的剂量与效果呈正比;服用曲格列汀后体内的的糖化血红蛋白﹙HbA1c﹚含量明显改善;II期剂量研究:患者通过服用剂量依次增加的曲格列汀,不良反应概率达到:37%、39%、40%、50%、51%,不良反应最常见为鼻咽炎,鼻咽炎的程度大多是轻度到中度,其中服用50 mg药量的患者中小肠结肠炎患者2例,服用200 mg药量的患者中糖尿病坏疽患者有2例,III期验证研究:常见不良症状依旧是轻度或中度鼻咽炎.结论 2型糖尿病患者通过服用DPP-4抑制剂曲格列汀,药物疗效显著,该药在临床上的应用具有重要意义.
【总页数】2页(P1-2)
【作 者】黄春燕 【作者单位】重庆市荣昌区人民医院,重庆 402460
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.DPP-4抑制剂西格列汀治疗新诊断老年2型糖尿病94例 [J], 刘九金;廖小香
2.DPP-4抑制剂西格列汀治疗新诊断老年2型糖尿病的疗效及其对血压、体质量的影响研究 [J], 蔡奕琪;吕全;王盈盈;阮希成;金希波
日本杏林药业哮喘药
日本杏林药业哮喘药
【篇一：日本杏林药业哮喘药】
前列腺处方药所有成份为中成药，没有任何化学合成，没有任何毒副作用，今天公开配方，请放心服用、其中一种成份的植物，只有日本所独拥，配方完全保密，成份公开。成分及1片的含量：梅苙草：0.5毫克
白杨精华：0.5毫克
西洋翁草精华：0.5毫克
木贼萃取物：1.5毫克
精制小麦胚芽油：15.0毫克。日本处方药：去氧熊胆酸。肝胆病的克星和守护神。肝病是指发生在肝脏的病变。包括乙肝，甲肝，丙肝，肝硬化，脂肪化，肝癌，酒精肝肝炎症等多种肝病。是一种常见的危害性极大的疾病。可以说，现代人的肝普遍存在透支，乃至疾病。日本东和药业通过多年临床经验和强大的医师团队研发出集治疗和养护于一身的名品。主要治疗：各类肝疾患，肝硬化，慢性肝炎，原发性胆汁性肝硬变，小肠的消化机能改善，胆道类疾患，胆结石的溶解，促进肝机能的健康。在日本医药行业同类产品中毋庸置疑的作为治养结合的首选良药。多年受肝疾病困扰的人群已得到有效的改善。（已有强大临床经验作为参考）用法用量：对于普通肝病治疗的病人和肝养护类的人群，一次一粒，一天三次。对于肝硬变以及c型慢性肝病患者，以及胆结石的患者，通常一次两粒，一天三次。研发医师建议可根据身体状况，刚开始一个星期一次一粒，一天三次的用法进行治疗。酌情增量。无副作用。内100粒。日本处方药的新星！[玫瑰]每日废寝忘食打拼的你，每日出席各种局暴饮暴食的你，胃渐渐负荷过重[撇嘴]导致各种饮食和休息的痛苦。isalon针对各种真菌引发的胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡有特效??并且无明显副作用[害羞]每天服用3-4次、每次一粒。100片一个疗程。日本制药大厂武田制药的畅销产品[爱心]老人白内障眼药水
【主要成分】本品主要成分及其化学名称为；本品主要成分为吡诺克辛，其化学名称为1-羟基-5-氧-5h-吡啶[3，2- alpha;]酚恶嗪-3-羧酸
【性状】吡诺克辛为黄褐色粉末，无气味，口味稍苦。
开题报告之曲格列汀(完整资料).doc
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琥珀酸曲格列汀开题报告
一、药物简介
【通用名】琥珀酸曲格列汀
【商品名】Zafatek
【别 名】SYR-472
【英文名】Trelagliptin succinate
【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，
2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate
【CAS号】1029877-94-8
【分子式】C18H20FN5O2·C4H6O4
【分子量】475.47
【结构式】
【原研公司】日本武田制药
【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂
【适应证】II型糖尿病 【最新整理，下载后即可编辑】
【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。
【制剂处方】ZAFATEK® 50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）, ZAFATEK® 100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀）
ZAFATEK薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK® 50mg含有）。
【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。 【最新整理，下载后即可编辑】
二、选题依据
1．该品种的国内外研究现状、批准上市情况
2015年3月获日本卫生劳动福利部批准，用于II型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。
曲格列汀杂质--恒丰万达医药
曲格列汀杂质--恒丰万达医药
Impurity Profile of Trelagliptin succinate
曲格列汀杂质
名称 结构
Structure 库存
杂质A
NHNOOCl 有
杂质B NCBrF 有
杂质C NHH2N2HCl 有
杂质D COOHHOOC 有
杂质Z NHH2N2HCl 有
杂质E NNOClOHNNOO 无
杂质F NNOClONNOONCF 无
杂质H NNOOClCNF 有
杂质G NNNOONNH2F 有
杂质I NNOONNCHNFNNOOCNF 有
杂质:J NCFNNH2 有
杂质K NNOOHNNOONH2N 无
杂质L NNOONNOONNH2CNF 无
杂质M NNOONCNNHFNHNOO 有，极少量 .5000/25mg
杂质N NNOONNCHNFNCF 有，25mg,5000/25mg
杂质O
NNOONNCHNFOONNOONCNNHF 有Trelagliptin
Impurity 1
杂质P NNOONCFHNNH 有，量少,5000/25mg
杂质Q NNHOONNCH2NF 有
杂质R NNOONH2NFH2NO 无
杂质S NNOONH2NFHOO 无
杂质T NNOONNCH2N 有
杂质V NNOONNCH2NNNH2 有
杂质W
OONNOONCNNHFOH 有，量少,5000/25mg
深圳市恒丰万达医药科技有限公司；程进；QQ
2851922756
Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。