盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究
２０１０年第１９卷第１３期 制剂技术
盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究・
马廷升 ，李高 ，宋思才，，杨宏健・，朱兰寸
（１．湖南怀化医学高等专科学校药学系，湖南怀化４１８０００；
２．华中科技大学同济医学院药学院，湖北武汉４３００７４； ３．怀化正好制药有限公司技术部，湖南怀化４１８０００）
摘要：目的制备盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，考察其释药影响因素及释药机理。方法通过考察渗透泵片体外释药速率，并根据不同
时间累积释放度考察药物的释放情况来研究口服渗透泵制剂的释药特性。结果制备得到了盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，其体外释药
速率较平稳。结论盐酸特拉唑嗪１２服渗透泵控释片遵从以渗透压差为释药动力的释药模式，在１５ ｈ内呈现良好的零级释药特征。
关键词：盐酸特拉唑嗪；渗透泵；体外释放度；缓控释制剂
中图分类号：１１９４４．９；１１９７２ ．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１０）１３—００５１—０３
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｐｒｉｄｅ
Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ
Ｍａ Ｔｉｎｇｓｈｅｎｇｉ，Ｌｉ Ｇａｏ２。Ｓ０ｎｇ Ｓｉｃａｉ３，Ｙ帆ｇ Ｈｏｎｇｊｉａｎｌ，Ｚｈｕ Ｌａｎｃｕｎ｜
ｌ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｉｈｕａ Ｍｅｄｗａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００； ２．Ｔｏｎｇｉｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ．Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ ４３００７４； ３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｈａｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ＯｓｍｏｔｉＣ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ，ａｎｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ
ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ
ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅ，ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｓｙｓｔｅｍ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ
Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ｓｔａｂｌｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｉｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｓ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｐｏｗｅｒ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｓ ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｚｅｒｏ—ｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｗｉｔｈｉｎ １５ ｈ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｔｅｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ；ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ；ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
盐酸特拉唑嗪（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ）为选择性突触后ｄ。一受
体阻滞剂，具有降压作用，还可以降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋 白水平和提高高密度脂蛋白水平；在体试验表明其能抑制去羟肾
上腺素所致的前列腺组织痉挛，从而可以改善前列腺肥大患者的
尿流动力学和临床症状，临床用于治疗高血压和改善良性前列腺
增生…。本品口服吸收迅速、良好，生物利用度高［２１。目前该药的上
市剂型为片剂和胶囊剂，但口服剂量不易掌握，存在首过效应和首
剂效应，以及头痛、头晕、恶心、水肿、呕吐等不良反应【３】。盐酸特拉
唑嗪的药效学特点和理化性质均符合渗透泵控释制剂的制备条 件，国内外关于其渗透泵控释片的制备和释药特性的研究尚未见 报道。为此，笔者制备了盐酸特拉唑嗪的渗透泵控释片并对其释药
特性进行了研究，报道如下。
１仪器与试药 ＺＲＳ一８Ｇ型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；Ｓｐｅｋｏｌ一
１２００型紫外分光光度计（德国ＪＡＮＡ公司）；ＤＰ／３０型单冲压片机
（北京国药龙立科技有限公司）；ＬＤ一２５型激光打孔机（北京来德 来福科技发展有限公司）；ＩＮＷ２００—６００Ｇ型无级调速糖衣机（宝鸡
建华机械厂）。盐酸特拉唑嗪原料药（武汉远城集团科技发展有限
公司）；甘露醇（北京中联化工试剂厂）；聚环氧乙烷（Ａｌｄｒｉｃｈ）；醋酸
纤维素（中国医药集团上海化学试剂公司，乙酰化率为５４．５％ ５６％）；其余试剂均为分析纯。
２方法与结果 ２．１ 样品制备
将盐酸特拉唑嗪与氯化钠、交联聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰＰ）和羧 甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）分别过４０目筛后混匀，加入７５％乙醇制
软材，过２Ｏ目筛后制粒，４０℃干燥１２ ｈ，１８目筛整粒，加入适量硬
脂酸镁，混匀压片，即得片芯，每片片芯含盐酸特拉唑嗪１０．０ ｍｇ （注：盐酸特拉唑嗪市售片剂或胶囊的规格为１ ｍｇ或２ ｍｇ，常用维
湖南省教育厅自然科学基金资助项目，项目编号：０７Ｃ０５８。
中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ 持剂量为２—１Ｏ ｍｇ，每日１次，最大日剂量为２Ｏ ｍｇ）。将醋酸纤维 素、羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、聚乙二醇１５００（ＰＥＧ １５００）溶解于
二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，混合均匀，即得包衣溶液。将片芯
置包衣锅内，吹入热空气，待温度为４０℃后，进行包衣。选择合适
的包衣液，设定速度、压力、包衣锅温度，直至片芯外包衣膜的厚度
达到预定标准时为止。继续吹入热空气０．５ ｈ，然后将包衣片在干
燥箱中４Ｏ℃下干燥４８ ｈ。取上述干燥完毕的包衣片，用控释片剂
激光打孔机在包衣外膜一侧上打孔，孔径为（４００±３０） ｍ，得盐酸
特拉唑嗪渗透泵控释片。
２．２ 含量测定方法 精密称取干燥至恒重的盐酸特拉唑嗪３０．５ ｍｇ，置２５ ｍＬ量瓶
中，用去离子水溶解，定容。分别精密移取０．４，０．８，１．２，１．６，２．０， ２．４ ｍＬ，置５０ ｍＬ量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。在２４６ ａｍ波长
处测定吸光度（Ａ），采用最／ｂ－乘法对质量浓度（Ｃ）与吸光度（Ａ）
进行线性回归，得标准曲线。回归方程为Ｃ＝７２．５１６Ａ一１．５０２ １，
ｒ＝０．９９９ ６（ｎ＝６）。结果表明，盐酸特拉唑嗪质量浓度在９．７６０
５８．５６０ ｍｇ／Ｌ范围内与吸光度呈良好的线性关系。
２．３体外释放度测定 取２．１项所制样品，按２００５年版《中国药典（二部）》附录溶出
度测定法中第二法测定。桨叶转速为５０ ｒ／ｒａｉｎ，溶出介质温度为
（３７±０．５）℃，选用脱气处理的纯化水为释放介质，用量为５００ ｍＬ。
分别在不同时间段取样５ ｍＬ
（及时补充同温度同体积的水），
经０．８ Ｉｘｍ微孔滤膜过滤。取续
滤液，在波长２４６ ｎｍ下测定吸
光度，计算累积释药百分率。样 品中药物体外累积释放百分率
与时间的关系曲线见图１。 图１ 样品体外释放曲线
・５１・
制剂技术
对于盐酸特拉唑嗪这类可溶性药物，口服渗透泵释药速率遵
从公式 ：
（ｄｍ／ｄ￡）ｚ＝（ｄｍ／ｄ￡）０＝ＡＭＬｒ ７ｒｓＣｓ＝（ＡＭ／ｈ） ｓＣｓ。
式中 为膜的表面积，ｈ为膜厚， 为膜的机械穿透系数，
为膜对水的渗透系数，仃ｓ为药库内的渗透压，Ｃｓ为主药在水溶液
中的饱和溶解度，（ｄｍ／ｄ ）ｏ为由渗透压控制的泵速，（ｄｍ／ｄｔ）ｚ为
总释药速率。当膜面积、膜厚、膜材料、渗透活性物质确定以后，对
于一定的渗透泵体系，其释放速率是恒定的，即零级释放。
对释放数据进行不同释药模型的拟合，通过比较各模型的相 关系数（ｒ）和均方误差（ＭＳＥ）来确定渗透泵控释片的释药行为是 否为零级释放。根据２００５年版《中国药典（二部）》附录缓释、控释
和迟释制剂指导原则，选用～级方程、Ｈｉｇｕｃｈｉ方程和零级方程３种
模型，采用ＳＰＳＳ １２．０统计分析软件进行拟合比较。该体系的药物
释放速率ｄｍ／ｄｔ＝３．５６ ｍｇ／ｈ，根据盐酸特拉唑嗪在该体系中的溶 解度２５ ｇ／Ｌ，计算得药物溶液从药库中释放的体积速率ｄ Ｖ／ｄ￡＝
３５．２７ ｍｍ］／ｈ，说明溶剂渗透过膜的速率是单室单层口服渗透泵制
剂释药的控制步骤。对释药曲线进行拟合，相关系数（ｒ）以零级方
程的最大，其次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最小的是一级方程；均方误差
（ＭＳＥ）以零级方程的最小，其次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最大的是一级方
程。因此，盐酸特拉唑嗪渗透泵片的释放行为最接近零级释放，其
次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最后是一级方程。该制剂在２５ ｈ内可达到渗透
泵控释给药的效果。
２．４ 释放度影响因素考察
２．４．１ 片芯 片芯溶出速率：取样品片芯，按２００５年版《中国药典（二部）》
附录溶出度测定法中第二法进行溶出度试验，以去离子水１ ０００ ｍＬ
为释放介质，转速５０ ｒ／ｍｉｎ，温度（３７．０±０．５）ｏＣ。在不同时间段取 样５ ｍＬ（及时补加同体积空白释放介质），经０．８ ｍ微孔滤膜过
滤。取续滤液在波长２４６ ｎｌｌｌ处测定吸光度，根据标准曲线计算相
应的质量浓度，考察药物的累积溶出百分率与时间的关系，从而求
出其溶出速率。样品片芯溶出 累积释放百分率／％ 曲线见图２。数据表明，３０ｒａｉｎ内 ｆ
片芯中药物的溶出度达１００％， 其中前２０ｍｉｎ内药物的溶出速率 ｄｍ／ｄｔ＝４２１．３５ ｍｇ／ｈ。根据盐酸
特拉唑嗪在该体系中的溶解度
２５ ｇ／Ｌ，计算得片芯溶出体积速
率为ｄＶ／ｄｔ＝１ ８７５．２１ ｍｍ３／ｈ。 结果表明，由于片芯内药物的
溶解速率很快，故片芯的溶出
过程对渗透泵体系释药速率的
影响很，Ｊ、。 促渗剂种类：分别选取氯
化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖
作为促渗剂，按照制备工艺制
备控释片，测定释放度。结果见
图３。可见，氯化钠的释放效果
较好，因此将氯化钠作为本处
方的促渗剂。 图３ 促渗剂种类对药物释放度的影响
促渗剂用量：选择促渗透作用较强的氯化钠为促渗剂，其他组
分不变，考察不同用量的氯化钠对渗透泵片的释药速率和释药过
程的影响。结果见图４。可见，随着氯化钠用量的增加，药物释放速
球面对称设计筛选盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵控释片
球面对称设计筛选盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵控释片
王超;陈飞;徐赫鸣;洪丽娟;聂淑芳;潘卫三
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(016)012
【摘 要】目的:对盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵控释片制备工艺进行研究.方法:采用球面对称设计法对处方进行筛选.结果:最优处方组成为:片心中氯化钠30 mg,包衣液中醋酸纤维素与聚乙二醇的比例为5∶1,包衣膜增重8%.最优处方在2～14 h内呈现零级释放特征,24 h累积释放量为94%.结论:经球面对称设计法优化的处方体外释放理论值与试验值吻合良好且符合设计要求.
【总页数】4页(P952-955)
【作 者】王超;陈飞;徐赫鸣;洪丽娟;聂淑芳;潘卫三
【作者单位】沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016
【正文语种】中 文
【中图分类】R943.41;R972.2
【相关文献】
1.盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵控释制剂的设计 [J], 王超;张志宏;陈飞;洪丽娟;张悦;聂淑芳;潘卫三
2.盐酸普萘洛尔渗透泵片的制备及Beagle犬体内药动学研究 [J], 王超;陈飞;洪丽娟;徐缓;杨星钢;聂淑芳;潘卫三
3.盐酸普萘洛尔药物树脂复合物的制备及其体外释药动力学 [J], 孙西洋;潘卫三;刘宏飞;曹心珂
4.流化床包衣法制备盐酸普萘洛尔药物树脂缓释微囊 [J], 孙西洋;刘宏飞;曹心珂;潘卫三;
5.丙烯酸树脂RS100和丙烯酸树脂RL100混合包衣制备法莫替丁渗透泵控释片
[J], 李红菊;张向荣;刘洪卓;陈存香;李三鸣
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片的研制的开题报告
甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片的研制的开题报告
一、研究背景和意义
多沙唑嗪是一种新型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可以用于治疗抑郁症、强迫症等疾病。目前，多沙唑嗪的制剂形式主要包括口服片和胶囊等。然而，口服给药方式存在一些局限性，例如一些患者可能不能或不愿意服用口服制剂，而且口服药物的代谢和吸收都受到很多因素的影响，容易受到环境和个体因素的干扰，从而影响其药效。为此，研究一种新型的给药方式将有助于克服这些限制，提高药物的疗效和安全性。
微孔渗透泵（microdialysis pump）是一种现代化的药物输送方式，它利用渗透压差驱动药物分子通过微孔膜进入体内，具有药物输送精确、持续、可调控、剂量小等优点。因此，设计一种甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片，将有望成为一种克服目前给药方式限制的新型制剂，提高多沙唑嗪治疗效果和药物安全性，对于临床上的应用具有重要意义。
二、研究内容和方法
本研究将着重研究甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片（transdermal microdialysis
patch），主要研究内容和方法如下：
1. 药物合成和表征
采用化学合成的方法合成甲磺酸多沙唑嗪，采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术手段对其进行表征。
2. 微孔膜的制备和表征
采用热压法或溶剂挥发法制备微孔膜，采用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）等技术手段对其进行表征。
3. 药物释放性能的研究
采用in vitro释放试验评价甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片的缓释性能，进一步评价其稳定性和可控性。
4. 药物透皮性能的研究
采用透皮性测试和体外扩散法等方法研究甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片的透皮性能、药效和药物安全性。 三、预期结果和意义
本研究将研制出一种甲磺酸多沙唑嗪微孔渗透泵片，并对其药物释放性能、透皮性能等进行研究，旨在设计一种新型制剂，可以克服口服给药方式的限制，提高多沙唑嗪治疗效果和安全性，具有重要的临床应用价值。同时，本研究也将对微孔渗透泵的制备和表征技术、药物递送技术等领域有所贡献，促进药物递送和治疗技术的发展和应用。
黄芩苷单层渗透泵片的制备工艺及体外释药行为研究
黄芩苷单层渗透泵片的制备工艺及体外释药行为研究
王汝兴;于海龙;薛禾菲;刘喜纲;刘翠哲
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】2017(28)1
【摘 要】目的:制备黄芩苷单层渗透泵片并考察其体外释药行为.方法:以体外累积释放度为评价指标,在将黄芩苷制备成固体分散体以提高其溶解度的基础上,通过单因素及正交试验优化以黄芩苷固体分散体为中间体制备单层渗透泵片的处方制备工艺条件(促渗剂、致孔剂用量及包衣膜增质量);另考察优化工艺所制样品在3种不同释放介质(水、0.1 mol/L盐酸溶液、人工胃液)中的释放速率及释放机制.结果:最优处方制备工艺为促渗剂氯化钠的用量为30 mg、致孔剂聚乙二醇400的用量为辅料醋酸纤维素质量的20%、包衣膜增质量为2%;优化工艺所制3批黄芩苷单层渗透泵片在12 h时的累积释放度的RSD为1.06%(n=3).其在3种介质中12 h内的累积释放度相似,均达80%以上;释药方程符合零级释药模型(r=0.9985).结论:经优化后的工艺制备的黄芩苷单层渗透泵片可在12 h内恒速释药.%OBJECTIVE:To
prepare Baicalin monolithic osmotic pump tablets and investigate its in
vitro drug release behavior. METHODS:Using accumulative release rate as
evaluation index,baicalin solid dispersion was prepared to improve
solubility,sin-gle factor test and orthogonal test were used to optimize
preparation technology(the amount of penetrating agent and pore-forming agent,weight gaining of coating film) of monolithic osmotic pump
渗透泵缓释片的缓释原理
渗透泵缓释片的缓释原理
渗透泵缓释片的缓释原理可真是一门学问，听起来复杂，其实聊起来挺有意思。想象一下，你在街边的小摊上买了一杯珍珠奶茶，喝到里面那颗颗晶莹剔透的珍珠真是让人回味无穷。而这些缓释片呢，就像这杯奶茶，每次释放的药效就像是珍珠一样，让你细细品味，慢慢享受。要说这渗透泵，其实就是利用了一种特殊的设计，能让药物在体内慢慢释放，就像你慢慢品味那杯奶茶一样，不会一下子涌出来，给你带来不适。
你知道的，药物如果一口气释放完，可能就像是吃了太多糖，嘴巴瞬间腻得不行。缓释片的妙处就在于它能把药效分成小块儿，让你保持一个稳定的浓度，避免身体一阵高峰一阵低谷。就像你在看一场精彩的球赛，哪怕进球了，也要慢慢消化那种兴奋感。渗透泵的原理就好比给药物装了一个定时器，慢慢滴水，不让你一下子就淹没在药效中。
说到这里，很多朋友可能会问，怎么做到的呢？渗透泵的设计就像是在做一个精致的工艺品，里面有个小腔体，药物被装在里面，外面包裹着一种特殊的膜。这种膜可不是普通的膜，它的透水性就像海绵一样，可以让水分子悄悄地渗透进来，把药物一滴一滴地释放出来。想象一下，你把一块巧克力放进温水里，外层慢慢溶解，里面的巧克力就开始流出来。这种释放方式，不仅让你可以持续吸收药物，还能避免突然的高峰效应。
这种缓释片还有个好处，就是让人服用更加方便。大家都知道，吃药这件事儿，有时候真是让人感到烦恼。有人对味道敏感，有人则是对频率有要求。这缓释片呢，正好解决了这个问题。你只需要在医生的建议下，吃一片，就能安心等待，药效慢慢发挥。就像你在旅途中，放下行囊，享受沿途的风景，不用担心频繁停下休息。
再说，这缓释片的用途也非常广泛，尤其是在治疗一些慢性病的时候，比如糖尿病、高血压等等。想象一下，一个糖尿病患者，每天都在跟血糖做斗争，药物如果能持续释
放，就能让他的血糖保持在一个相对稳定的状态。这不就像是给他的生活加上了一层保护膜，让他更安心吗？
盐酸特拉唑嗪片
征
求
意
见
稿
1盐酸特拉唑嗪片
Yansuan Telazuoqin Pian
Terazosin Hydrochloride Tablets
本品含盐酸特拉唑嗪（C
19H
25N
5O
4·HCl·2H
2O）按特拉唑嗪（C
19H
25N
5O
4）计算，应为
标示量的90.0%～110.0%。
【性状】 本品为白色或类白色片。
【鉴别】 （1）取本品细粉适量（约相当于特拉唑嗪4mg），加甲醇4ml，振摇15分钟，
静置分层后，取上清液作为供试品溶液；另取盐酸特拉唑嗪对照品适量，加甲醇制成每1ml
中含特拉唑嗪1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录V B）试验，吸取上述
两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF
254薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-二乙胺（40:0.2:3）
为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的位置和
颜色应与对照品溶液的主斑点相同。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主
峰的保留时间一致。
（3）取本品的细粉适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含特拉唑嗪4μg
的溶液，滤过，滤液照紫外-可见分光光度法（附录 AⅣ）测定，在246nm的波长处有最大
吸收。
（4）取本品细粉适量，加水振摇，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。
以上（1）、（2）两项可选做一项。
【检查】 有关物质 临用新制。取本品细粉适量(约相当于特拉唑嗪12.5mg)，置25ml
量瓶中，加溶剂I [乙腈-水-盐酸（200:800:0.9）]适量，超声使盐酸特拉唑嗪溶解，放冷，用
溶剂I稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取0.5ml，置200ml量
瓶中，用溶剂I稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对
照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的30%；
再分别精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成
【精品】渗透泵片的研究进展
资料内容仅供您学习参考，如有不当之处，请联系改正或者删除
1 / 16 第六章渗透泵型控释制剂
一、概述
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊）和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物.本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片（胶囊）,它也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点,除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH，胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原
有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。资料内容仅供您学习参考，如有不当之处，请联系改正或者删除
2 / 16 二、 口服渗透泵释药机理
口服渗透泵片（OT）置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生的渗透压高于胃肠液的，即OT内外存在着渗透压梯度，使药物从释药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质（药物、辅料)，则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。其释药速率dm/dt可用下式表示 资料内容仅供您学习参考，如有不当之处，请联系改正或者删除
3 / 16 式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率；.为泵内药物溶液的浓度。dv/dt的表示式如下
式中，K为膜对水的渗透系数，A和h分别为半透膜的面积和厚度；△π=πξ-πe,为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，πe为胃肠液的渗透压);△p为流体静压差。当泵内存在固体渗透活性物时，πξ>>πe。；释药孔径大小适宜时，△P很小，与πξ相比可略去；药物饱和溶液的浓度C=药物的溶解度（Sd},合并两式即得
盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究
２０１０年第１９卷第１３期 制剂技术
盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究・
马廷升 ，李高 ，宋思才，，杨宏健・，朱兰寸
（１．湖南怀化医学高等专科学校药学系，湖南怀化４１８０００；
２．华中科技大学同济医学院药学院，湖北武汉４３００７４； ３．怀化正好制药有限公司技术部，湖南怀化４１８０００）
摘要：目的制备盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，考察其释药影响因素及释药机理。方法通过考察渗透泵片体外释药速率，并根据不同
时间累积释放度考察药物的释放情况来研究口服渗透泵制剂的释药特性。结果制备得到了盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，其体外释药
速率较平稳。结论盐酸特拉唑嗪１２服渗透泵控释片遵从以渗透压差为释药动力的释药模式，在１５ ｈ内呈现良好的零级释药特征。
关键词：盐酸特拉唑嗪；渗透泵；体外释放度；缓控释制剂
中图分类号：１１９４４．９；１１９７２ ．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１０）１３—００５１—０３
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｐｒｉｄｅ
Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ
Ｍａ Ｔｉｎｇｓｈｅｎｇｉ，Ｌｉ Ｇａｏ２。Ｓ０ｎｇ Ｓｉｃａｉ３，Ｙ帆ｇ Ｈｏｎｇｊｉａｎｌ，Ｚｈｕ Ｌａｎｃｕｎ｜
ｌ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｉｈｕａ Ｍｅｄｗａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００； ２．Ｔｏｎｇｉｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ．Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ ４３００７４； ３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｈａｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ＯｓｍｏｔｉＣ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ，ａｎｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ
进口和国产盐酸特拉唑嗪片的人体生物等效性研究
进口和国产盐酸特拉唑嗪片的人体生物等效性研究
顾逸敏;姚蓝;刘艳梅;王伟;贾晶莹;余琛
【期刊名称】《药学服务与研究》
【年(卷),期】2009(9)5
【摘 要】目的：比较进口和国产盐酸特拉唑嗪片剂药动学及人体生物等效性。方法：24名健康男性受试者随机交叉口服盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂2 mg,血浆样品经直接沉淀后,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定特拉唑嗪浓度,计算药动学参数。对主要药动学参数进行统计学分析,评价两制剂的生物等效性。结果：盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂主要药动学参数分别为：t1/2（9.55±1.19）和（9.95±1.45）h,tmax为（1.20±0.88）和（1.28±1.28）h,cmax为（57.59±16.61）和（57.12±17.83）ng/mL,AUC0～48为（621.96±152.54）和（607.52±126.03）ng.h.mL^-1,AUC0～∞为（640.81±156.06）和（628.52±127.69）ng.h.mL-1。受试制剂的相对生物利用度为（102.10±9.91）%。结论：盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂具有生物等效性。
【总页数】4页(P370-373)
【关键词】特拉唑嗪;生物等效性;色谱法;高压液相;质谱法
【作 者】顾逸敏;姚蓝;刘艳梅;王伟;贾晶莹;余琛
【作者单位】上海市徐汇区中心医院心内科;上海市徐汇区中心医院中心实验室
【正文语种】中 文 【中图分类】R912.4;R969
【相关文献】
1.国产盐酸特拉唑嗪片在人体内的药动学研究及生物等效性评价 [J], 赵利萍;宋建伟
2.国产与进口阿那曲唑片在健康人体生物等效性研究 [J], 赵春艳;姜春梅
3.两种盐酸特拉唑嗪片的人体生物等效性研究 [J], 朱蕾蕾;苏淑芳;蒋健;郭丽霞;詹燕;裘福荣;赵彤芳;叶宇婕;元唯安;李安平;李明花
4.国产盐酸特拉唑嗪片的人体药代动力学和生物等效性研究 [J], 李瑞利;任进民;闫彩珍
盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为_NormalPdf
JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（3）：311-317学报
盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为施沁青，王菁华，程曼曼，尹莉芳，秦超*（中国药科大学药学院药剂系，南京210009）摘要制备日服1次的盐酸伊伐布雷定（IVB）单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法，单因素考察助悬剂、促渗剂和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯（PEO）的用量、控释衣膜中聚乙二醇（PEG）的比例和包衣增重进行3因素3水平的正交设计。最终处方为IVB16.25mg，PEON8060mg，羟丙甲基纤维E510mg，乳糖111.75mg，硬脂酸镁2mg；包衣液中PEG15%，醋酸纤维素85%，包衣增重7.5%。体外释药行为表明，药物释放不受环境pH影响，无剂量倾泻风险，释药动力为膜内外渗透压差。IVB渗透泵片能够降低给药次数，提高患者的顺应性，具有临床应用价值。关键词伊伐布雷定；渗透泵；制备；体外释放；正交设计；剂量倾泻中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2021）03-0311-07doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210307引用本文施沁青，王菁华，程曼曼，等.盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为［J］.中国药科大学学报，2021，52（3）：311–317.Citethisarticleas：SHIQinqing，WANGJinghua，CHENGManman，etal.Preparationandinvitroreleaseofivabradinehydrochlorideele⁃mentaryosmoticpumptablets［J］.JChinaPharmUniv，2021，52（3）：311–317.PreparationandinvitroreleaseofivabradinehydrochlorideelementaryosmoticpumptabletsSHIQinqing,WANGJinghua,CHENGManman,YINLifang,QINChao*DepartmentofPharmaceutics,SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,ChinaAbstractInthisstudy,ivabradinehydrochloride(IVB)waspreparedaselementaryosmoticpumptabletswhoseadministrationfrequencywasreducedtooncedaily.Thedissolutionmethodwasdeveloped,andeffectsondrugreleaseprofileswereevaluatedbysinglefactoranalysisinvolvingsuspendingagents,osmoticactiveagentsandagingprocess.Orthogonaltestwascarriedoutat3levelson3factorsincludingtheamountofpolyoxyethylene(PEO)inthecore,polyethyleneglycol(PEG)percentageandweightincreaseofcontrolled-releasefilmcoatings.ThefinalformulationconsistedofIVB(16.25mg),PEON80(60mg),hypromelloseE5(10mg),lactose(111.75mg),magnesiumstearate(2mg);andthefilmcoatingsconsistedofPEG(15%),celluloseacetate(85%),withaweightincreaseof7.5%.Invitrodrugreleasebehaviorswereinvestigated.PreparedtabletsexhibitedsimilarreleaseprofilesindifferentpHdissolutionmedia,withnoriskofdosedumpingin40%ethanolsolutions.Theosmoticpressuredifferencesinsideandoutsidethemembranedrovedrugrelease.IVBosmoticpumptabletscouldreducethefrequencyofadministrationandimprovepatients'compliance,thuswithbetterapplicationvalues.Keywordsivabradine;osmoticpump;preparation;invitrorelease;orthogonaldesign;dosedumpingThisstudywassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81871477)心力衰竭是由多种原因引起的心脏结构和功能异常，导致心室收缩或舒张障碍，继而引发临床综合征。盐酸伊伐布雷定（ivabradinehydrochlo⁃ride，IVB）是慢性心力衰竭的新型治疗药物，特异收稿日期2021-01-06*通信作者Tel：025-83271018Email：nada77@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81871477）311学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（3）：311-317第52卷性抑制窦房结细胞的起搏电流，降低心率，减轻心脏负荷。其优点在于对血压和心肌收缩均无影响［1］，适用于患有高血压、糖尿病等合并症的患者。IVB为生物药剂学分类系统（BCS）Ⅰ类药物，具有高溶解性、高渗透性，消除半衰期仅为2h，食物会影响药物的吸收。目前已上市的产品仅有速释片和溶液剂，为增加吸收，给药方式为每日2次随餐服用。心率下降程度与IVB及其主要代谢物的血药浓度呈线性［2］，有超过3.3%的患者出现心动过缓的不良反应［3］，可能与服用速释片后血药浓度上升过快使心率骤降有关。IVB的适应证为慢性心力衰竭、心绞痛等心血管病，需长期服用，制成缓控释制剂能够降低给药次数，提高患者顺应性，具有临床价值［4-5］。渗透泵片的优势在于不易受胃肠蠕动和环境的影响［6］。初级渗透泵由单层片芯、控释衣膜和释药孔构成，水分经半透膜进入片芯使高分子材料溶胀或渗透压活性物质溶解，膜内外形成渗透压差成为促进药物释放的动力［7］。初级渗透泵只适用于易溶性药物，释药后期速率减慢，终点较低。在此基础上又发展出推拉型渗透泵、微孔渗透泵和3层渗透泵等剂型［8］，但是制备工艺复杂、成本较高。本研究制备的IVB单层渗透泵控释片每日仅需服用1次，无需随餐，尤其适用于慢性心血管病的治疗。渗透泵片受体内pH环境影响小且能够延长药物作用时间，平稳血药浓度，提高药物的安全性。1材料1.1药品与试剂盐酸伊伐布雷定（纯度：99.47%，北京联本医药化学技术有限公司）；羟丙甲基纤维素（hyprom⁃ellose，HPMC）、聚氧乙烯（polyoxyethylene，PEO）、醋酸纤维素（celluloseacetate，CA）包衣预混剂（上海卡乐康包衣技术有限公司）；羟乙基纤维素（hydroxyethylcellulose，HEC，美国亚仕兰公司）；山梨醇、甘露醇（法国罗盖特公司）；乳糖（德国美剂乐集团）；微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC，德国JRS药用辅料公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）；甲醇、乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯。1.2仪器1260高效液相色谱仪［安捷伦科技（中国）有限公司］；DP-30A单冲压片机（北京新龙立科技有限公司）；Labcoating高效包衣机（深圳市信宜特科技有限公司）；CRS-SJ-D30A激光打孔机（武汉克瑞斯光电技术有限公司）；FADT-12-2RC自动溶出仪（上海富科思分析仪器有限公司）。2方法2.1IVB渗透泵片的制备称取处方量的IVB、助悬剂、填充剂和黏合剂，过30目筛分散后混合均匀，加入无水乙醇制软材，过24目筛制粒。将湿颗粒放入40℃烘箱，干燥2h后取出，测定水分小于2%。过24目筛干整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀。片芯重200mg，使用8mm浅凹冲模单冲压片，压片硬度为5~9kg/cm2。在35℃水浴磁力搅拌下，将处方量的醋酸纤维素包衣预混剂加入至丙酮溶液中，搅拌至溶解。包衣过程中片床温度为20~30℃，包衣增重5%~10%。在包衣片圆心处激光打孔，40℃条件下老化12h。2.2释放度测定方法以pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，介质体积900mL，温度（37±0.5）℃，取IVB渗透泵片置于沉降篮中，桨法，转速100r/min，分别于2，4，6，8，12，16，20和24h取液10mL，补充同体积等温介质。取样溶液经0.45µm水系滤膜滤过，弃去3mL，取续滤液作为供试品溶液。外标法测定累积释放度。色谱条件：色谱柱AgilentXDBC18（4.6mm×250mm，5µm）；流动相pH6.5磷酸盐缓冲液（二水合磷酸二氢钠2.9g溶解于水1000mL中，磷酸调节至pH6.5）-乙腈（60∶40）；检测波长286nm；柱温30℃；流速1.0mL/min；进样量20µL；采集时间10min。2.3IVB原料药的理化性质X射线粉末衍射（XRD）分别测定IVB、空白辅料和含药颗粒的晶型。测定IVB在不同pH和不同浓度氯化钠溶液中的溶解度，以及在相对湿度（80±5）%条件下的引湿性。2.4单因素实验考察处方和工艺分别考察以下因素对片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出的影响：（1）IVB的粒径；（2）助悬剂的312第52卷第3期施沁青，等：盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为种类（包括PEO、HEC和HPMC）和用量；（3）促渗剂氯化钠的用量；（4）填充剂的种类（包括山梨醇、甘露醇、乳糖和MCC）和用量；（5）控释衣膜中致孔剂聚乙二醇（PEG）的比例、包衣增重和包衣溶剂的比例；（6）释药孔的孔径、位置和个数；（7）老化温度和老化时间。2.5正交设计采用3因素3水平的正交实验确定最优处方：控释衣膜中PEG的比例为10%、15%和20%；包衣增重为5%、7.5%和10%；片芯中PEO的用量为15%、30%和45%［9］。结合IVB的药代动力学参数，设定渗透泵片在4，8，12和16h的累积释放度分别为25%~35%、47%~57%、67%~77%和80%以上。综合单指标L计算见公式（1）：L=100×∑(|Qt-St|×1)（1）其中：Qt为4，8，12和16h时分别对应的累积释放度30%，52%，72%和90%，St为实际累积释放度，L越小表明与目标释药度越接近；利用极差分析法，极差R越大表明该因素对释药曲线影响程度越大。2.6体外释药行为分别考察以下体外溶出条件对释药曲线的影响：（1）不同pH的溶出介质；（2）不同浓度的氯化钠溶液；（3）不同浓度的乙醇诱导剂量倾泻；（4）桨的转速。将片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中4~16h的释放度与零级、一级和Higuchi方程拟合，相关系数r越接近1则拟合程度越高。3结果与讨论3.1处方筛选和工艺考察3.1.1IVB原料药的研究IVB为多晶型化合物［10-11］，易发生转晶。XRD图谱（图1）显示含药颗粒在4.20°、8.45°、11.06°和22.33°等位置均有IVB的特征衍射峰，表明晶型在制粒过程中未发生改变，该工艺可行。IVB的粒径分别为200、75和35µm时，片剂的释药曲线均相似（图2-A），表明可溶性药物的粒径对释药行为无影响。3.1.2助悬剂筛选片芯中加入的高分子材料遇水溶胀，对药物释放起到阻滞作用。分别以60mgHPMCE50、HECLF和PEON80作为助悬剂时，三者黏度相近，释药曲线较为相似（图2-B）。含PEO的片芯水化完全、释放速率一定，并且PEO的相对分子质量从1×105到7×106均有分布，质量稳定，可供选择的黏度范围广。低黏度的PEON10、N80和N750作助悬剂时具有相似的释药曲线；随着相对分子质量的增加，黏度增大，对水的阻滞作用增强，释放速率减慢（图2-C）。高黏度的PEON12K和PEO303使片芯过度溶胀，包衣膜形变严重（图3），存在包衣膜胀裂、药物体内突释的可能性，不适用于缓控释制剂。处方中加入PEO可以明显改善制粒效果，颗粒的成型性、流动性和可压性均有增加。随着PEO的用量从50mg增加至120mg时，释药曲线逐渐失去线性，前期释药速率增加，后期释放不完全，释放终点降低至78%（图2-D）。这是由于释药后期渗透压差降低，黏稠的PEO混悬液无法经释药小孔挤出。3.1.3促渗剂筛选氯化钠是渗透泵片中常用的渗透压活性物质，在片芯中加入一定比例的氯化钠可以提供渗透压促进药物释放。随着氯化钠用量从20mg增加到80mg，颗粒的可压性降低，释放速率明显下降（图4-A）。IVB在水、0.1、0.5和1.0mol/L氯化钠溶液中，溶解度分别为63.0、14.0、3.2和1.4mg/mL，氯离子的同离子效应抑制了IVB的溶解，导致释放度降低，在处方中不宜加入氯化钠。3.1.4填充剂筛选填充剂占据了片芯总重的56%，对颗粒性质影响较大。MCC为填充剂时抑制了水分扩散，药物无法推出（图4-B）
盐酸特拉唑嗪杂质的合成_武红娜
收稿日期：2015－07－03基金项目：国家“十二五”重大新药创制科技重大专项（2013ZX09402103）作者简介：武红娜（1991－），女（汉族），河南濮阳人，硕士研究生，E-mail：hongnawu@imm．ac．cn；*通讯作者：张文轩（1985－），男（汉族），甘肃庆阳人，助理研究员，主要从事新药研究与开发，Tel：（010）63162291，E-mail：wxzhang@imm．ac．cn。文章编号：1005－0108（2015）06－0446－04DOI：10．14142/j．cnki．cn21－1313/r．2015．06．006
盐酸特拉唑嗪杂质的合成
武红娜，李波，张文轩*，吴松
（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050）
摘要：目的为了加强对α受体阻滞剂类抗高血压药盐酸特拉唑嗪原料药的质量控制，合成了盐酸特拉唑嗪的3个特定杂质。方法以盐酸特拉唑嗪为原料，经重氮化、水解反应制得1-（4-羟基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-［（四氢呋喃基）碳酰基］-哌嗪（杂质B）；以盐酸特拉唑嗪为起始原料，经水解制得1-（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）哌嗪二盐酸盐（杂质C）；以2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉为起始原料，经N-取代反应制得1，4-二（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）哌嗪二盐酸盐（杂质E）。结果与结论合成的3种杂质的结构经1H-NMＲ、MS确证，纯度相当或优于美国药典杂质对照品，可以作为盐酸特拉唑嗪原料药质量控制的杂质对照品。关键词：盐酸特拉唑嗪；杂质；合成中图分类号：Ｒ914文献标志码：A
盐酸特拉唑嗪（terazosinhydrochloride，商品
名Hytrin），化学名为1-（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-
喹唑啉基）-4-（四氢呋喃-2-甲酰）哌嗪盐酸盐二
水合物（图1），是美国Abbott公司1985年上市的