toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用
模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进展 Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。 在过去的十年中，人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9是二者共有的。由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。TLRs在细胞上的合适定位，对于配体结合的难易、对诸如核酸之类的自身分子耐受的维持以及下游信号转导都是至关重要的。 自从包含TIR结构域的接头分子My88被发现后，TIR信号转导通路得到了大量的研究。随后其它包含TIR结构域的接头分子的发现表明，不同的TLRs选择性的招募不同的接头分子，针对感染的细菌做出特异性免疫反应。研究表明，特定类型细胞的信号通路决定他们的免疫性能。例如，浆细胞样DC和炎性单核细胞有特定的信号通路控制抗病毒反应，可能其它的细胞就没有。最近，TLR信号传导领域的科学家投入了大量的注意力在转录后修饰、信号分子空间结构调整以及TLR靶基因的特性描述的研究。 TLRs发现后，包括RLRs和NLRs在内的几类细胞浆模式识别受体也先后被发现。RLR家族主要包括3个成员，RIG-1、Mda5和LGP2，它们主要识别RNA病毒。NLR家族包括超过20个成员，其中的一些可对多种PAMPs、非PAMP粒子和细胞应激做出反应，并引发包括分泌IL-1β的炎性反应。另外，还有一些细胞表达自今未能鉴定的PRRs，它们识别双链DNA，并诱导产生Ⅰ型干扰素。这些PRRs可由包括非免疫细胞在内的许多种细胞表达，并且，有时识别与TLRs相同的PAMPs。这些PRRs和TLRs一起在先天和获得性免疫反应中发挥重要作用。 图Ⅰ：PAMP被细胞表面的TLRs识别，TLR4和MD2一起与LPS结合形成复合物。LPS六条链中的5条与MD2结合，剩下的一条与TLR4结合。受体多聚体的结构是由两个拷贝的TLR4-MD2-LPS复合物组成，通过招募包含TIR结构域的接头分子TIRAP（mal）和MyD88（MyD88依赖通路）来启动NF-κB早期活化的信号传递。继而，TLR4-MD2-LPS复合体被内在化并保留在内噬体中，在内噬体中它通过招募TRAM和TRIF来引发导致IFR3和晚期NF-κB活化的信号转导，进而诱导Ⅰ型干扰素的生成（TRIF依赖通路）。早期和晚期NF-κB的活化对于炎性细胞因子的诱发都是必要的。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6异二聚体分别识别三酰脂肽和二酰脂肽。三酰脂肽的三条链中的两条与TLR2结合，另一条与TLR-1（没有TLR-6）的疏水通道结合。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6通过招募TIRAP和MyD88来诱导NF-κB的活化。TLR5识别鞭毛蛋白，并通过MyD88活化NF-κB。 尽管TLRs是抗感染的必不可少的保护性免疫，但不合适的TLR反应会导致严重的慢性炎症反应和全身性自身免疫疾病。确实，TLR介导的反应的负反馈调节缺失的小鼠会患这些疾病。更重要的是，越来越多的证据表明，死亡细胞产生的内源分子或是某些病理状态会刺激TLRs，并导致炎性反应和自身免疫疾病的发展或加速。 在这篇文章中，我们研究了结构生物学、细胞生物学以及TLRs信号转导的现有认识，然后，我们会描述TLRs和胞浆PRRs在适应性免疫反应中的作用，最后，探讨TLR介导的内源分子的识别，以及它们在免疫系统中的作用的最新研究进展。
细胞表面TLRs的结构和配体 根据TLRs在细胞的结合位置和各自的PAMP配体，主要将其分成两个亚家族。一个由TLR21、TLR2、TLR24、TLR5、TLR6和TLR11组成，它们在细胞表面表达，并识别细菌表面的成分，如脂、脂蛋白和蛋白；另一家族有TLR3、TLR7、TLR8和TLR9构成，它们仅在胞内小泡中表达，如内质网、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体，它们识别微生物核酸。 TLR4，作为TLR家族最早发现的成员之一，被确认正是长期探求的对LPS做出反应的受体，LPS是革兰氏阴性菌外膜的成分，可以引起脓毒性休克。TLR4与MD2在细胞表面形成复合物，它们共同充当LPS的主要结合构件。对TLR4-MD2和LPS形成的复合物的结构的研究表明：LPS六条脂肪酸链中的五条结合在MD2的疏水袋上，而剩下的一条链被暴露在MD2的表面与TLR4结合。磷酸基团也与带正电的TLR4残基相互作用。受体多聚体的最终构造是由两个TLR4-MD2-LPS复合物组成的， 它通过招募胞内接头分子来启动信号转导。其它的一些蛋白，如LBP和CD14等，也参与了LPS的结合。LBP是可结合LPS的胞浆可溶蛋白，CD14是一个由糖基磷脂酰肌醇连接的，包含富含亮氨酸重复的蛋白，该蛋白可结合LBP，并传递LPS-LBP给TLR4-MD2复合物。除了结合LPS，TLR4还参与呼吸道合胞病毒融合蛋白、小鼠乳房肿瘤病毒封装蛋白、肺炎链球菌溶血素和植物源的抑制细胞生长的药物紫杉醇的识别，尽管TLR4和这些配体相互作用的在结构上的认识还没有得到证明。 TLR2广泛参与来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的PAMPs的识别，包括细菌表面的脂肽、革兰氏阳性菌的肽聚糖和磷壁酸、分支杆菌的阿拉伯木聚糖脂、真菌的酵母聚糖、克氏锥虫的tGP2粘蛋白以及来自麻疹病毒的红血球凝集素蛋白。TLR2通常与TLR1或TLR6形成异二聚体。TLR2-TLR1异二聚体特异识别革兰氏阴性菌的三酰脂肽和支原体，而TLR2-TLR6异二聚体识别革兰氏阳性菌的二酰脂肽和支原体。有研究从结构认识上证实了这些异二聚体区分脂肽结构的机制。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6共享一个m样结构（图1）异二聚体在TLR2-TLR1-配体复合物上，pam3CSK4的三条链中的两条与TLR2结合，而第三条链与TLR1的疏水通道结合。这样三酰脂肽的识别就实现了。然而，因为TLR6没有疏水通道，所以TLR2-TLR6异二聚体就不能够识别三酰脂肽。同时，TLR1和TLR6不同的脂质结合袋都负责脂蛋白的区分。而且，TLR2能够与细胞表面协助PAMP识别的共受体一同起作用。这些共受体包括CD 36和dectin-1，CD36可与TLR2-TLR6异二聚体共同介导部分TLR2激动剂的感知，而dectin-1是一种C型凝集素，可以结合真菌β葡聚糖，并诱导其内在化。尽管确信，TLR2激动剂主要诱导产生炎性细胞因子、巨噬细胞的非Ⅰ型干扰素及DCs，它还可以响应牛痘病毒感染并诱使炎性单核细胞产生Ⅰ型干扰素，这表明，TLR2在抗病毒反应中具有针对特定类型细胞的作用。看起来，通常是诱使Ⅰ型干扰素产生因素的核酸，并不参与TLR2的活化。 TLR5识别细菌鞭毛的鞭毛蛋白成分（图1）。小肠的CD11c+CD11b+固有层DCs对TLR5有高表达量。固有层DCs在促进产生IL-17的TH17细胞和TH1细胞的分化有非常特殊的作
用，同时，对初始B细胞分化成产生IgA的浆细胞以应对鞭毛蛋白也有促进作用。而且，固有层DCs可以产生视黄酸，这使得体液免疫和细胞免疫都能够实现。小鼠的肾脏和膀胱相对于TLR5而言对TLR11有高表达量。TLR11被认为是用来识别导致肾盂肾炎细菌的成分的 ，因为TLR11缺失的小鼠容易感染这种细菌。TLR11还可以识别来自兔弓形虫的肌动蛋白样分子。
核酸感应TLRs的结构和配体 TLR3最初被认为是用来识别模拟合成的双链RNA（dsRNA）、聚肌胞苷酸（poly（I:C））的，它模拟病毒感染，并通过促进Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子的产生来引发抗病毒免疫反应。识别的机制是通过对人的TLR3胞外区结合dsRNA的结构分析来阐明的（图2）。TLR3胞外区有一个大的马蹄样结构，它可能是为了增加表面积并帮助识别dsRNA.在TLR3胞外区凸出表面的侧面，dsRNA结合在N端和C端两个不同的位置，这为TLR3通过C端区域形成同二聚体提供了足够的稳定性。除了识别poly（I:C），TLR3还识别呼吸道肠道病毒的基因组RNA、单链RNA复制过程中产生的双链RNA、病毒（包括呼吸道合胞病毒、脑心肌炎病毒和西尼罗河病毒）以及某些小分子干扰RNA。TLR3通过产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子来触发抗病毒免疫反应，这表明在抗病毒感染中发挥关键作用。TLR3缺陷的小鼠易于遭受小鼠巨细胞病毒的致命感染，而TLR3缺陷的人更易感染HSV-1。
先天性免疫信号通路
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防御素的结构及其杀菌机制
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2）溶菌酶
一种专门作用于致病微生物细胞壁的水解酶。它能有效地水解细 菌细胞壁的肽聚糖，其水解位点是N－乙酰胞壁酸（NAM）的1位碳 原子和N－乙酰葡萄糖胺（NAG）的4位碳原子间的β－1，4糖苷键， 结果使细菌细胞壁变得松弛，失去对细菌的保护作用，最后细菌溶解 死亡。
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二、TLRs的活化和信号传导
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三、NLRs的活化和信号传导
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Hale Waihona Puke 四、RLRs的活化和信号传导
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五、CLR受体的信号传导
C 型凝集素受体（CLR）是模式识别受体中一类重要的家族，具有一个或多 个C 型凝集素样结构域（C-type lectin-like domains，CTLDs），也即位于C 型凝集素受体上，含有序列同源的碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain, CRD）。
细胞因子局部效应全身效应il1激活血管内皮细胞淋巴细胞加速效应细胞穿越血管引起局部组织损伤发热产生il6tnf激活血管内皮细胞增加血管通透性更多的ig补体和细胞进入组织发热动员代谢产物引起休克激活的巨噬细胞分泌的细胞因子及其效应更多的igg补体和细胞进入组织休克il6激活淋巴细胞增加抗体产量发热诱导产生急性期蛋白il8作为趋化因子将中性粒细胞嗜碱性粒细胞和t细胞招募至炎症部位il12激活nk细胞诱导cd4t细胞分化成th1细胞4
视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene-1，RIG-1)
黑色素瘤分化相关分子（MDA-5) 都有CARD（胱天蛋白酶招募结构域）
模式识别受体是什么？
模式识别受体是什么？
模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是机体先天免疫系统的重要组成部分，存在形式多样，不仅仅在细胞膜上表达，内体膜、溶酶体膜和胞质中也同样分布广泛。
他们的作用是，监测病毒分子的存在、启动机体炎症反应和抗病毒免疫的信号传导通路，使宿主免受感染。
病毒入侵宿主细胞后，利用细胞内的碱基成分产生新的病毒基因组，病毒复制中间体的形成和堆积，形成了病毒核酸的主要病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），而这些分子就是PRRs所识别的对象。
PRRs包括T oll样受体TLR、RIG-I样受体（RLR）和NOD样受体（NLR），这些PRRs通过激活相关抗炎通路诱导细胞因子和干扰素的产生，从而激发机体的抗病毒反应。
目前研究比较多的是通过PRRs 监测受感染细胞内的病毒DNA，也有研究表明，RNA聚合酶III（Pol III）可将某些病毒DNA转录为RNA，而被宿主RIG-I识别受体所识别，诱导IFN的产生。
核酸识别模式识别受体在糖尿病中的作用研究进展
核酸识别模式识别受体在糖尿病中的作用研究进展刘英奇，谢璐，刘雨霞，周娟，刘志平摘要：糖尿病在全球的发病率日益增长，由它引起的各种并发症（糖尿病性肾病综合症，糖尿病性心肌病等）所导致的死亡率也日益增多。
模式识别受体（PRRs）能启动先天性免疫应答，清除相关病原体从而维持机体稳态，与糖尿病的发生发展有着密切的联系。
PRRs 家族成员主要有TOLL 样受体（TLRs）、NOD 样受体（NLRPs）、AIM2 样受体（ALRs）、STING 和RIG-I 样受体（RLRs）等，其中部分TLRs、ALRs、STING 和RLRs 主要识别核酸（DNA 或RNA）。
一系列研究表明识别核酸的PRRs 能通过不同的方式调控糖尿病及其并发症的发生发展，本文对此进行综述，研究结果提示调节识别核酸的PRRs及其信号通路能为糖尿病的预防、治疗、预后提供思路和理论基础。
关键词：模式识别受体；糖尿病；糖尿病性并发症据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federa-tion，IDF）的数据显示，全球糖尿病患病人数约为4.25亿人［1］。
糖尿病是心血管疾病高发病率和死亡率的主要原因之一［2］。
但糖尿病的发病机制十分复杂，包括环境因素，饮食因素，遗传因素等多方面原因。
模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是主要分布在先天性免疫细胞的受体，它们能识别体外微生物的保守结构称之为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）来感应微生物的存在，也能识别体内受损细胞释放的某种因子，称之为损伤相关分子模式（Damage-as-sociated molecular pattern，DAMPs）［3］。
PRRs家族成员主要有TOLL 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体（Nod-like receptors，NLRPs）、AIM2样受体（Aim2-like receptors，ALRs）、STING （Stimulator of interferon genes）和RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like re-ceptors，RLRs）等。
Toll样受体2的研究进展
Toll样受体2的研究进展赫天一;王泽;陆宇燕;刘宏鑫【摘要】TLRs (Toll like receptors,TLRs)belongs to a pathogen recognition receptors family of the innate immune system, which is very conservative phylogenetically. TLR2(Toll-like receptors 2, TLR2) exists extensively and identifies the maximum multiple pathogens among the cloned TLR family members. TLR2 can recognize pathogens alone or in collaboration with the other TLRs members. It is the initial step in a cascade of events leading to immune responses, especially against the cytotoxin of anti-inflammatory response. Meanwhile it has become a new target for the treatment of a variety of diseases. In this article, we emphasize the research progress in the distribution and structure character, ligand recognition, signal pathway and biological functions of mammals TLR2.%Toll样受体家族(Toll like receptors,TLRs)是先天性免疫系统进化过程中形成的非常保守的模式识别受体家族,Toll样受体2(Toll-like receptors 2,TLR2)是已经克隆的Toll样受体家族中表达范围最广,识别病原微生物种类最多的成员.它可单独或协同其他Toll样受体家族成员完成对病原体相关分子模式的识别,触发机体对致病微生物的级联免疫应答,尤其是针对细胞毒素的抗炎症反应具有重要的作用,已经成为多种疾病治疗的新靶点.文章对哺乳动物TLR2的分布,结构特征,配体识别,信号转导及其生物学功能的最新研究进展进行了综述.【期刊名称】《沈阳师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(031)001【总页数】5页(P124-128)【关键词】Toll样受体2;病原体相关分子模式;先天性免疫【作者】赫天一;王泽;陆宇燕;刘宏鑫【作者单位】沈阳师范大学化学与生命科学学院,沈阳 110034【正文语种】中文【中图分类】Q2910 引言Toll样受体家族（Toll like receptors，TLRs）是先天性免疫系统中一个经典的膜受体家族，在生命系统的进化演绎过程中，其结构、功能及信号转导机制都极其古老和保守。
模式识别受体在动脉粥样硬化中的作用及相互关系-中国动脉硬化杂志
[文章编号] 1007⁃3949(2012)20⁃10⁃0951⁃05㊃文献综述㊃模式识别受体在动脉粥样硬化中的作用及相互关系王莉莉,王虹艳 综述,曲鹏 审校(大连医科大学附属第二医院心内科,辽宁省大连市116027)[关键词] 模式识别受体; 动脉粥样硬化; Toll样受体4; Toll样受体2; 核苷酸结合寡聚结构域样受体P3 [摘 要] 细胞膜上Toll样受体和胞浆内核苷酸结合寡聚结构域样受体是两类主要的先天免疫模式识别受体,它们通过诱发非感染性炎症反应并相互协同参与动脉粥样硬化的发生和发展,是介导先天免疫反应与动脉粥样硬化发生的桥梁㊂[中图分类号] R363[文献标识码] ARole and Relationships of Pattern⁃recognition Receptors in AtherosclerosisWANG Li⁃Li,WANG Hong⁃Yan,and QU Peng(Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital,Dalian Medical University,Dalian,Liaoning116027,China) [KEY WORDS] Pattern⁃recognition Receptors; Atherosclerosis; Toll⁃like Receptor4; Toll⁃like Receptor2; Nucleotide⁃binding Oligomerization Domain(NOD)⁃like Receptor P3[ABSTRACT] Toll⁃like receptors(TLRs)and nucleotide⁃binding oligomerization domain(NOD)⁃like receptors (NLRs)are two major pattern⁃recognition receptors(PRRs)in the early host defence against pathogen invasion,TLRs are expressed on plasma membranes,whereas NLRs are in the cytosol. They through the cause of sterile inflammation and synergy participate in the occurrence and development of atherosclerosis,bridge the innate immunity and arteriosclerosis. 动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是一种慢性炎症反应过程㊂研究表明一些外源性病原微生物感染和机体某些内源性危险因子通过触发机体的固有免疫系统(innate immune system)激发和维持的非感染性炎症反应(sterile inflammation),在动脉粥样硬化形成和发展中发挥作用㊂先天免疫模式识别受体介导的炎症反应在动脉粥样硬化发生中的作用日益受到关注㊂近年的研究表明,在动脉粥样硬化的发生发展过程中,先天固有免疫识别受体信号通路是介导先天性免疫系统和动脉粥样硬化的桥梁㊂本文就先天免疫模式识别受体在动脉粥样硬化形成中的作用及相互关系作一综述㊂模式识别受体(pattern⁃recognition receptors, PRRs)通过感知病原体关联的分子模式(pathogen⁃associated molecular patterns,PAMPs)识别入侵的病原体㊂Toll样受体(Toll⁃like receptors,TLRs)和核苷酸结合寡聚结构域样受体[nucleotide⁃binding oli⁃gomerization domain(NOD)⁃like receptors,NLRs]是其中两个主要成员[1],也是近年来研究最为广泛的参与动脉粥样硬化形成的模式识别受体㊂1 Toll样受体在动脉粥样硬化中的作用Toll样受体家族是位于细胞膜上的模式识别受体,负责识别来自细胞外的病原微生物及类脂A㊁热休克蛋白60㊁纤维连接蛋白㊁氧化修饰的低密度脂蛋白以及坏死的细胞成分等内源性配体[2]㊂很多研究提示TLRs参与了动脉粥样硬化的发生发展,主要有TLR2㊁TLR4㊁TLR6,其中TLR4在动脉粥样硬化中的作用更为突出㊂1.1 Toll样受体4与动脉粥样硬化的关系Toll样受体4介导的信号通过激活核因子κB (nuclear factor⁃kappa B,NF⁃κB)和MAPKs/AP1途径,诱导炎性细胞因子及增殖基因的表达从而在动[收稿日期] 2011⁃10⁃24[作者简介] 王莉莉,博士研究生,研究方向为冠心病及动脉粥样硬化发病机制,E⁃mail为wll0723@㊂曲鹏,博士,教授,博士研究生导师,研究方向为冠心病及动脉粥样硬化的发病机制及治疗,E⁃mail为qupeng777@㊂王虹艳,博士,教授,研究方向为冠心病及动脉粥样硬化发病机制,E⁃mail为wanghongyan1967@㊂脉粥样硬化的形成与发展中起重要作用㊂当细胞外的炎症刺激因子与TLR4结合后将信号转导到胞内,TLR4的胞内区与髓样分化因子88(myeloid dif⁃ferentiation factor88,MyD88)结合,同时MyD88与白细胞介素1受体相关激酶(interleukin⁃1receptor⁃as⁃sociated kinase,IRAK)结合,激活IRAK自身的磷酸化,获得游离的IRAK1㊁IRAK2和IRAK4继而激活肿瘤坏死因子受体相关因子6[tumor necrosis factor (TNF)receptor⁃associated factor⁃6,TRAF⁃6],TRAF⁃6又进一步激活NF⁃κB抑制物的激酶(IKKs)复合物使IkB磷酸化,磷酸化的IkB发生泛素化而降解,最终导致NF⁃κB的活化㊂NF⁃κB是重要的炎症调节因子,能够启动细胞内炎症因子肿瘤坏死因子ɑ(tumor necrosis factor⁃ɑ,TNF⁃ɑ)㊁白细胞介素1(in⁃terleukin⁃1,IL⁃1)㊁IL⁃6㊁IL⁃12等的级联样式放,参与动脉粥样硬化形成的炎症反应㊂Michelsen等[3]较早报道了TLR4与动脉粥样硬化形成的直接关系,研究中发现TLR4/ApoE及MyD88/ ApoE双基因缺陷鼠与载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)缺陷鼠相比动脉硬化程度有明显减轻,提示TLR4信号通路参与了动脉粥样硬化的形成;同时他的研究中还发现TLR4/ApoE和MyD88/ApoE双基因缺陷鼠动脉粥样硬化斑块组织处的巨噬细胞聚集及脂质沉积均较ApoE缺陷鼠要轻,进一步提示TLR4可能参与了动脉硬化的斑块进展阶段㊂Methe等[4]发现急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者与健康对照者相比外周血单核细胞TLR4的mRNA及蛋白表达水平有明显升高,并且急性心肌梗死患者斑块破裂处局部的TLR4水平较外周血单核细胞更高,提示TLR4与动脉粥样硬化的发生及斑块易损破裂都有关系㊂人单核巨噬细胞受到氧化型低密度脂蛋白(ox⁃idized low density lipoprotein,ox⁃LDL)刺激后分泌TNF⁃ɑ,是研究动脉粥样硬化的一个重要模型, Sánchez等[5]阻断TLR4使ox⁃LDL诱导的TNF⁃ɑ分泌减少60%,同时发现给予ox⁃LDL刺激能够上调TLR4的表达及其在细胞表面的再分布㊂Grenier 等[6]用TLR4的特异性配体脂多糖(lipopolysaccha⁃ride,LPS)刺激体外培养的人巨噬细胞,发现基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase⁃9,MMP⁃9)及基质金属蛋白酶9前体(prosoma MMP⁃9,pro⁃MMP⁃9)的分泌显著增加,而MMP⁃9正是参与动脉粥样硬化斑块破裂的主要因素,为TLR4参与动脉粥样硬化的发展提供了更有利的证据㊂Toll样受体4在参与动脉硬化病理过程的不同细胞类型中广泛表达,并且能够识别促动脉硬化发生的多种配体[7]㊂我们课题组既往也对TLR4参与动脉粥样硬化形成的机制进行了深入研究,发现急性冠脉综合征患者血中单核细胞TLR4表达增多[8];TLR4及NF⁃κB在大鼠颈动脉内膜损伤模型新生的内膜和增生的平滑肌细胞中表达增加[9]; TLR4/NF⁃κB信号激活并上调内皮细胞氧化型低密度脂蛋白受体1(lectin⁃like oxidized low density lipo⁃protein receptor⁃1,LOX⁃1)表达,LOX⁃1作为黏附分子参与了单核内皮细胞黏附,提示TLR4/NF⁃κB信号参与了血管炎症反应[10,11]㊂从而提出了TLR4/ NF⁃κB信号是动脉硬化发生的一个主要机制㊂1.2 Toll样受体2与动脉粥样硬化的关系Toll样受体2与TLR4的信号传导通路基本相似,但TLR2能够与TLR1㊁TLR6形成异二聚体,对不同的配体产生反应,因而具有相对较广的配体特异性,包括细菌来源的外源性配体和宿主来源的内源性配体:比如革兰氏阳性菌脂膜酸㊁细菌脂蛋白㊁酵母㊁多糖和肽聚糖等[12]㊂因而近年来对TLR2在动脉粥样硬化形成中的作用也逐渐受到关注㊂Edfeldt等[13]用免疫组化方法观察正常动脉壁TLR2蛋白着色很浅并且在动脉壁的深层没有表达,而TLR2在动脉硬化的斑块部位则呈高密度表达,尤其是在炎细胞浸润部位和正常状态下不表达TLR2的内皮层表达量显著增加;半定量逆转录聚合酶链反应提示正常血管壁TLR2的表达水平非常低,而在动脉粥样硬化斑块处TLR2的表达增加3倍,升高的TLR2导致接头蛋白MyD88的募集,从而激活经典的NF⁃κB/p65途径,引起细胞因子㊁趋化蛋白以及其他促炎因子的大量释放,参与动脉粥样硬化炎症反应的发生,并且这种效应与TLR4在动脉硬化部位的表达一致㊂Mullick等[14]将TLR2基因缺陷鼠(Tlr2-/-鼠)与具有As倾向的低密度脂蛋白受体缺陷鼠(Ld⁃lr-/-鼠)进行杂交,形成Ldlr-/-Tlr2-/-双基因缺陷鼠,高脂饮食喂养10~14周后,发现Ldlr-/-Tlr2-/-双基因缺陷鼠的粥样斑块中总胆固醇水平较Ldlr-/-鼠低,处死后观察鼠的主动脉病理学改变,发现Ldlr-/-Tlr2-/-双基因缺陷鼠的动脉硬化程度以及动脉瓣的损伤面积明显减少,与Ldlr-/-鼠相比主动脉粥样硬化程度大约减少了50%,病变面积也减小了30%左右㊂Chie Hayashi等[15]通过给ApoE缺陷鼠口服牙龈卟啉菌(P.gingivalis)构建病原体介导的动脉粥样硬化炎症反应模型,结果发现病原体介导的动脉粥样硬化炎症反应部分依赖TLR2的参与㊂研究中发现TLR2介导了P.gingivalis感染后动脉粥样硬化形成的促炎反应,包括巨噬细胞的聚集以及CD40㊁干扰素γ(interferon⁃γ,IFN⁃γ)㊁IL⁃1β㊁IL⁃6和TNF⁃ɑ等炎症因子的释放;TLR2基因缺陷可以使P.gingivalis诱发的动脉损伤反应减轻,TLR2/ApoE 双基因缺陷鼠在P.gingivalis感染后较对照组动脉硬化程度有明显减轻,同时血清中的炎症因子水平也有明显降低㊂Sánchez等[5]的研究也提示,阻断TLR2能使ox⁃LDL诱导的单核细胞和巨噬细胞分泌TNF⁃ɑ降低70%左右㊂尽管目前对TLR2的认识还不够全面深入,但现有的证据都支持TLR2参与动脉粥样硬化的形成过程㊂1.3 Toll样受体6与动脉粥样硬化的关系目前对TLR6参与动脉硬化形成的报道很少,2010年Stewart等[16]报道TLR6能够与TLR4形成异源二聚体,参与ox⁃LDL诱导的炎症反应,促进动脉粥样硬化的发生,并且这一效应受到清道夫受体CD36的调控㊂TLR6的具体作用机制仍有待进一步的研究㊂2 核苷酸结合寡聚结构域样受体在动脉粥样硬化中的作用 核苷酸结合寡聚结构域样受体家族是一种功能和结构上与TLRs相似的细胞浆内模式识别受体,新近对其认识逐渐深入㊂人类NLRs家族大概有23个成员,都具有3个特征性结构,分别是C末端的富含亮氨酸的重复结构域(leucine⁃rich repeat domain,LRR),位于中心的NACHT结构域(central nucleotide binding and oligomerisation domain, NACHT),和N末端的CARD或PYD结构域,其中LRR负责感受识别细胞内的病原体相关分子模式及其他配体,而CARD或PYD结构域则是连接下游的衔接蛋白或效应分子[17]㊂依据NACHT的序列和功能,NLR家族又分为多个亚家族NLRP㊁核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide⁃binding oligomerization do⁃main,NOD)㊁CⅡTA㊁IPAF和NAIP㊂NLRs通过识别那些突破细胞膜表面进入细胞内的外源性病原体成分以及内源性激活物(包括死亡细胞成分㊁小分子免疫激活物和某些晶体或聚集物等),启动细胞内炎症介质的释放和反应㊂虽然每种受体有各自相对严格的配体,但目前对这些受体的确切配体和其相互作用的机制仍有很多争议㊂目前关于NLRs在动脉粥样硬化形成中作用的研究正成为热点,其中NOD1㊁NOD2与NLRP3是目前研究较为深入的NLR家族成员[2]㊂2.1 核苷酸结合寡聚结构域1、核苷酸结合寡聚结构域2与动脉粥样硬化的关系核苷酸结合寡聚结构域1㊁NOD2目前尚未发现其内源性配体,NOD1识别来自G-菌细胞壁成分粘肽即肽聚糖(peptidoglycan,PGN)降解产物二氨基庚二酸(diaminopimelic acid,DAP),而NOD2识别来自G-菌和G+菌PGN降解产物胞壁酰二肽(mu⁃ramyl dipeptid,MDP),在Rip2的作用下,激活NF⁃κB,产生促炎因子,其中包括IL⁃1和IL⁃18的前体㊂目前的研究推测NOD1㊁NOD2可能参与动脉粥样硬化,但是是直接作用还是间接作用尚不清楚㊂NOD1㊁NOD2在动脉粥样硬化斑快中发现有表达,同时伴随其特异性配体 细菌的PGN的表达㊂我们课题组既往应用NOD1的直接配体DAP㊁NOD2的直接配体MDP进行刺激,对NOD1㊁NOD2在血管炎症中的作用进行了初步研究,结果显示NOD1㊁NOD2介导的先天免疫信号传导通路的激活能导致血管平滑肌细胞增殖活性增加,诱导其分泌促炎症细胞因子,提示NOD1㊁NOD2可能参与动脉粥样硬化的发生发展[18]㊂2.2 核苷酸结合寡聚结构域样受体P3与动脉粥样硬化的关系核苷酸结合寡聚结构域样受体P3是新近引起关注的一种NLR,与NOD1㊁NOD2不同,NLRP3的配体更多的是内源性的,如细胞坏死成分㊁细胞外基质成分㊁二聚糖㊁透明质酸㊁胆固醇结晶㊁尿酸盐结晶等,这些都可以激活NLRP3炎症小体,在非感染情况下引发和维持慢性炎症反应,近期研究提示胆固醇结晶及氧化型低密度脂蛋白也能激活NL⁃RP3炎症小体㊂当应激细胞激活或释放的因子与其LRR结构域结合后NLRP3被活化,并依次使得蛋白质结构打开,PYD暴露,再通过PYD⁃PYD相互作用与其接头蛋白ASC结合,由ASC的CARD结构域招募Pro⁃caspase⁃1,形成炎症小体,并对caspase⁃1进行自身激活,活化后的caspase⁃1对Pro⁃IL⁃1等底物进行切割,促进IL⁃1β和IL⁃18的成熟及分泌[19]㊂目前NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中的作用刚刚引起关注,Duewell等[20]最近在NATURE杂志上刚刚发表的一篇文章发现胆固醇结晶可以通过激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体,在胆固醇代谢异常所致炎症反应及动脉粥样硬化中发挥作用,向小鼠腹膜内注射胆固醇结晶诱发急性炎症反应,这一反应在NLRP3炎症小体成分缺陷的小鼠体内被削弱;当LDL受体缺陷的小鼠移植入NLRP3㊁ASC或者IL⁃1基因敲除小鼠的骨髓后再喂以高脂饮食,其动脉硬化程度及炎症反应有明显减轻㊂研究证实NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化的斑块中表达,能够上调并活化中性粒细胞的募集[21],并且NLRP3炎症小体的激活受到巨噬细胞内ox⁃LDL的调控㊂上述结果提示NLRP3炎症小体可能参与了动脉粥样硬化炎症反应的发生㊂3 Toll样受体与核苷酸结合寡聚结构域样受体间的相互作用及调控关系 研究表明机体具备完善的防御调控机制,取决于细胞膜上及细胞内模式识别受体所识别的病原体成分以及启动的下游信号传导通路不同,以及它们之间的相互作用和调控㊂目前对TLR与NLR之间关系的认识尚存在争议㊂Tsai等[22]认为细胞内NLR的激活是继膜上TLR激活后引起NF⁃κB活化的下游反应,他对NOD2与TLR4的关系进行了研究,发现LPS刺激上调了细胞内NOD2的mRNA水平;给予MDP能够增强LPS诱导的NF⁃κB活化及下游炎症因子表达,但单独给予MDP刺激则没有变化,说明NOD2的表达需要膜上受体TLR4的参与;而NOD2在没有配体参与的情况下对TLR4是起抑制作用的,沉默NOD2表达后,给予LPS刺激引起NF⁃κB活化及下游炎症因子表达增加;更有趣的是Tsai认为NOD2在TLR4激动所致的炎症反应中具有双向调节作用,对单核细胞给予LPS预处理24h造成TLR4的作用疲惫后再次给予LPS刺激,炎症因子的释放较未处理组明显降低,但此时给予MDP刺激,则增加了炎症因子的表达,说明在TLR4作用的疲惫期NOD2参与机体的防御,对TLR4起协同作用㊂我们前期的研究也提示TLR4㊁TLR2受体与NOD2受体激动对介导平滑肌细胞炎症因子分泌具有协同作用[23]㊂Babelova等[24]报道二聚糖通过TLR2㊁TLR4刺激NLRP3和pro⁃IL⁃1β的mRNA表达㊂Bauernfeind 等[25]研究显示TLR4㊁TLR2㊁TLR3㊁TLR7激活能启动巨噬细胞内NLRP3炎症小体活化,激活caspase⁃1,而TLRs敲除的巨噬细胞给予三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)刺激则不能诱导caspase⁃1的活化,提示了NLRP3炎症小体的活化依赖于TLRs的激活;同时发现LPS能够通过激活NF⁃κB上调NLRP3表达,当给予NF⁃κB抑制剂后NLRP3表达下降,提示NF⁃κB可能参与了NLRP3炎症小体的调控㊂McNeela[26]的研究认为肺炎球菌感染引起NL⁃RP3激活及炎症因子释放不依赖于TLR4的作用㊂Tomac等[27]报道霍乱弧菌在激活NLRP3炎症小体时同样不依赖于TLR4的作用,但是嗜盐弧菌介导的NLRP3炎症小体激活依赖于TLR4受体,并且两者均需要NF⁃κB的活化㊂近期的一些研究提示了NF⁃κB能够上调NL⁃RP3的基因表达,进一步促进NLRP3炎症小体活化,为揭示TLRs与NLRP3间的关系提供了新的线索㊂NLRP3炎症小体的激活需要两步:一是通过NF⁃κB依赖的Pro⁃IL⁃1㊁Pro⁃IL⁃18的合成;二是炎症小体的激活并裂解Pro⁃IL⁃1㊁Pro⁃IL⁃18,产生IL⁃1㊁IL⁃18[28]㊂新近的研究表明,在巨噬细胞中NLRP3的激活或引发,需要依赖通过TLRs㊁NOD2或TNF⁃ɑ的刺激所产生的NF⁃κB的激活[25]㊂因此,通过PRRs或细胞因子激活NF⁃κB对NLRP3炎症小体的活化是至关重要的㊂由此可见,细胞外的模式识别受体与细胞内的模式识别受体在机体的先天防御反应中具有密切关系,可能有上下游㊁相互协同㊁相互制约的关系㊂目前对于TLR与NLR间相互作用的关系并没有清楚完整的认识,仍然需要进一步的研究㊂4 展 望动脉粥样硬化的形成是一个复杂的病理过程,对模式识别受体的深入研究开启了我们认识先天免疫反应与动脉硬化之间关系的新时代,为完整认识动脉粥样硬化发生发展的机制提供了新思路㊂然而目前对模式识别受体在动脉粥样硬化形成中作用的认识仍是冰山一角,动物模型和人动脉粥样硬化形成过程中模式识别受体的表达和作用到底如何?细胞膜上和细胞浆内的模式识别受体是如何调控及相互作用的?这些问题都有待于清楚深入的研究㊂完善模式识别受体尤其是TLR及NLR在动脉粥样硬化炎症反应中的作用及相互关系,将为模式识别受体在介导先天固有免疫系统与动脉粥样硬化的桥梁作用提供新的理论依据,也为防治动脉粥样硬化提供新的治疗靶点㊂[参考文献][1]Akira S,Uematsu S,Takeuchi 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destabilization[J]. Atherosclerosis,2010,209(2):314⁃320.[8]牛楠,曲鹏,徐丹,等.阿托伐他汀降低急性冠脉综合征患者外周血CD14+单核细胞表面TLR4的表达[J].中华高血压杂志,2008,16(5):422⁃426. [9]马林,丁彦春,崔晓琼,等.Toll样受体4⁃核因子κB信号通路在血管成形术后再狭窄过程中的作用[J].中国动脉硬化杂志,2006,14(7):596⁃600. 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(此文编辑 曾学清)。
Toll样受体2、3、4、9在胎盘组织中的表达及其与自发性早产的关系
Toll样受体2、3、4、9在胎盘组织中的表达及其与自发性早产的关系黄坚;王珏;林珍云;商宏恺;马林;卓广超;冯国芳;张治芬【摘要】目的：探讨Tol 样受体（TLRs）2、3、4、9在不同孕期胎盘组织中的表达及其与自发性早产的关系。
方法选择自发性早产患者的胎盘样本38份作为早产组（其中孕28-34周和孕35~36周各19份）。
选择同期正常妊娠自然分娩产妇的胎盘样本38份（孕37-40周）作为对照组。
采用real- time PCR法检测两组胎盘中TLR 2、3、4、9 mRNA的表达，并用Western blot法检测胎盘中TLRs 2、3、4、9蛋白的表达，对结果进行统计学分析。
结果（1）两组孕产妇胎盘组织中均可检测到TLRs 2、3、4、9的表达。
（2）早产组胎盘组织TLR 2、3、9 mRNA的表达均高于对照组，两者间差异有统计学意义（均P＜0.05）；TLR4 mRNA的表达两组间无统计学差异（P＞0.05）。
（3）早产组TLR 2、3、4、9的蛋白表达均高于对照组，两者差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
（4）早产组中，28~34孕周组和35~36孕周组胎盘中TLRs mRNA表达量均无统计学差异（均P＞0.05）。
结论早产患者胎盘组织中TLRs过度表达，提示TLRs介导的母胎界面的免疫反应可能是启动自发性早产的重要因素。
%Objective To investigate the expression of Tol- like receptors (TLRs) in placenta and its relationship with spontaneous preterm labor. Methods Thirty eight placental samples were col ected from patients with spontaneous preterm labor (preterm group), including 19 of 28~34 week gestation, and 19 of35~36 week gestation. Thirty eight placental samples from normal pregnancy and natural delivery (37~40 week) served as control group. The mRNA expressions of TLR 2, 3, 4, and 9 were detected by real- timequantitative polymerase chain reaction (RT- PCR);and the protein expression of TLR2, 3, 4, and 9 were evaluated by Western blot. Results The mRNA expressions of TLR2, 3, 9 in preterm group were significantly higher than those in control group(P<0.05), but not for TLR4 (P>0.05). The protein expressions of TLR2, 3, 4 and 9 also showed higher in preterm group than those in control group (P<0.05). Conclusion The over- expressed TLRs in preterm placental tissue sug-gests that the immune response mediated by TLRs in the maternal- fetal interface may be important factors to initiate sponta-neous preterm labor.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2014(000)007【总页数】4页(P553-556)【关键词】Tol 样受体;早产;免疫反应;胎盘【作者】黄坚;王珏;林珍云;商宏恺;马林;卓广超;冯国芳;张治芬【作者单位】310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院检验科;310006 杭州市第一人民医院妇产科;310006 杭州市第一人民医院妇产科【正文语种】中文【 Abstract】Objective To investigate the expression of Toll-like receptors (TLRs)in placenta and its relationship with spontaneouspreterm labor. Methods Thirty eight placental samples were collected from patients with spontaneous preterm labor(preterm group),including 19 of 28～34 week gestation,and 19 of 35～36 week gestation.Thirty eight placental samples from normal pregnancy and natural delivery (37～40 week)served as control group.The mRNA expressions of TLR 2,3,4,and 9 were detected by real-time quantitative polymerase chain reaction(RT-PCR);and the protein expression of TLR2,3,4,and 9 were evaluated by Western blot. Results The mRNA expressions of TLR2,3,9 in preterm group were significantly higher than those in control group(P＜0.05),but not for TLR4(P＞0.05).The protein expressions of TLR2,3,4 and 9 also showed higher in preterm group than those in control group(P＜0.05). Conclusion The over-expressed TLRs in preterm placental tissue suggests that the immune response mediated by TLRs in the maternal-fetal interface may be important factors to initiate spontaneous preterm labor. 【 Key words】 Toll-like receptors Preterm birth Immune response Placenta早产的发病机制至今尚未完全阐明。
肠道缺血／再灌注致远隔组织损伤中Toll样受体4信号转导的作用
伤 的重要 因素之 一 … 。但 肠 道 Ｉ ／ Ｒ致 远 隔 组 织 损 伤 的机 制仍 不 明确 。研 究 Ｔ Ｌ Ｒ ４诱 导１ ．Ｔ Ｌ Ｒ ４的结构 与分 布 ： Ｔ Ｌ Ｒ ｓ最 早 由 Ｍｅ ｄ ａ ｚ ｈ ｉ ｔ ｏ ｖ
等 在哺乳 动 物体 内发 现 ， 是 一种 与果 蝇 Ｔ ｏ ｌ ｌ 蛋 白高 度
同源 的受 体 。Ｔ Ｌ Ｒ ｓ 属于 Ｉ 型 跨膜 蛋 白 ， 包括胞外区、
道的 Ｔ Ｌ Ｒ ４的 内源 性 配 体是 热 休 克 蛋 白 ６ ０（ ｈ ｅ ａ ｔ ｓ ｈ ｏ ｃ ｋ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ６ ０， Ｈ Ｓ Ｐ ６ ０ ） 。在 炎症 、 损伤 和应激 等情 况下， ＨＳ Ｐ ７ ０ 、 ＨＳ Ｐ ７ ２ 、 钙粒蛋 白、 肝磷脂硫酸盐、 纤 维 蛋 白素 原 、 透 明质 酸酶 、 高迁 移率 族 蛋 白 １ （ ｈ ｉ ｇ ｈ ｍ ｏ ｂ ． ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ １ ， Ｈ ＭＧ Ｂ １ ） 及 坏 死 细胞 产 物 等 可 通 过 Ｔ Ｌ Ｒ ４激 活先 天免 疫反应 。 ３ ．Ｔ Ｌ Ｒ ４的信号 转 导 ： 有关 Ｔ Ｌ Ｒ ４激 活 的 信 号转 导 过程 的研 究主 要集 中在 与 Ｌ Ｐ Ｓ的结 合上 上 。首 先 Ｌ Ｐ Ｓ的类 脂 Ａ 在 胞 外 与 细 胞 膜 上 的 Ｌ Ｐ Ｓ结 合 蛋 白
医 学 研究 杂 志 ２ ０ １ ３ 年８ 月 第４ ２ 卷 第８ 期
・ 综 遵与 进 展 ・
肠道缺血／ 再灌注致远隔组织损伤 中 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样受体 ４信 号转 导的作用
Toll样受体4_核因子-κB信号途径在冠心病中的研究进展
ｃａｔａｌａｓｅ．Ｊ Ｂｉｄ
Ｔｏｌｌ样受体４／核因子一ＫＢ信号途径
在冠心病中的研究进展
福建医科大学省立临床医学院（３５０００１）
马乔炎综述
陈德伟审校
摘要Ｔｏｌｌ样受体是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要作用。近年研究Ｔｏｌｌ样 受体之一Ｔｏｌｌ样受体４及其介导的信号转导途径与冠心病的发生发展密切相关。 关键词Ｔｏｌｌ样受体４；冠心病；信号转导
＋鼠骨髓移植，结果显示动脉粥样硬化的病变形成 没有差异。然而，接受骨髓移植的Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ鼠与 野生Ｂ６小鼠比较，动脉粥样病变部位聚集的巨噬 细胞数量较少。结果提示有ＴＬＲ４缺陷的Ｃ３Ｈ／ ＨｅＪ鼠，单核细胞在动脉壁的聚集过程受到影响。
３．４
ＴＬＲ与冠心病斑块 炎症细胞因子的合成与释放在冠心病的斑块的
形成起着重要作用。Ｅｄｆｅｌｄｔ等¨副发现在动脉粥样 硬化斑中ＴＬＲ４的表达显著提高，并证实是通过 ＴＬＲ４的识别功能激活ＮＦ—ＫＢ导致一系列与冠状 动脉粥样硬化的炎症相关的细胞因子的合成与释
放¨¨。Ｓｈｉｒａｋｉ掣１８’首先发现急性冠状动脉综合征
患者血栓中血小板表达ＴＬＲｌ和ＴＬＲ６，干扰素１ 上调ＴＬＲｌ和ＴＬＲ６的表达。张瑞萍等¨引研究证实 在不稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者循环单核细 胞中，ＴＬＲ４及其下游炎症因子表达明显增多，提 示ＴＬＲ４激活是斑块发展的分子机制。他汀药物可 抑制，ＩＬＲ４及其下游炎症因子表达。在尸体解剖获 得冠状动脉斑块组织中也发现有ＴＬＲ４的表达，而 正常冠状动脉内膜没有ＴＬＲ４表达。功能性ＴＬＲ４ 在人粥样硬化的冠状动脉外膜纤维母细胞和巨噬细 胞上均有表达。免疫应答在冠心病的发生发展中起 重要作用，特别是最近对天然免疫在冠心病中作用 的研究成为新的研究热点。 ４问题与展望 近年有报道脚。外周血中单个核细胞ＴＬＲ２—５ 表达的阳性率均与冠心病危险因素积分呈正相关。 Ｅｒｒｉｄｇｅ等忙ｕ发现在颈动脉粥样斑块形成过程中 ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５和ＴＬＲ９均有不同程度的增 高，那么冠心病患者中ＴＬＲｓ各个亚型之问是否存 在相互作用，它们之间是否存在必然联系，这些问 题仍需要我们进一步深入研究。ＴＬＲ４是细菌感染 和动脉粥样硬化炎症形成之间的一个桥梁，能调节 先天与获得性免疫而在宿主抗微生物感染及抗机体 内源性配体中起重要作用。ＴＬＲ４参与冠状动脉粥 样硬化的起始、进展、斑块不稳定乃至破裂等不同 时期，应用ＴＬＲ４拮抗剂抑制局部的炎症反应可预 防血管支架内再狭窄，应用ＲＮＡ干扰或基因治疗 可能抑ＴＬＲ４表达和内源性配体表达陋】。相信对 冠心病与ＴＬＲ４／ＮＦ—ＫＢ信号传导途径之间联系的 深入研究，会为临床疾病的治疗带来新的思路。 ＴＬＲ４很可能成为动脉粥样硬化防治的靶标。
β-防御素在天然免疫中的作用
β-防御素在天然免疫中的作用孙岩;王路;温俊歌;薄联锋;徐志坤;张德礼【摘要】天然免疫系统是宿主抵抗外界病原微生物入侵的重要组织系统.β-防御素是一类富含半胱氨酸和精氨酸的内源性阳离子低分子抗微生物短肽,主要分布于牛的骨髓以及人和多种动物的胃肠道、呼吸道、舌、牙龈、肾、皮肤的的上皮中,是先天性免疫的重要组成部分.β-防御素具有十分广泛的生物活性,对细菌、真菌、病毒、寄生虫等多种病原体都具有杀伤作用,还对免疫细胞有趋化功能,并参与免疫调节,在天然免疫中发挥着重要的作用.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2011(032)005【总页数】4页(P120-123)【关键词】天然免疫;β-防御素;病原体;趋化功能【作者】孙岩;王路;温俊歌;薄联锋;徐志坤;张德礼【作者单位】西北农林科技大学动物医学院,陕西杨陵,712100;河北农业大学动物科技学院,河北保定,071000;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨陵,712100;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨陵,712100;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨陵,712100;西北农林科技大学动物医学院,陕西杨陵,712100【正文语种】中文【中图分类】Q517;S852.4防御素(defensins)广泛存在于生物界,具有广谱抗微生物活性,属于生物体天然免疫系统,是古老防御机制的一部分。
β-防御素是Diamond等1991首先在牛的气管黏膜上皮细胞中发现的,后又在牛粒性白细胞中发现了13种与其高度相似的序列,但共有序列与α-防御素不同,故被命名为β-防御素,主要分布于牛的骨髓以及人和多种动物(牛、羊、猪、骆驼、驯鹿、小鼠、大鼠)的胃肠道、呼吸道、舌、牙龈、肾、皮肤的上皮中。
1 防御素的种类与β-防御素的结构防御素是一类富含半胱氨酸和精氨酸的内源性阳离子低分子抗微生物短肽。
根据防御素分子内半胱氨酸和精氨酸的位置、连接方式、前体性质及表达位置的差异可分为5种类型,即α-防御素,β-防御素,θ-防御素,昆虫防御素,植物防御素。
内毒素致急性肺损伤的发病机制研究进展
内毒素致急性肺损伤的发病机制研究进展赵利利;戎浩;孙芳云【摘要】急性肺损伤( Acute lung injury,ALI)是由肺内外各种致伤因素引起的症状严重、发展快、病死率高的临床危重症,由内毒素引起的急性肺损伤最为常见。
因此对于内毒素引起的急性肺损伤的发病机制的研究极其重要。
本文就近年来国内外期刊对内毒素致急性肺损伤的发病机制进行初步论述,为进一步研究内毒素性急性肺损伤提供依据。
%Acute lung injury (ALI) is a severe symptom with fast development and high case fatality rate, mainly induced by lipopolysaccharide. Thus, it is very important to study the pathogenesis of ALI caused by lipopo-lysaccharide. This paper preliminarily discusses the pathogenesis on endotoxin-induced ALI by reviewing the articles in domestic and foreign periodicals,to provide the basis for further research on endotoxin-induced ALI.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】4页(P466-469)【关键词】肺损伤;内毒素;发病机制;脂多糖【作者】赵利利;戎浩;孙芳云【作者单位】西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082【正文语种】中文急性肺损伤(ALI)是指由心源性以外各种肺内外致病因素导致的急性、进行性加重的呼吸衰竭，是以肺泡-毛细血管通透性增加为特征的肺部炎性综合反应。