Neratinib的合成工艺研究

抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

刘彦;范为正;冯柏年

【期刊名称】《化学试剂》

【年(卷),期】2020(42)9

【摘要】改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。

【总页数】6页(P1102-1107)

【作者】刘彦;范为正;冯柏年

【作者单位】江南大学药学院

【正文语种】中文

【中图分类】R914 【相关文献】

1.合成抗肿瘤药物 vismodegib 的交叉偶联反应工艺优化2.抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的合成3.抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究4.抗肿瘤药物索拉非尼合成工艺的改进5.科莱恩与KBR提供一站式解决方案,在印度尼西亚实现低成本、高效率的合成氨工艺

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尼拉帕尼(Niraparib)合成研究进展

尼拉帕尼（Niraparib）合成研究进展

尼拉帕尼（Niraparib）是一种PARP抑制剂，可用于治疗卵巢癌和其他一些类型的癌症。近年来，针对尼拉帕尼的合成研究取得了许多进展，使得这种药物得以更加有效地制备和应用于临床。本文将就尼拉帕尼的合成研究进展进行详细介绍，以期为相关领域的研究人员提供参考和启发。

1. 尼拉帕尼的化学结构

尼拉帕尼的化学名称为4-[(3S)-piperidin-3-yl]-(4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl)methyl]phthalazin-1(2H)-one，分子式为C19H20N4O，相对分子质量为320.39。其化学结构如下图所示：

2. 尼拉帕尼的合成路线

尼拉帕尼的合成路线主要包括以下几个关键步骤：

步骤一：原料的合成

尼拉帕尼的合成通常以苯甲酰氯、吡咯烷酮和氯化镁等为原料，通过一系列的化学反应合成中间体。

步骤二：中间体的转化

中间体经过一系列的化学反应，如氢化、醚化、置换等，逐步转化为尼拉帕尼的前体物质。

通过以上合成路线，可以高效地制备尼拉帕尼，为其进一步的临床应用提供了有力的支持。

近年来，针对尼拉帕尼的合成研究取得了许多重要进展，主要体现在以下几个方面：

（1）催化剂的应用

研究人员不断探索新的催化剂，以提高尼拉帕尼的合成效率和产率。一些金属催化剂和有机催化剂在尼拉帕尼的合成中发挥了重要作用，为其合成提供了新的途径和方法。

（2）反应条件的优化

研究人员通过调整反应条件，如温度、压力、溶剂等，优化了尼拉帕尼的合成反应，提高了产物的纯度和产率，降低了合成的成本和环境负荷。

（3）新的合成策略研究人员提出了一些新的合成策略，如多步合成、串联反应等，为尼拉帕尼的合成提供了新的思路和途径。这些新策略在合成效率、反应选择性和环境友好性方面都有明显的优势。

巴瑞替尼的合成研究

73上海医药 2024年第45卷第5期（3月上）·药物研发·巴瑞替尼的合成研究丁若洋唐春雷（江南大学生命科学与健康工程学院无锡 214122）摘要目的：改进Janus激酶抑制剂（JAKi）巴瑞替尼（baricitinib, 1）的合成工艺。方法：3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（2）脱Boc得到中间体2-(3-氮杂环丁基亚基)乙腈盐酸盐（3），再经磺酰化反应得到2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈（4），再发生迈克尔加成反应得到1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈（5），最后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生偶联反应得到1。结果与结论：总收率为63.6%，纯度为99.9%（HPLC面积归一化法），目标终产物及关键中间体的结构经MS和1H-NMR确证正确。该方法所使用的起始原料价廉易得。反应后处理简单，总收率较高，适合大量制备，可为巴瑞替尼的生产及其衍生物的合成研究提供参考。关键词巴瑞替尼 Janus激酶抑制剂工艺改进中图分类号：O626.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2024)05-0073-04引用本文丁若洋, 唐春雷. 巴瑞替尼的合成研究[J]. 上海医药, 2024, 45(5): 73-76.Synthetic studies of baricitinibDING Ruoyang, TANG Chunlei(College of Life Science and Health Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China)ABSTRACT Objective: To improve the synthetic route of Janus kinase inhibitor baricinib (1). Methods: 3- (cyanomethylene) azocyclobutane-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2) was deprotected to obtain the intermediate 2-(3-azocyclobutanylidene) acetonitrile hydrochloride (3), which was then subjected to sulfonation reaction to obtain 2-[1-(ethylsulfonyl)-3-azocyclobutanylidene] acetonitrile (4), followed by Michael addition reaction to obtain 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxocyclopentane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl]-3-azocyclobutane acetonitrile (5). Finally, a coupling reaction was carried out with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine to obtain 1. Results & Conclusion: The total yield was 63.6% with the purity 99.9% (HPLC area normalization method). The structures of the target end product and key intermediates were confirmed to be correct by MS and 1H-NMR. The starting materials used in this method are inexpensive and readily available and the post-treatment of the reaction is simple. The new route has a high overall yield and is suitable for large-scale preparation, and can provide reference for the production of baricitinib and the synthesis research of its derivatives.KEY WORDS baricitinib; Janus kinase inhibitor; process improvementJAK是一个由4种酪氨酸受体激酶组成的家族，通过与信号转导子和转录蛋白激活子的相互作用，在细胞因子受体信号通路中发挥关键作用。JAK1和JAK2的抑制可导致JAK-STATS信号通路阻断，进而抑制各种白介素、干扰素和生长因子等炎症因子的转录[1]。巴瑞替尼（baricitinib, 1，图1）的化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-乙腈，是由礼来制药与Incyte制药共同研发的选择性口服Janus激酶（JAK1/2）抑制剂[2-3]。1于2017年首次在欧盟上市，随后被FDA批准在美国上市，用于治疗类风湿关节炎[4-5]，其针对JAK1和JAK2的IC50值分别达到5.9和5.7 nmol/L[6]。2022年，1又先后被FDA批准用于COVID-19重症以及斑秃的治疗[7-8]，同时，1还有多个适应证处于临床研究阶段，未来潜力十分巨大[9]。本研究对1的合成工艺进行了研究并加以改进，探索出一条简洁高效的合成路线，以期为1及其结构类似物的合成研究提供参考。作者简介：丁若洋，硕士。研究方向：药物化学通信作者：唐春雷，副教授。研究方向：药物化学74上海医药 2024年第45卷第5期（3月上）·药物研发·1 合成路线Rodgers等[2]报道的1的原研路线是由3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为起始原料，与氰甲基膦酸二乙酯发生Horner-Emmons反应后脱除掉Boc保护基，接着与乙基磺酰氯反应得中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈（4）。中间体4与4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基甲硅基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生迈克尔加成，最后脱掉SEM保护基得1，总收率21.0%。该合成路线制备关键中间体的步骤较长，原料氰甲基二磷酸二乙酯价格较高，需要使用大量氢化钠，工艺成本较高，存在一定安全风险，合成效率有待提高。综合已报道的合成路线，我们对各步反应条件与试剂进行了探索，优化改进了1的合成工艺，以高产率高纯度合成了1（图1），原料3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（2）脱Boc得到中间体2-(3-氮杂环丁基亚基)乙腈盐酸盐（3）；3经磺酰化反应得到4；再与4-吡唑硼酸频哪醇酯发生迈克尔加成反应得到1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈（5）；最后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生Suzuki偶联反应得到1。优化后的工艺路线不仅收率和纯度更高，而且具备生产成本低、反应条件温和、后处理简便适合大量制备与生产等优点。

尼拉帕尼(Niraparib)合成研究进展 2

尼拉帕尼（Niraparib）合成研究进展

1. 引言

1.1 研究背景

尼拉帕尼（Niraparib）是一种PARP抑制剂，已被广泛用于治疗卵巢癌。随着PARP抑制剂在癌症治疗中的重要性逐渐凸显，尼拉帕尼的合成研究也备受关注。研究背景部分将探讨尼拉帕尼的化学结构特点、PARP抑制剂在癌症治疗中的作用机制，以及当前尼拉帕尼合成研究中存在的挑战和问题。通过深入了解尼拉帕尼的化学性质和作用机制，可以为后续的合成研究提供更加有针对性的指导，进一步推动尼拉帕尼在临床应用中的发展和改进。

1.2 研究目的

研究目的：尼拉帕尼是一种PARP抑制剂，已被广泛用于治疗卵巢癌和其他肿瘤。本文旨在探讨尼拉帕尼的合成研究进展，深入分析其化学结构、合成路径和合成方法。我们的研究目的主要包括以下几个方面：

1. 研究尼拉帕尼的化学结构，探讨其分子结构和特性，为进一步的合成研究奠定基础。

2. 探讨尼拉帕尼的合成路径，阐明合成过程中的关键步骤和反应条件，为合成方法的优化提供参考。 3. 分析尼拉帕尼的合成方法，比较不同的合成路线和反应条件，探讨其优缺点和适用范围。

4. 探讨尼拉帕尼的优化合成方法，寻找更高效、高产率和低成本的合成途径，为工业生产提供技术支持。

5. 探讨尼拉帕尼合成研究的重要性，分析其在药物研发领域的应用前景和意义，为未来的研究提出展望和建议。

2. 正文

2.1 尼拉帕尼的化学结构

尼拉帕尼（Niraparib）是一种PARP抑制剂，其化学结构为一种含有芳香环和杂环的有机化合物。具体来说，尼拉帕尼的化学结构为一种喹啉酮衍生物，其分子式为C19H20N4O，分子量为320.39克/摩尔。尼拉帕尼的结构中包含一个吡咯环和一个哒唑环，分别连接在芳香环上。这种结构使得尼拉帕尼能够与PARP酶结合并抑制其活性，从而干扰DNA修复途径，导致肿瘤细胞死亡。尼拉帕尼的化学结构精巧设计，使其具有较高的选择性和活性，适用于治疗BRCA突变相关的卵巢癌和乳腺癌等肿瘤。目前，尼拉帕尼已经被批准用于治疗复发性卵巢癌和复发性乳腺癌，为患者提供了一种有效的治疗选择。尼拉帕尼的化学结构不仅是其药理活性的基础，也为合成和优化提供了重要的方向。随着对尼拉帕尼合成研究的深入，将进一步了解其结构与活性之间的关系，推动该类药物在临床治疗中的应用和发展。

博舒替尼合成新方法

博舒替尼（Bosutinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗一些白血病类型。其结构中的核心骨架是一种含有1,2,4-三嗪环的化合物。在目前的方法中，博舒替尼的合成主要通过多步反应来实现。然而，这些方法繁琐、效率低下且产率较低。因此，针对博舒替尼的合成，需要探索新的合成方法来提高产率和减少步骤。下面介绍一种新的合成方法。

首先，该方法的关键步骤是通过串联反应合成1,2,4-三嗪环。该步骤使用了一种基于金属的催化剂，例如钯或铂。催化剂能够有效地催化不同官能团之间的偶联反应，从而实现一步反应合成。

具体步骤如下：

第一步：2-氯-4-甲氧基苯酚与甲基乙酮酸酯发生酯化反应，生成酯化物。

第二步：酯化物与二溴乙酸乙酯发生酯交换反应，生成酯化物。

第三步：酯化物与带有AMINES官能团的胺发生胺交换反应，生成相应的胺基酯。

第四步：胺基酯与硝酸钠和硝普替尼（一种常用的药物中间体）反应，发生SNAr反应，生成相应的氯代产物。

第五步：氯代产物与氨和钯催化剂发生最后的AmSuz加成反应，形成最终产物博舒替尼。

这种新方法的优点在于它通过串联反应实现了简化的合成路线，从而降低了合成步骤的数量和反应条件的复杂性。此外，由于反应是催化的，催化剂可以通过脱附和再生来进行循环使用，从而减少废物的产生和处理。该方法还有一些改进的空间，例如优化反应条件、寻找更有效的催化剂和考虑环境友好性。此外，该方法还可以用于其他含有1,2,4-三嗪环的化合物的合成，因为它是一种通用的串联反应策略。

总的来说，通过引入串联反应和金属催化剂，可以开发出一种更高效、更简单的博舒替尼合成方法。这种新方法不仅可以提高产率，还可以减少步骤和废物的生成，具有潜在的商业前景和环境益处。

利奈唑胺合成工艺研究

- 1 - 利奈唑胺合成工艺研究

利奈唑胺是一种广谱抗菌药物，具有抗菌作用强、毒性小、耐药性低等特点，在医药工业中得到广泛应用。本研究旨在探索一种高效、经济、环保的利奈唑胺合成工艺。

首先，通过文献调研和实验设计，选取了适宜的反应物和反应条件，并进行了反应机理和反应动力学研究。然后，优化了反应条件，包括反应温度、反应时间、催化剂种类和用量等因素，并进行了反应优化实验，得到了最佳的反应条件。

在反应后的产物分离和纯化方面，采用了一系列的色谱分离技术，包括硅胶柱层析、逆相高效液相色谱等，并对产物的结构进行了表征和鉴定。

最终，本研究成功地开发出一种高效、经济、环保的利奈唑胺合成工艺，产物纯度高、收率稳定，为该药物的生产提供了新的途径和技术支持。

药物Ponatinib(普纳替尼)合成检索总结报告

1 药物Ponatinib（普纳替尼）合成检索总结报告

一、Ponatinib（普纳替尼）简介 Ponatinib（普纳替尼）是一种激酶抑制剂，用于以往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的成年慢性期、加速期CML患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Ph+ 急性淋巴母细胞白血病(Ph+ ALL)患者的治疗。Ponatinib（普纳替尼）不良反应：最常见为高血压、皮疹、腹痛、疲乏、头痛、皮肤干燥、便秘、关节痛、恶心和发热。 Ponatinib（普纳替尼）分子结构式如下:

英文名称：Ponatinib 中文名称：普纳替尼本文主要对Ponatinib（普纳替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。二、Ponatinib（普纳替尼）合成路线中间体12合成路线一：

2

中间体12合成路线二：

Ponatinib（普纳替尼）20合成路线一：

Ponatinib（普纳替尼）20合成路线二：

3

Ponatinib（普纳替尼）20合成路线三：

三、Ponatinib（普纳替尼）合成检索总结报告 (一) Ponatinib（普纳替尼）中间体2的合成合成方法实验步骤参考文献操作方法一 1-methyl-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene 1 (25 g, 122 mmol) was dissolved in dichloroethane (300 mL), followed by stirring. NBS (21.7 g, 122 mmol) and AIBN (2.0 g, 12.2 mmol) were added thereto, followed by further stirring for about 12 hours at 80°C. The resulting solid was filtered under reduced pressure, and dried with warm wind in an oven (40°C) for 3 hours or more to obtain the title compound 2 (34 g, 98%). WO2013/100632; (2013); (A1) English; US2014/371219; EP2015/2876107; US2015/191450. To a suspension of 2-methyl-5-nitrobenzotrifluoride 1 (14.00 4 操作方法二 g, 68.25 mmol) in AcOH(58.60 mL, 1.02 mol), NBS (12.75 g, 71.66 mmol) and benzoyl peroxide (1.65 g, 6.83mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux overnight (120°C). Uponcooling, the solvent was removed in vacuo, EtOAc and aqueous NaHCO3 were added, and the layers were separated. The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated to afford 18 g of intermediate 2 (93% yield). It was used for the next step without further purification. WO2017/125530; (2017); (A1) English

新药Tucatinib（图卡替尼）合成检索总结报告

⼀、Tucatinib（图卡替尼）简介2020年4⽉17⽇，美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准Tucatinib （图卡替尼）⽚剂与曲妥珠单抗和卡培他滨合⽤，⽤于晚期⽆法切除（不能⼿术切除）或转移性HER2阳性乳腺癌治疗。

Tucatinib（图卡替尼）分⼦结构式如下:

英⽂名称：Tucatinib

中⽂名称：图卡替尼

本⽂主要对Tucatinib（图卡替尼）的合成路线、关键中间体的合成⽅法及实验操作⽅法进⾏了⽂献检索并作出了总结。

⼆、Tucatinib（图卡替尼）合成路线

三、Tucatinib（图卡替尼）合成检索总结报告(⼀)Tucatinib（图卡替尼）中间体3的合成

合成⽅法实验步骤参考⽂献

操作⽅法

⼀To a solution of5-nitroanthranilonitrile1(1.00g,6.13mmol)in dioxane(25mL)was added dimethylformamide dimethylacetal2(0.88g,7.36mmol).After stirred at100°C.

for2h,the reaction mixture was cooled to room temperature

and refrigerated.The precipitate was filtered out,washed

with cold ether several times,and dried in vacuo to give1.30

g(97%)of product(E)-N'-(2-cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine3as a yellow solid.

US2010/9958;

(2010);(A1)

English

操作⽅法

⼆5-Nitroanthranilonitrile1(20.0g,122.5mmol)wassuspended in dimethylformamide dimethylacetal2(43mL,

阿西替尼的合成

科技信息ＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ2013年第5期

0前言阿西替尼（Axitinib，AG-013736，CAS：319460-85-0）化学名为6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑，是由美国辉瑞（Pfizer）制药公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药。阿西替尼是一种强效选择性VEGF受体酪氨酸激酶1、2、3受体抑制剂。一项Ⅱ期临床试验发现阿西替尼在治疗转移性肾癌方面疗效显著[1-2]。2012年1月27日FDA批准Inlyta（阿西替尼，axitinib）口服制剂上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌（RenalCellCarcinoma，RCC）。本研究参考相关文献[3-7]，以3,6-二碘吲唑（2）和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）为原料经缩合制得2-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4），4与二氢吡喃（DHP）反应制得2-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）,5与2-乙烯基吡啶（6）反应得到（E）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7），7经脱保护后得到6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑（1）。制备4过程中，文献采用过滤、水相再萃取的后处理方法，我们通过研究发现，采用直接加入溶剂萃取后处理的方法得到的产物收率和质量均没有影响。制备5时，文献采用柱层析的纯化方法，本研究对该法进行改进，直接用混合溶剂重结晶，简化了操作步骤。本研究方法成本降低，条件温和，改进后的工艺总收率为53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。

图11的合成路线Fig.1Thesynthesisrouteofthestructure11实验部分1.1仪器设备1H-NMR谱以Me4Si为内标，VarianINOVA500型核磁共振仪，质谱用美国Abi公司的MDSSCIEXQS-TAR质谱仪测定，熔点用YRT-3熔点仪测得（温度未经校正）。1.22-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4）氮气保护下，向反应瓶中加入3，6-二碘吲唑（2）30g、2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）14.2g、Pd2（dba）31.2g、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽1.4g和DMF300mL，机械搅拌下加入氢氧化铯2g，加热至70℃反应4h，HPLC监测反应基本完全后停止反应冷却至室温。反应混合物中加入900mL水、150mL甲苯和150mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，得到粘稠混合物，加入3000mL乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩至干得到29.0g固体4，无需纯化，直接用于下一步。1.32-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）将上步得到的29.0g4用700mL乙酸乙酯溶解，加入二氢吡喃（6.5mL，71.3mmol）、一水合对甲苯磺酸（1.35g），反应混合物加热至60℃搅拌过夜，反应毕冷却至室温，再加入600mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液（300mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干得到残余物，残余物用正己烷/乙酸乙酯（1:1）重结晶得到25.6g产物5。1.4（E）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7）将5（25.6g）用600mLDMF溶解，氮气保护下，加入二乙烯基吡啶（6）7.2mL、Pd（OAc）21.2g、三（邻甲基）苯基磷4.2g、（i-Pr）2NEt13.8mL，将混合物加热至100℃保温反应过夜，冷却至室温。反应液中加入900mL饱和碳酸氢钠和500mL乙酸乙酯，搅拌形成沉淀物。过滤，滤液静置分出有机层，水相再用500mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机层且用水300mL×2洗涤，有机层再用无水硫酸钠干燥后浓缩至约80mL室温析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤干燥得21.5g产物7。1.5阿西替尼（1）的合成将7（21.5g）加入150mL甲醇中，加入43.5g一水合对甲苯磺酸，混合物于氮气保护下加热至65℃回流5h，反应毕停止加热冷却至室温。过滤，固体依次用30mL甲醇、30mL乙酸乙酯淋洗并抽干，滤饼再加入至120mL的7%碳酸氢钠水溶液和60mL乙酸乙酯的混合溶液中搅拌2h，过滤，滤饼用150mL纯化水洗涤、抽干，45℃干燥得到16.6g阿西替尼（1），总收率53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。LC-MS：[M+H]=387。1HNMR（300Hz，DMSO-D6）：13.36（1H，s），8.60（1H，d，J=3.8Hz），8.39（1H，m），8.23（1H，d，J=8.5Hz），7.95（1H，d，J=16.4Hz），7.82（1H，ddd，J=7.7，7.6，1.8Hz），7.66（1H，d，J=7.8Hz），7.60（1H，s），7.57（1H，d，J=16.4Hz），7.49（1H，dd，J=7.1，1.6Hz），7.35-7.26（3H，m），7.19（1H，d，J=8.4Hz），7.04（1H，d，J=7.8Hz），2.77（3H，d，J=4.6Hz）13CNMR（75MHz，DMSO-D6）：δ168.23，155.18，149.81，142.34，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.00，122.85，122.12，120.12，120.64，115.08，26.45。【参考文献】［1］血管内皮生长因子受体抑制剂:Axitinib[J].药学进展,2008,32(4):186-188.［2］RixeO,BukowakiRM,MiehaelsonMD,etal.axitinibtrealmentinpatientswithcytokine-refractorymetastaticrenal-cellcancer:aphaseIIstudy[J]．LancetOncol,2007,8(11):975-984．［3］ErikJ.Flahive,BrigitteL.Ewanicki,etal.DevelopmentofanEffectivePalladiumRemovalProcessforVEGFOncologyCandidateAG13736andaSimple,EfficientScreeningTechniqueforScavengerReagentIdentification[J].OrganicProcessResearch&Development2008(12):637-645.［4］BrigitteLeighEwanicki,2007203196[P],2007-8-30.（下转第314页）阿西替尼的合成姚龙凤林仁萍李建国（南京生命能科技开发有限公司，江苏南京210000）【摘要】目的：阿西替尼的合成。方法：以3,6-二碘吲唑和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺为原料，采用常规的化学合成法,通过优化条件以较高收率合成得到阿西替尼。结果：工艺总收率为53.04%，并用质谱、氢谱、碳谱等鉴定了目标物的结构。【关键词】Axitinlb；酪氨酸激酶抑制剂；抗癌药；合成SynthetisisofAxitinibYAOLong-fengLINRen-pingLIJian-guo（NanjingLifenergyR&DCo.,Ltd.,NanjingJiangsu,210000）【Abstract】OBJECTIVETosynthesizeAxitinlb.METHODSExploiting3,6-diiodo-1H-indazole,2-mercapto-N-methylbenzamideasstartingmaterials,Axitinibwaspreparedthrough5-stepprocedure.CONCLUSIONTheoverallyieldwas53.04%,andthestructureofthetargetcompoundbyMS,1H-NMR，13C-NMRspectra.【Keywords】Axitinlb；TyrosineKinaseInhibitors；Anticancerdrug；Synthesis

repotrectinib合成路线

Repotrectinib（洛普替尼，也译作雷波替尼，编号TPX0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂，对ROS1融合有一定的抑制作用。其合成路线较为复杂，下面是一种可能的合成路线：

1. 化合物A：通过酰胺化反应合成。

2. 化合物B：通过烷基化反应合成。

3. 化合物C：通过还原反应合成。

4. 化合物D：通过胺化反应合成。

5. 化合物E：通过酰胺化反应合成。

6. 化合物F：通过烷基化反应合成。

7. 化合物G：通过胺化反应合成。

8. 化合物H：通过酰胺化反应合成。

9. 化合物I：通过胺化反应合成。

10. 化合物J：通过还原反应合成。

11. 化合物K：通过酰胺化反应合成。

经过多步反应，最终得到Repotrectinib。需要注意的是，实际的合成路线可能会因原料来源、反应条件和纯化方法等因素而有所不同。