注射液中不溶性微粒检查法
注射剂的制备思考题及答案 - 小CC
注射剂的制备思考题及答案
1.影响注射剂澄明度的因素有哪些？
答:影响注射剂澄明度的因素有原料药材质量的优劣、提取工艺的选择、配伍不当、配药环境、溶液PH的改变、辅料的质量与配伍情况、灌封的情况、灭菌条件的影响、安瓿的质量和前处理、其他影响因素。
2.哪些品种应检查不溶性微粒？不溶性微粒对人体有何危害？
答:①不溶性检查法用以检查静脉注射剂（溶液型注射剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原材料中不溶性微粒的大小及数量。
②对于输液微粒严重危害人体健康，是引起临床输液反应的主要原因，同时也可引起血管栓塞、静脉炎、肺水肿、血小板减少、过敏反应等。
3.冷冻干燥品为什么不能再补充灭菌？
答:冷冻干燥本身就是为了保证药品不经过高温干燥处理，以免破坏药品的药用价值与结构，若再补充灭菌会破坏药品的稳定性。
4.制备注射剂的操作要点是什么？
答:①注意配制环境达到相关要求，②原辅料和注射用水达到注射级别，③按照操作规程进行浓配与稀配（注意配制温度），④选用合适的滤材过滤，⑤注意灌装的装量，⑥灭菌条件的选择要兼顾药品的稳定性。
5.影响注射剂成品率的因素有哪些？
答:影响注射剂成品率的因素有:中间产品、待包装产品、环境、人员、成品取样检验、系统残留尾料、设备等。
6.盐酸普鲁卡因注射液的制备过程中要调节PH值，其目的是什么？
答:在制备过程中其水溶液在碱性时不稳定易分解失效，溶于水后PH值为5-6最易水解，故控制PH值至关重要，规定其溶液PH值为3.5-5.0之间，制备过程中将其成品PH值控制在4.2-4.5之间最为稳定，经灭菌后其成品PH值在药典规定范围。
调节PH值可使其不易水解，保证其药理作用和安全性。
可见异物检查法
附录 IX H 可见异物检查法可见异物是指存在于注射剂、液体型眼用制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm。
注射剂、液体型眼用制剂应在符合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下生产，产品在出厂前应采用适宜的方法进行检查并同时剔除不合格产品。
临用前，也在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。
可见异物检查法有灯检法和光散射法。
一般常用灯检法，也可采用光散射法。
灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种可选用光散射法。
实验室检测时应避免引入可见异物。
当制备注射用无菌粉末和无菌原料药供试品溶液时，或供试品溶液的容器不适于检测（如不透明、不规则形状容器等），需转移至适宜容器中时，均应在100级的洁净环境（如层流净化台）中进行。
用于本试验的供试品，必须按规定随机抽样。
一、灯检法灯检法应在暗室中进行。
检查装置如下图所示。
A 带有遮光板的日光灯光源：光照度可在1000～4000lx范围内调节。
B 不反光的黑色背景；C 不反光的白色背景和底部（供检查有色异物）；D 反光的白色背景（指遮光板内侧）。
（图略）检查人员条件远距离和近距离视力测验，均应为4.9或4.9以上﹝矫正后视力应为5.0或5.0以上﹞；应无色盲。
检查法溶液型、乳状液及混悬型制剂 除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去容器标签，擦净容器外壁，必要时将药液转移至洁净透明的适宜容器内；置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部轻轻旋转和翻转容器使药液中可能存在的可见异物悬浮（但应避免产生气泡），轻轻翻摇后即用目检视，重复3次，总时限为20秒。
供试品装量每支（瓶）在10ml及10ml以下的每次检查可手持2支（瓶）。
注射用无菌粉末除另有规定外，取供试品5支（瓶），用适宜的溶剂及适当的方法使药粉全部溶解后，按上述方法检查。
甘油果糖注射液标准
甘油果糖注射液标准一、成分甘油果糖注射液主要由甘油、果糖和氯化钠组成。
其中，甘油是一种具有高渗作用的脱水剂，果糖则可以快速补充体液，同时提供能量，氯化钠则有助于维持体液平衡。
二、渗透压甘油果糖注射液的渗透压应维持在等渗标准，以避免对患者的血浆渗透压产生影响。
为确保这一特性，生产过程中会对注射液的渗透压进行严格控制，使其在规定范围内。
三、酸碱度甘油果糖注射液的酸碱度应维持在合理范围内，以保证其稳定性及安全性。
一般情况下，注射液的pH值应控制在4.5-7.0之间。
四、细菌内毒素甘油果糖注射液应不含内毒素，这是保证其安全性的重要指标。
在生产过程中，会通过多重过滤、消毒等步骤来消除或降低细菌内毒素的含量。
同时，在药品检验阶段，也会通过细菌内毒素检查法来确保其含量在安全范围内。
五、无菌甘油果糖注射液应保持无菌状态，以防止细菌感染。
在生产过程中，会经过严格的灭菌处理，并通过无菌检查法确认其是否符合无菌标准。
六、药物含量甘油果糖注射液中的药物含量应符合相关规定，以保证其有效性及安全性。
在生产及检验过程中，会对其含量进行严格控制及检测。
七、可见异物甘油果糖注射液中不应含有可见异物，如微粒、纤维等。
在生产过程中，会通过多重过滤、除杂等步骤来消除可见异物。
同时，在药品检验阶段，也会通过可见异物检查法来确保其符合标准。
八、不溶性微粒甘油果糖注射液中不应含有不溶性微粒，这是保证其安全性的重要指标。
在生产过程中，会通过多重过滤、除杂等步骤来消除不溶性微粒。
同时，在药品检验阶段，也会通过不溶性微粒检查法来确保其符合标准。
5种中药注射液与输液配伍前后不溶性微粒变化
ｃ ｓ ｎ ｃｉ ｓ ｍ ｘ ｄ ｗ ｔ ５ ｄ ｆ ｅ ｔ Ｃ ｉｅｅ ｈ ｒａ Ｉ ｎ ｃｉ ｓ ａ ｄ ｉｖ ｓ ｇｔ ｈ ｕ ｂ ｒ ｏ ｎ ｏ ｂｅ ｐ ｒ ｃ ｓ ｉ ｔｅ ５ ｎｅ — ｏｅ ｉｊ ｔ ｎ ｉ ｉ ｉ ｅ ｎ ｈｎ ｓ ｅｂ ｌ Ｖ ｉ ｅ ｔ ｎ ．ｎ ｎ ｅｔ ａｅ ｔｅ ｎ ｍ ｅ ｆ ｉｓｌ ｌ ａ ｉｌ ｎ ｈ ｉ ｃ ｅ ｏ ｅ ｈ ｆｒ ｊ ｏ ｉ ｄ ｕ ｔ ｅ ｊ
注射液 ） 及其与 中药注射 液（ 血塞通注射液 、 银杏达莫 注射液、 红花 注射液、 附注射液、 参 香丹注射液） 配伍后的微 粒数 目， 并考察配伍后
不 同时 间测得 的微 粒 数 。 结果 输 液 中不溶 性 微 粒 数 显 著 多 于 配伍 前 （ Ｐ＜０ ０ 或 Ｐ＜ ． ５ 。 ．１ ０ ０ ） 结论 输 液 与 中 药 注射 液 配 伍 后 微 粒 数 目 明显 增 多 ， 临床 应 用 中应 重视 此 现 象 ， 量 避 免 药 品 不 良反 应 的 发 生 。 在 尽
ｔ ｎ ａ ｉｅｅｔ ｉ ｓ Ｒｅｕｔ Ｔ ｅ ｕ ｅｓ ｆ ｎｏｕ ｌ ｐ ｒｉｌｓ ｂ ｉｕ ｌ ｉｃｅ ｓｄ ｆ ｒ ｏ ｉａｉｎ（ ＜０ ０ ｏ Ｐ ＜０． ５） ｉ ｓ ｔ ｆ ｒｎ ｔ ． ｓ ｌ ｏ ｄ ｆ ｍｅ ｓ ｈ ｎ ｍｂ ｒ ｉｓｌｂｅ ａｔ ｅ ｏ ｖｏ ｓ ｎ ｒａｅ ａｔ ｃ ｍｂｎ ｔ ｏ ｃ ｙ ｅ ｏ Ｐ ．１ ｒ ０ ．
注射剂不溶性微粒是 指除气泡外 ， 随机存在于液体制剂包括
灭 菌粉 针 剂 所 制 成 的 液 体 中 ， 流 动 的 、 溶 性 外来 物质 ， 粒径 可 不 其
５ ｄｆ ｒｎ ｈｎ ｓ ｈ ｒａ Ｖ ｉｊｃｉｎ ． ｅｈ ｄ Ｃｏ ｎｅ ｈ ｕ ｅ ｆｉｓｌｂｅ ｐ ｒｃｅ ｎ ｇｕ ｏｅ ｉｊｃｉｎ（ ％ ） ａ ｄ ｎ ｔｅ ｇｕ ｉｅｅｔ Ｃ ｉｅｅ ｅｂ ｌ ｎｅ ｔ ｓＭ ｔ ｏ ｓ ｆ Ｉ ｏ ｕ ｔｄ ｔｅ ｎ ｍｂ ｒ ｏ ｎ ｏｕ ｌ ａｔ ｌｓｉ ｌｃ ｓ ｎｅ ｔ ５ ｉ ｏ ｎ ｉ ｈ ｌ—
手把手教你原辅料相容性试验和包材相容性试验
手把手教你原辅料相容性试验和包材相容性试验药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。
直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。
由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。
为此，CFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。
这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。
药包材与药品相容性试验的原则(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。
(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。
(三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。
(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。
2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。
3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。
4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。
6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。
(五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验。
微粒分析仪校准方法
通
２２ 取 样体 积误差 ． 待 仪器稳定 后 ， 烧杯 取 ５ ｍ 用 ０ Ｌ微粒 检查 用水 ， 电 在 子天平 上称重 。设定 仪器 的取 样 体 积 ， 将 取样 杯放 入 并
校准过程 中取 Ｉ 值 较小 者 计算 仪 器 分 辨 率 ， —ｎ Ｉ ｎ 其分辨率要求 不小 于 ６ ％。 ８ ３ 微 粒分析 仪计数误差 的不确定 度分析 ３ １ 数学模式 ．
３３ 微 粒标 准 物质 引起 的不 确定 度 （ ） ．
标准偏 差为 １ ６粒／ Ｌ ｍ 。为 提 高 重 复 测 量 的 可靠 性 ， ２ 另 次重 复测量 其 标 准偏 差 分别 为 １ ５粒／ Ｌ ２ ｍ 、０粒／ Ｌ ｍ 。其 ３ 次平 均值 为 ｌ ７粒／ Ｌ ｍ 。则 测量 重复 性 引起 的 不确 定度
晰完 整 。
２５ 仪器分辨 率 ． 待 仪器稳定后 ， 测定 ８ｍ、Ｏａ ｔ ｌｇ ｔ ｎ和 １／ｎ ２ 三个 通 道 的 ａ
粒子数 ， 按下式计 算仪器 分辨率 ． 厂 ：
，： × １ ０％ ０
式 中 ： ｉ 或 １ｔ ｎ一８ ２－ ａ ｎ通道 的 计数 值 ； 一 １ ，
１ 前 言
标 准粒子 （ 粒数约 １０ 微 ２０个／ Ｌ 的标 准物 质 ， 力 摇 匀 ｍ） 用
静 脉输液是 临床 治疗 抢 救 的主 要手 段 ， 注射液 中 但 不溶性微 粒 的污 染会 带来 一 系列 的病变 ： 大 的微 粒 能 较 造成局 部血管堵 塞或供 血不足 、 组织缺氧 ， 进静脉炎 和 促 水肿 、 肉芽肿 ， 至肿 瘤 的形 成 ； 甚 注射 液 中 的不 溶性 微 粒
数。 校准结果 测量计数 重复性应 不大 于 ３ ％。
（） 粒检查 用水 （ ２微 去离子水 ） 。
乳剂鉴别、不溶性微粒
系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用注 射剂及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大 小及数量。 包括光阻法和显微计数法。 当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光 阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显 微计数法的测定结果作为判定依据。
应不得引入外来微粒，测定前的操作应在 层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需 的用品均应洁净、无微粒。 所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂）， 使用前须经不大于1.0um微孔滤膜滤过。
原理：当液体中的微粒通过一窄小的检测 区时，与液体流向垂直的入射光，由于被 微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信 号降低，这种信号变化与微粒的截面积大 小相关。 适用性：不适用于黏度过高和易析出结晶 的制剂，也不适用于进入传感器时容易产 生气泡的注射剂。
①
②
标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液： 除另有规定外，每1ml中含10um及10um以上的 微粒不得过25粒，含25um及25um以上的微粒不 得过3粒。 标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉 注射用无菌粉末、注射用浓溶液、供注射用无 菌原料药：除另有规定外，每个供试品容器 （份）中含10um及10um以上的微粒不得过6000 粒，含25um及25um以上的微粒不得过l或100ml以上的静脉用注射液： 除另有规定外，每1ml中含10um及10um以上的 微粒不得过12粒，含25um及25um以上的微粒不 得过2粒。 标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉 注射用无菌粉末、注射用浓溶液、供注射用无 菌原料药：除另有规定外，每个供试品容器 （份）中含10um及10um以上的微粒不得过3000 粒，含25um及25um以上的微粒不得过300粒。
思考题
完整word版,中国药典2015版4部 可见异物检查法
0904 可见异物检查法可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。
注射剂、眼用液体制剂应在符合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下生产，产品在出厂前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品。
临用前，需在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。
可见异物检查法有灯检法和光散射法。
一般常用灯检法，也可采用光散射法。
灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种可选用光散射法；混悬型、乳状液型注射液和滴眼液不能使用光散射法。
实验室检测时应避免引人可见异物。
当制备注射用无菌粉末和无菌原料药供试品溶液时，或供试品的容器不适于检查（如透明度不够、不规则形状容器等），需转移至适宜容器中时，均应在B级的洁净环境（如层流净化台）中进行。
用于本试验的供试品，必须按规定随机抽样。
第一法（灯检法）灯检法应在暗室中进行。
检查装置如下图所示。
ABCD图灯检法示意A.带有遮光板的日光灯光源（光照度可在1000~4000lx范围内调节）；B.不反光的黑色背景；C.不反光的白色背景和底部（供检査有色异物）；D.反光的白色背景（指遮光板内侧）。
检查人员条件远距离和近距离视力测验，均应为4.9及以上（矫正后视力应为5.0及以上）；应无色盲。
检査法按以下各类供试品的要求，取规定量供试品，除去容器标签，擦净容器外壁，必要时将药液转移至洁净透明的适宜容器内，将供试品置遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25cm），手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器（但应避免产生气泡），使药液中可能存在的可见异物悬浮，分别在黑色和白色背景下目视检查，重复观察，总检查时限为20秒。
供试品装量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次检查可手持2支（瓶）。
50ml或50ml以上大容量注射液按直、横、倒三步法旋转检视。
大输液质量标准
葡萄糖注射液质量标准本品为葡萄糖的灭菌水溶液。
含葡萄糖应为标示量的95.0％～105.0％。
【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体；味甜。
【鉴别】取本品，缓缓滴入温热的碱性酒石酸铜试液中，即生成氧化亚铜的红色沉淀。
【检查】pH值应为3.2～5.5(《中国药典》1995版二部附录VIH)。
5-羟甲基糠醛精密量取本品适量(约相当于葡萄糖1g)置100ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(《中国药典》1995版二部附录26页)在284nm的波长处测定，吸收度不得大于0.32。
重金属取本品适量(约相当于葡萄糖3g)，必要时，蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查(《中国药典》1995版二部附录34页第一法)按葡萄糖含量计算，含重金属不得超过百万分之五。
不溶性微粒取装量为100ml或100mi以上的本品l瓶，依法检查(《中国药典》1995版二部附录45页)，应符合规定。
细菌内毒素取本品,依法检查（《中国药典》1995版二部附录XI E）。
细菌内毒素含量应小于0.25EU/ml其它应符合注射剂项下有关的各项规定（《中国药典》1995版二部附录IB）。
【含量测定】葡萄糖依法测定旋光度(《中国药典》1995版二部附录2l页)，与1.0426相乘，即得供试量中含有C6H1206·H20的重量(g)。
【类别】营养药。
【规格】100ml:10g【贮藏】密闭保存。
复方氯化钠注射液质量标准本品为氯化钠、氯化钾与氯化钙混合制成的灭菌水溶液。
含总氯量(Cl)应为0.52%～0.58%(g/ml)，含氯化钾(KCl)应为0.028%～0.032%(g/ml)，含氯化钙(CaCl2·H2O)应为0.031%～0.035%(g/ml)。
【性状】本品为无色的澄明液体；味微咸。
【鉴别】本品显钠盐、钾盐、钙盐与氯化物的鉴别反应(见《中国药典》1995年版二部附录Ⅲ)。
药液内可见异物检测标准
眼 用 液 体 制 剂 除 另 有 规 定 外 ，取 供 试 品 2 0 支 （瓶 ）， 按 上 述 方 法 检 查 。临 用 前 配 制 的 滴 眼 剂 所 带 的 专 用 溶 剂 ，应 先 检 查 合 格 后 ，再 用 其 溶 解 滴 眼 用 制 剂 。
进行。
一…
用 于 本 试 验 的 供 试 品 ，必 须 按 规 定 随 机 抽 样 。
第一法(灯检法）
灯检法应在暗室中进行。 检査装置如下图所示。
图灯检法示意
A . 带 有 遮 光 板 的 日 光 灯 光 源 （光 照 度 可 在 1000〜 4000lx 范围内调节
B .不反光的黑色背景； C . 不 反 光 的 白 色 背 景 和 底 部 ( 供 检 査 有 色 异 物 ）；
出不溶性物质的光散射能量。 仪 器 装 置 仪 器 主 要 由 旋 瓶 装 置 、激 光 光 源 、图像采集
器 、数 据 处 理 系 统 和 终 端 显 示 系 统 组 成 。
供 试 品 被 放 置 至 检 测 装 置 后 ，旋 瓶 装 置 使 供 试 品 沿 垂 直
中轴线髙速旋转一定时间后迅速停止，同时激光光源发出的
注 射 剂 、眼用液体制剂应在符合药品生产质量管理规范 (G M P )的 条 件 下 生 产 ，产 品 在 出 厂 前 应 采 用 适 宜 的 方 法 逐
一 检 査 并 同 时 剔 除 不 合 格 产 品 。临 用 前 ，需 在 自 然 光 下 目 视 检 查 （避 免 阳 光 直 射 ），如 有 可 见 异 物 ，不 得 使 用 。